廖勇

【摘要】 糖尿病性胃輕癱（DGP）是糖尿病患者的常見并發(fā)癥，其主要癥狀為惡心、嘔吐、早飽感及餐后腹脹?；颊哂形概趴昭舆t癥狀，排除機(jī)械性梗阻的可能性即可診斷為胃輕癱。胃排空閃爍掃描法是診斷胃排空延遲的金標(biāo)準(zhǔn)。DGP的常用治療措施是飲食調(diào)理、促胃動(dòng)力藥、止吐藥、抗抑郁等。現(xiàn)就DGP的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療進(jìn)展予以綜述。

【關(guān)鍵詞】 糖尿?。?胃輕癱； 診斷； 治療

糖尿病胃輕癱（DGP）是糖尿病患者常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)，DGP患病率女性高于男性[1]，而DGP發(fā)病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為與神經(jīng)病變、高血糖、幽門螺桿菌感染、胃腸激素、患者精神因素等有關(guān)。DGP可極大地降低糖尿病患者的生活質(zhì)量，采用準(zhǔn)確的診斷及最佳的方案治療給臨床醫(yī)師帶來(lái)了很大的挑戰(zhàn)。

1 臨床表現(xiàn)

惡心、嘔吐、餐后腹脹和早飽感為DGP的主要癥狀。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 高血糖 目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為高血糖能直接影響胃排空速度，這一機(jī)制包括高血糖水平抑制消化間期移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)（MMC）的產(chǎn)生及降低胃竇部動(dòng)力。高血糖可以使得MMC減弱或發(fā)生變異甚至消失。而當(dāng)糖尿病患者較好地控制血糖水平后胃排空運(yùn)動(dòng)則獲得改善[2]。而Rayner等[3]研究發(fā)現(xiàn)高血糖能減弱紅霉素對(duì)糖尿病胃輕癱患者胃排空的促進(jìn)作用，使得胃排空的延遲與高血糖形成一種惡性循環(huán)，胃排空延遲使高糖水平難以控制，而高血糖又進(jìn)一步延緩了胃排空。

2.2 自主神經(jīng)病變 支配胃腸道的神經(jīng)系統(tǒng)，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)以及胃腸道內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)（腸神經(jīng)系統(tǒng)）。其中，交感神經(jīng)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)肌分泌起抑制作用，副交感神經(jīng)有興奮胃腸道及運(yùn)動(dòng)肌分泌的作用，腸神經(jīng)系統(tǒng)則受以上兩種神經(jīng)的支配，可見神經(jīng)的損害會(huì)對(duì)胃腸蠕動(dòng)造成一定的影響。DGP的胃排空延緩常與迷走神經(jīng)切斷術(shù)后患者變現(xiàn)類似，該機(jī)制可能與迷走神經(jīng)脫髓鞘病變致傳到障礙有關(guān)。糖尿病進(jìn)程中腸神經(jīng)系統(tǒng)突觸發(fā)生了可塑性變化，從而導(dǎo)致了胃動(dòng)力減弱，腸神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)和功能的減退與Synapsin-1的表達(dá)減少密切相關(guān)[4]。Punkkinen等[5]對(duì)27例1型糖尿病患者進(jìn)行臨床癥狀監(jiān)測(cè)及問(wèn)卷調(diào)查，結(jié)果提示胃輕癱可能與神經(jīng)病變有關(guān)。

2.3 微血管病變 糖尿病微血管病變是指糖尿病患者微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微靜脈的病變，病變的特征是微血管基底膜增厚。微血管病變?yōu)樘悄虿√卣餍缘牟l(fā)癥。趙宏賢等[6]建立糖尿病大鼠模型與正常大鼠作為對(duì)照組，結(jié)果推測(cè)微血管及胃腸平滑肌病變可導(dǎo)致胃腸動(dòng)力下降。

2.4 胃腸激素 正常的胃排空受胃腸激素的調(diào)節(jié)，目前研究較多的有血漿胃動(dòng)素、血清胃泌素、腸促胰肽素（CCK）、內(nèi)源性胰高血糖素樣肽1（GLP-1）、血管活性腸肽、生長(zhǎng)抑素等。胃動(dòng)素是調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的主要激素，它能選擇性引起消化間期移行復(fù)合運(yùn)動(dòng)（MMC）Ⅲ相的強(qiáng)烈收縮，促進(jìn)胃排空。羅云等[7]報(bào)道促胃泌素可破壞自發(fā)和胃動(dòng)素誘發(fā)的MMCⅢ期活動(dòng)，使空腹樣胃腸運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)槭澈髽舆\(yùn)動(dòng)。陳建等[8]發(fā)現(xiàn)糖尿病胃輕癱患者血漿血管活性腸肽濃度比正常人高。同時(shí)也觀察到糖尿病胃輕癱組血漿生長(zhǎng)抑素水平比對(duì)照組顯著增高，F(xiàn)ried等[9]研究表明在靜脈內(nèi)注射CCK-8誘導(dǎo)的鹽溶液的胃排空率明顯延遲。內(nèi)源性GLP-1可延緩正常的胃排空，從而影響血糖的吸收，造成餐后血糖的波動(dòng)。DGP患者胃排空延遲可能與空腹及餐后30 min血漿GLP-1水平升高有關(guān)[10-11]。Borg等[12]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者胃排空速率正常組餐后血漿后葉催產(chǎn)素增高，胃排空速率減慢組則降低。吳波等[13]研究表明血清胃泌素GAS、生長(zhǎng)抑素SS蛋白水平與其胃竇不GAS、SS的基因表達(dá)有一致性；GAS在正常對(duì)照組及單純胃輕癱組中呈低表達(dá)；糖尿病組中呈高表達(dá)，并隨著胃輕癱的加重其血清蛋白水平表達(dá)逐漸增高。因此胃腸激素早DGP的發(fā)生機(jī)制中有重要作用。

2.5 Cajal間質(zhì)細(xì)胞 錢秋海等[14]研究提示糖尿病胃輕癱患者的Cajal間質(zhì)細(xì)胞間、Cajal間質(zhì)細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞以及神經(jīng)末梢之間縫隙連接減少，細(xì)胞間連接破壞，因此Cajal間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和修復(fù)可能成為今后治療糖尿病胃輕癱的關(guān)鍵途徑之一。

2.6 胃平滑肌病變及其信號(hào)通路異常 早起研究已證實(shí)，DGP胃平滑肌在系統(tǒng)學(xué)及超微結(jié)構(gòu)上存在異常改變，平滑肌細(xì)胞變薄，平滑肌細(xì)胞空泡變性、胞質(zhì)溶解、線粒體腫脹，并有不同程度的肌細(xì)胞排列紊亂等。這些改變都可使平滑肌功能受到影響，平滑肌舒張異常，導(dǎo)致胃排空延遲。

2.7 心理因素 Talley等[15]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者有關(guān)焦慮、抑郁和神經(jīng)質(zhì)與胃排空延遲有一定相關(guān)性。

2.8 幽門螺桿菌感染 幽門螺桿菌（Hp）是一種常見的消化道疾病致病因子，其致病作用主要表現(xiàn)為胃黏膜的慢性炎癥。DGP與幽門螺桿菌有關(guān)，根除Hp有助于改善癥狀[16]。吳波等[17]研究表明幽門螺桿菌感染可使DGP患者血清GAS升高，SS降低，Hp感染導(dǎo)致的胃黏膜病變與DGP密切相關(guān)。

3 DGP的診斷

實(shí)驗(yàn)室檢查可以排除感染性、代謝性、免疫性因素導(dǎo)致的上消化道癥狀。胃排空閃爍掃描法、無(wú)線自動(dòng)性膠囊或同位素呼吸試驗(yàn)等可以檢查患者是否有胃排空延遲。

3.1 胃排空閃爍掃描法 這是診斷胃排空延遲的金標(biāo)準(zhǔn)。此檢查的一項(xiàng)缺點(diǎn)是患者要接受射線照射。

3.2 無(wú)線自動(dòng)型膠囊 通過(guò)此方法所測(cè)胃內(nèi)滯留時(shí)間與胃排空閃爍掃描法測(cè)得數(shù)據(jù)有很高的一致性。此法的優(yōu)點(diǎn)是患者可以到處走動(dòng)，無(wú)射線照射。其缺點(diǎn)是膠囊費(fèi)用較高，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。

3.3 穩(wěn)定同位素呼吸試驗(yàn) Viramontes等[18]研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定同位素呼吸實(shí)驗(yàn)具有較高的特異性和靈敏度，此方法需要患者小腸吸收功能、肝臟代謝功能及肺通氣功能正常。

4 DGP的治療endprint

糖尿病胃輕癱的治療目標(biāo)主要是合理飲食，控制血糖，糾正水、電解質(zhì)紊亂及營(yíng)養(yǎng)失衡、加強(qiáng)胃排空、減輕癥狀。

4.1 飲食治療 建議選用易消化、脂肪和纖維含量低的食物，少食多餐，盡可能減輕胃輕癱癥狀。

4.2 藥物治療

4.2.1 控制血糖 由于患者有嚴(yán)重消化道癥狀，故為避免低血糖發(fā)作，建議血糖控制行一般控制，空腹血糖或餐前血糖6～8 mmol/L；餐后2 h血糖或不能進(jìn)食任意時(shí)間點(diǎn)血糖水平8～10 mmol/L。用胰島素泵或三短一長(zhǎng)方案強(qiáng)化控制血糖，已有少量觀察性研究顯示神經(jīng)病變的癥狀不僅與血糖控制水平相關(guān)，同時(shí)與血糖的明顯波動(dòng)密切相關(guān)。

4.2.2 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及修復(fù)藥 常用為甲基維生素B12（甲鈷胺），此外神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、C肽、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯（GS）和亞麻酸等基礎(chǔ)與臨床研究顯示可能有一定療效。

4.2.3 改善神經(jīng)微循環(huán) 可酌情選用PGE2、己酮可可堿、山莨菪堿、西洛他唑、活血化瘀等藥物以改善微循環(huán)，改善神經(jīng)的循環(huán)血供。

4.2.4 促動(dòng)力藥

4.2.4.1 多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普胺（胃復(fù)安） 是一種多巴胺D2受體拮抗劑，是獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的用于治療糖尿病胃輕癱的藥物。但是長(zhǎng)期使用必須首先進(jìn)行試驗(yàn)性用藥，觀察藥物不良反應(yīng)，而后逐步探尋個(gè)體的最低有效劑量。

4.2.4.2 多潘立酮（嗎丁啉） 通過(guò)阻斷胃腸道多巴胺D2受體發(fā)揮加強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)、促進(jìn)胃排空、防止食物返流的作用。研究提示聯(lián)合應(yīng)用多巴胺D2受體體拮抗劑可能在治療胃動(dòng)力紊亂的患者中取得更好的效果。

4.2.4.3 胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑 米坦西諾（Mitemcinal，GM-611）是一種新型的大環(huán)內(nèi)酯類胃動(dòng)素激動(dòng)劑。研究結(jié)果顯示，口服米坦西諾7周后，患者胃殘留量均較服藥前減少，提示米坦西諾具有促進(jìn)胃排空的作用[19]。

4.2.4.4 5-HT4受體激動(dòng)劑 是目前新一代有高選擇性的藥物，5-HT4受體激動(dòng)劑主要包括：（1）普盧卡必利（Prucalopride）能有效促進(jìn)胃排空及結(jié)腸運(yùn)動(dòng)；（2）Velusetrag（TD-5108）是一種具有高度內(nèi)源活性的5-HT4受體激動(dòng)劑，結(jié)合5-HT4受體的活性約是其他5-HT受體的500倍。研究發(fā)現(xiàn)，該藥是一種潛在的胃腸促動(dòng)力藥物；（3）ATI-7505是一種苯甲酰胺類5-HT4受體激動(dòng)劑，是具有與西沙比利類似的效果，且不延長(zhǎng)QT問(wèn)期。有研究發(fā)現(xiàn)，口服10 mg ATI-7505的試驗(yàn)組出現(xiàn)升結(jié)腸排空加速，口服20 mg試驗(yàn)組同時(shí)出現(xiàn)了胃排空加速[19]。

4.2.5 止吐藥物 目前并沒(méi)有特異性針對(duì)糖尿病胃輕癱的止吐藥物，臨床仍以經(jīng)驗(yàn)用藥為主，常用的有以下幾類：多巴胺D2受體拮抗劑該類藥物，其兼有鎮(zhèn)靜和止吐作用。吩噻嗪類藥物、丁酰苯類藥物（氟哌啶醇、氟哌利多這兩類藥物在使用時(shí)需注意椎體外系反應(yīng)）。

4.2.6 抗抑郁藥物 三環(huán)類抗抑郁藥可緩解糖尿病胃輕癱患者的慢性惡性及嘔吐癥狀。

4.2.7 抗幽門螺桿菌（Hp） 根除Hp治療能使很多患者消化道癥狀消失，同時(shí)減輕炎性程度。臨床常用的一線根除幽門螺桿菌治療方案為質(zhì)子泵抑制劑加兩種抗生素。

4.2.8 其他相關(guān)藥物

4.2.8.1 Ghrelin及其類似物 Ghrelin是一種生長(zhǎng)激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體，在胃迷走神經(jīng)傳人纖維和腸神經(jīng)元均有表達(dá)，具有促進(jìn)胃排空的作用。Ejskjaer等[20]研究并證實(shí)ghrelin受體激動(dòng)劑TZP-101以80 ?g/kg靜脈滴注可達(dá)到最佳效果，加大劑量并不能達(dá)到更好的效果。

4.2.8.2 腸促胰素類藥物 目前發(fā)現(xiàn)的腸促胰素主要包括葡萄糖依賴性促胰島素多肽和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）。GLP-1受體激動(dòng)劑具有延緩胃排空的作用。

4.2.8.3 胰淀粉樣多肽 類似物普蘭林肽是胰淀粉樣多肽類似物，適用于使用胰島素控制血糖不佳患者的輔助治療，但不能替代胰島素。但糖尿病胃輕癱患者對(duì)普蘭林肽的耐受性尚有待進(jìn)一步研究。

4.3 其他治療

4.3.1 中醫(yī)中藥 現(xiàn)代中醫(yī)將糖尿病胃輕癱主要分為肝胃氣滯型、痰濕內(nèi)阻型、脾胃虛弱型、胃陰虛型等證型[21]。根據(jù)辨證施治原理，使用四君子湯加味、丹參飲合二陳湯、半夏瀉心湯合四逆散加味等治療，均取得一定療效。針灸療法主要選取針刺足三里、肝俞、脾俞、胃俞等，可縮短胃排空時(shí)間，增加胃排空率，對(duì)胃輕癱患者有一定治療效果。

4.3.2 胃電起搏 已于2000年批準(zhǔn)使用胃電起搏治療胃輕癱所致的頑固性嘔吐。但是胃電起搏是一項(xiàng)有創(chuàng)性治療，存在相關(guān)的外科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。因此，該治療方法僅適用于藥物治療無(wú)效的頑固性惡心、嘔吐。

4.3.3 干細(xì)胞移植 糖尿病胃輕癱患者常伴有Cajal間質(zhì)細(xì)胞的減少。2005年Mieci等[22]首次報(bào)道了神經(jīng)元型一氧化氮合酶基因敲除小鼠接受神經(jīng)干細(xì)胞移植后，其胃排空得到明顯改善。盡管干細(xì)胞移植可能成為糖尿病胃輕癱最有效的治療手段，但目前尚局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

5 總結(jié)

糖尿病胃輕癱作為一種糖尿病并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，診斷尚缺乏統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)，治療缺乏特異性藥物及方法。因此，加強(qiáng)對(duì)糖尿病胃輕癱發(fā)病機(jī)制的研究，統(tǒng)一規(guī)范診斷具有重要意義。

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（收稿日期：2013-11-18） （本文編輯：蔡元元）endprint