徐林等

【摘要】 色素失禁癥（Incontinentia pigmenti，IP）是一種X連鎖顯性遺傳性疾病，其主要癥狀表現(xiàn)為患兒出生時或生后兩周皮膚出現(xiàn)紅斑及水皰，繼水皰后在相同部位出現(xiàn)疣狀損害，之后表現(xiàn)為奇特的網(wǎng)狀色素沉著。IP還伴有其他系統(tǒng)癥狀。本病大多愈后良好。本文就該病發(fā)病機(jī)制、癥狀及診斷、鑒別診斷作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 色素失禁癥； 紅斑； 疣狀損害； 網(wǎng)狀色素沉著

色素失禁癥（Incontinentia pigmenti，IP）由Bloch于1926年首次報道，Sulzberger 于1982年對本病做了進(jìn)一步描述，故又稱Bloch-Sulzberger綜合征。本病是一種罕見的系統(tǒng)性疾病，女孩與男孩發(fā)病比為20：1。該病是一種X連鎖顯性遺傳性疾病，女性發(fā)病傾向更為顯著。因為異?；蛟谛匀旧w上，女性因存在于另一個X染色體的正?；蚩蓪⑵涓采w，故癥狀表現(xiàn)不甚嚴(yán)重，而男性僅有一個X染色體，因而病變表現(xiàn)嚴(yán)重，多半于胎兒期死亡[1]。據(jù)報道極少數(shù)男孩患病可幸存，因其染色體核型為：47，XXY。

1 IP發(fā)病機(jī)制的研究

1.1 引起IP突變基因定位 目前證實定位于X染色體長臂的Xq11（IP1）和Xq28（IP2）突變引起。

1.2 引起IP的突變基因

1.2.1 NEMO基因 位于Xq28，即NEMO（nuclear factor kB essential modulator）基因，亦稱IKKy（theY-Subunit of the inhibitor kBkinase）。其NEMOcDNA全長2035 bp，由10個外顯子組成，NEMO區(qū)域有2個卷曲螺旋區(qū)（CC1和CC2），1個亮氨酸拉鏈區(qū)（LZ）和1個鋅指區(qū)（ZF）[2-3]。Smahi等[1]和Aradhya等[4]分別對47例和357例IP患者NEMO基因分析發(fā)現(xiàn)有80%、90%患者表現(xiàn)為NEMO基因4-10外顯子缺失突變，NEMO基因4-10外顯子缺失突變，導(dǎo)致IP患者發(fā)病，仍有一部分IP患者發(fā)病病因不明。

1.2.2 ?NEMO基因 在同一X染色體，人類NEMO序列具有兩個拷貝，其中一個為無功能的假基因 ?NEMO，只包含外顯子3～10，22 kb大小。它在NEMO基因的端粒處，距離NEMO基因第10外顯子約85 kb，與NEMO基因方向相反。翻轉(zhuǎn)重復(fù)存在NEMO基因外顯子10的下游35.5 kb大小的重復(fù)序列內(nèi)，重復(fù)序列始于外顯子3上游，止于外顯子10下游[5]。假基因不表達(dá)，NEMO基因內(nèi)共有序列NEMO 4～10缺失發(fā)生色素失禁病，假基因 ?NEMO基因內(nèi)該片段缺失不導(dǎo)致發(fā)病。日本一個關(guān)于IP調(diào)查，調(diào)查對象10人，其中有一半人發(fā)現(xiàn)有基因重排，因此筆者認(rèn)為NEMO基因重排頻率在日本患者與其他國家患者相似[6]。

1.2.3 NEMO基因與G6PD基因重疊 NEMO位于X染色體獨立基因組，在著絲點方向，部分NEMO基因與G6PD基因重疊，而兩個重疊基因共用一個固定啟動子區(qū)域（promoterB），這個區(qū)域具有雙向調(diào)節(jié)性，G6PD基因改變還沒有被發(fā)現(xiàn)[7-9]。但有專家認(rèn)為G6PD基因改變造成IP男性患者致死[10-11]。

G6PD基因缺乏癥是一種酶缺乏的X連鎖性遺傳性疾病，是一種常見的酶缺乏病，多累及男性，表現(xiàn)為食用蠶豆后出現(xiàn)非免疫性溶血性貧血，雜合子女性也可表現(xiàn)出G6PD基因缺乏癥狀。人類G6PD基因表現(xiàn)為多態(tài)性，幾乎G6PD基因所有突變都是點突變，因此導(dǎo)致了氨基酸置換，目前尚未發(fā)現(xiàn)大片段G6PD基因突變。

2012年Fuscol等[12]第一次報道IP患者同時存在G6PD基因缺失，該患者無任何G6PD基因缺失典型表現(xiàn)。NEMO缺失引發(fā)該患者IP，而G6PD等位基因選擇性的覆蓋了G6PD缺失所引發(fā)的癥狀，因此該患者無G6PD基因缺失典型表現(xiàn)。

1.3 NEMO基因產(chǎn)物 NEMO基因產(chǎn)物即為NEMO或叫IKKγ，是富含谷氨酰胺的48 000大小的蛋白質(zhì)，它是IκB激酶復(fù)合物組成部分[13]。IκB激酶復(fù)合物是由IKKα，IKKβ 和NEMO組成，能激活NF- B信號通道[14]。其中IKKα、IKKβ為具有催化活性的亞單位。

NEMO是IкB激酶（IKK）基本調(diào)節(jié)亞單位，它編碼IKB激酶復(fù)合物，這種IKB激酶復(fù)合物是核因子（NF）-κB激活過程中的關(guān)鍵酶，IKB激酶與細(xì)胞生長、活動、功能維持密切相關(guān)。（NF）-κB轉(zhuǎn)錄因子是一種和免疫及炎癥反應(yīng)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，能保護(hù)細(xì)胞免受TNF介導(dǎo)的凋亡。NEMO對于激活（NF）-κB轉(zhuǎn)錄因子和對抗腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是至關(guān)重要[15]。NEMO基因突變致使（NF）-kB激活物發(fā)生改變，并使得細(xì)胞凋亡易感[16]。Sebban等[17]提出，NEMO角質(zhì)缺陷容易受細(xì)菌的感染而破壞，并釋放出細(xì)胞內(nèi)容物，釋放的細(xì)胞內(nèi)容物能夠介導(dǎo)炎性反應(yīng)，如正常的NEMO細(xì)胞釋放的干擾素TNF-α和白介素1β。文獻(xiàn)[15]中報道的病例有巨大的疣狀損傷，可能與NEMO角質(zhì)缺陷增殖有關(guān)。筆者推測大量的疣狀損傷可能是NEMO角質(zhì)缺陷增殖的一種形式。

Thakur等[18]2011年報道了四個IP家庭，這四個家庭中的女兒都通過分子機(jī)制明確診斷了IP且都有典型的IP表現(xiàn)。這個分子機(jī)制是通過提取被影響的母親和女兒的DNA，用Bardaro等[19]描述的PCR技術(shù)進(jìn)行分析，確定了NEMO基因（1045 bp）外顯子4-10缺陷，這種基因的缺失改變了mRNA第399個核苷酸之后的序列，從而導(dǎo)致翻譯出的蛋白質(zhì)縮短。這項技術(shù)還檢測到IP共同重排序列，如在NEMO基因上外顯子4-10的基因重排，還包括13個新突變單位[18]。由NEMO突變引起的IP患者占到全部患者的60%～80%[20]。在文獻(xiàn)[18]中1號和4號家庭的母親被確定有這段基因的缺陷，其他兩個家庭的母親正常。endprint

西方國家報道了大量的IP患者的研究，其中一些報道在我國也適用[21]。一般而言，中西方的NEMO突變頻率是相似的，除了在女性患者身上發(fā)現(xiàn)的基因重排外，在男性患者身上這種重排都是致死性的，NEMO的突變包括69種不同的小突變，包括錯位、移位、無意義密碼子，剪切位點、突變等。

2 IP的癥狀

2.1 IP皮膚表現(xiàn) IP皮膚表現(xiàn)臨床分為四期：第一期為囊泡期，囊泡內(nèi)多含嗜酸性粒細(xì)胞，亦稱炎癥反應(yīng)期，約90%患者發(fā)??；第二期為疣狀皮疹期，有紅斑及水皰，排列成行，出生時即有或出生后2周內(nèi)顯著，常波及四肢和軀干，不侵犯面部，約70%患者發(fā)病，是繼水皰后在相同部位出現(xiàn)的損害，這些損害通常1歲時消失，也可持續(xù)多年；第三期為色素沉著期，表現(xiàn)為奇特的網(wǎng)狀色素沉著，約98%患者出現(xiàn)此期皮膚損害；第四期為萎縮期，此期表現(xiàn)為皮膚蒼白，斑狀萎縮，色素減少，以軀干部損害最顯著，至成年期通常不易覺察，萎縮部位皮膚無毛發(fā)[1，22]。

2.2 IP神經(jīng)系統(tǒng)改變表現(xiàn) 除了皮膚損害外，IP患者還有神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，包括癲癇、小兒腦病、急性播散性腦脊髓炎、缺血性中風(fēng)等。IP患者中有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的占IP患者總數(shù)的30%[23]。大多神經(jīng)癥狀表現(xiàn)在新生兒期，極少患者表現(xiàn)在青春期和成人期。MRI檢查結(jié)果包括腦室周圍和白質(zhì)疾病、出血性疾病、胼胝體發(fā)育不全、腦萎縮和小腦發(fā)育不全[24]。

2.3 IP口腔及牙齒表現(xiàn) Mini?等[25]調(diào)查的1993-2010年報道的IP患者中，其中有牙齒和口腔的異常占54.38%。所有牙齒和口腔異常的患者中男女比例無差異，牙齒異常常表現(xiàn)為牙齒的畸形、發(fā)育異常和出牙延遲。常見的口腔異常表現(xiàn)為唇腭裂和高顎弓[11]。牙齒及口腔的異常往往影響患者的生活質(zhì)量。但不同于其他IP癥狀的是牙齒及口腔的異常能夠被矯正。

2.4 眼部病變 眼部異常病例占25%～35%，其中嚴(yán)重受累約19%[26]。眼部的表現(xiàn)包括：斜視、視網(wǎng)膜血管的變化、視神經(jīng)萎縮、小眼畸形和白內(nèi)障等。早在1998年就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)：IP患兒出生后眼底存在與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病、鐮狀細(xì)胞貧血等疾病相似的眼底斑點狀血管缺血性改變，視網(wǎng)膜血管異常：動靜脈吻合，周邊區(qū)域低灌注，繼發(fā)性新生血管形成，視網(wǎng)膜前纖維組織形成，晶狀體后團(tuán)塊形成[27]。這提示臨床醫(yī)生對IP新生兒眼底檢查及其治療，有可能改變IP患者眼部異常的預(yù)后。

2.5 其他系統(tǒng)損害 其他系統(tǒng)損害還包括骨骼發(fā)育異常，如小頭畸形、侏儒癥、畸形足等。

3 診斷

目前IP的診斷依然依據(jù)1993年Landy和Donnai提出的國際公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[28]，其主要內(nèi)容如下： 有陽性家族史，主要標(biāo)準(zhǔn)如下：a典型皮疹史；b色素沉著；c皮膚毛發(fā)損害；d禿頂；e牙齒異常；f視網(wǎng)膜病變；g多次妊娠男胎流產(chǎn)證據(jù)。無陽性家族史，主要指標(biāo)：a典型新生兒期的紅斑、水皰，水皰內(nèi)含嗜酸性粒細(xì)胞；b典型軀干部線狀色素沉著；c皮膚線狀萎縮或禿發(fā)。次要指標(biāo)：a牙齒異常；b禿發(fā)；c指甲異常；d視網(wǎng)膜病變。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：無陽性家族史至少需要1條主要指標(biāo)及1條次要指標(biāo)支持診斷；有陽性家族史有1條臨床標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。

2013年Mini?等[29]建議將IP診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整。建議如下：主要標(biāo)準(zhǔn)在原有主要標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加IP患者皮損四個階段中的任意一個，將多次妊娠男胎流產(chǎn)證據(jù)改為次要標(biāo)準(zhǔn)；次要標(biāo)準(zhǔn)在原有次要標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加了乳房及乳頭異常、IP病理學(xué)診斷。嗜酸性粒細(xì)胞增多及不平衡X-染色體失活研究也可考慮作為IP診斷條件。

除了IP診斷的主要及次要標(biāo)準(zhǔn)外，IP典型IKBKG突變及家庭中相關(guān)成員IP診斷，都可考慮IP診斷；如果缺乏一級女性親屬IP診斷及IKBKG突變數(shù)據(jù)，至少有兩個或兩個以上主要標(biāo)準(zhǔn)及一個或一個以上次要標(biāo)準(zhǔn)來確診散發(fā)IP病例；如果缺乏一級女性親屬IP診斷但卻有IKBKG典型突變，任何一個主要或次要標(biāo)準(zhǔn)都可診斷IP；如果有一級女性親屬IP診斷證據(jù)，任何一個主要或至少兩個次要標(biāo)準(zhǔn)都可診斷IP[29]。

當(dāng)累積到中樞系統(tǒng)時可進(jìn)行MRI和MRS檢查，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為顱腦損害的原因是腦部血管閉鎖、缺血和出血。MRI和MRS檢查可有如下表現(xiàn)：（1）皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)白質(zhì)異常短T1長T2信號；（2）腦白質(zhì)內(nèi)軟化囊腔；（3）大、小腦單側(cè)萎縮和/或胼胝體發(fā)育不全；（4）側(cè)腦室擴(kuò)大，室周白質(zhì)T2WI高信號；（5）神經(jīng)元標(biāo)志物NO乙酰天門冬氨酸減少，乳酸水平增高[15]。利用基因檢測診斷IP費用昂貴，不適合普遍投入臨床應(yīng)用。

4 鑒別診斷

本病根據(jù)病史及特征性皮膚表現(xiàn)診斷較容易，在疣狀皮疹期應(yīng)與下列疾病進(jìn)行鑒別。

4.1 新生兒膿皰瘡 好發(fā)于新生兒，起病急?；緭p害為廣泛分布的多發(fā)性大膿皰，尼氏征陽性，膿皰周圍有紅暈。皰壁薄，易破潰，破潰后成紅色糜爛面?？砂橛懈邿帷⑽泛热碇卸景Y狀，嚴(yán)重者可危及生命。膿液細(xì)菌培養(yǎng)可見金黃色葡萄球菌或溶血性鏈球菌生長。IP患兒一般無全身癥狀。

4.2 先天性大皰性表皮松解癥 幼年發(fā)病者大多有家族史，皮損多見于四肢關(guān)節(jié)伸側(cè)及其他易摩擦部位，水皰消退后有糜爛和萎縮，病情較重者可累及黏膜。組織病理表現(xiàn)為表皮下皰，浸潤細(xì)胞少。色素失禁癥極少累及黏膜。

4.3 幼年大皰性類天皰瘡 發(fā)病年齡大多小于5歲，可以在出生后數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)，男孩多見。對稱分布于頸部、胸腹部和四肢屈側(cè)，亦可累及掌跖，黏膜損害比成人多見。反復(fù)發(fā)作3～4年可以自愈。組織病理檢查可與色素失禁癥鑒別。

4.4 Franceschetti-Jadasson綜合征 該病色素呈網(wǎng)狀分布，無牙齒異常和眼部損害。

5 結(jié)語

盡管基因調(diào)節(jié)體（NEMO）基因突變導(dǎo)致了IP已經(jīng)明確，在IP發(fā)病過程中是否還有其他突變基因起作用有待于進(jìn)一步研究。IP是否與G6PD基因有關(guān)及相關(guān)機(jī)制需進(jìn)一步研究。IP除了上述描述癥狀外是否還有其他癥狀有待于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。endprint

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（收稿日期：2013-11-08） （本文編輯：歐麗）endprint