James D Watson

編者按：

(2)這種低K(K≤80 mg/kg)MoO3原料生產(chǎn)出的鉬粉粒度大，一次過篩率則大，當(dāng)鉬粉粒度達到3.0 μm以上時成品率高達90%以上，粒度2.5 μm以下時，成品率只有50%左右。

2014年3月《柳葉刀》雜志發(fā)表了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)者、諾貝爾獎獲得者JD Watson的“2型糖尿病是一種氧化還原性疾病”一文(Lancet, 1 March 2014, Vol 383: 841-843)，提出“2型糖尿病是由于氧化不足所引起”的假說。該假說以事實為依據(jù)，打破經(jīng)典觀念和思維模式的束縛，“反其道而行之”，具有很大的沖擊力和啟發(fā)性。為了及時了解該假說的基本內(nèi)容，本刊特摘譯了其中的主要部分，以饗讀者。

新觀點

2型糖尿病是一種氧化還原性疾病

James D Watson

運動一直被認為是對于身體健康必不可少的。運動應(yīng)激使骨骼肌細胞產(chǎn)生過氧化氫等活性氧，然而我們并不了解活性氧是如何延緩2型糖尿病、癡呆、心血管疾病及某些癌癥的發(fā)生和發(fā)展的。最近的研究發(fā)現(xiàn)，治療2型糖尿病最常用的藥物二甲雙胍(美福明)和運動似乎對其他幾種疾病如癌癥、阿爾茨海默病和心血管疾病等也有益，盡管目前還無法解釋。新的證據(jù)顯示，美福明短期治療結(jié)合單次劇烈運動并沒有如預(yù)期的那樣增強胰島素的敏感性。實際上，單獨美福明治療會大大減弱運動的氧化作用。一些研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠服用美福明后增加了轉(zhuǎn)化因子Nrf2的合成，而Nrf2調(diào)控下游編碼主要細胞抗氧化酶的RNA合成，這揭示了運動和美福明產(chǎn)生相反的生理效應(yīng)(氧化vs還原)的原因。

運動產(chǎn)生大量活性氧，由此形成的氧化性氧化還原電位將半胱氨酸的自由巰基氧化成二硫鍵，以穩(wěn)定生理活性蛋白的三維構(gòu)象。推測糖尿病、癡呆、心血管疾病和某些癌癥的加速進展是由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化性氧化還原電位生成不足，不能滿足形成二硫鍵所需。這個假設(shè)的主要依據(jù)來自于2009年德國的一項研究結(jié)果，該研究顯示，運動促進胰島素更有效降血糖的作用可以被生理劑量的抗氧化劑維生素C和維生素E所抵消。隨后的一些抗氧化劑人體研究也支持這個結(jié)論，提示還原性氧化還原電位可能是2型糖尿病的分子機制。對罕見基因突變患者的研究結(jié)果進一步證實了氧化環(huán)境對于促進胰島素活性的重要性，這些患者體內(nèi)存在抗氧化硒蛋白生成障礙。盡管這些患者有原發(fā)的嚴重抗氧化缺陷，他們體內(nèi)仍然維持著超出正常的胰島素敏感性，即使是肥胖患者。正常情況下，主要的活性氧負責(zé)氧化調(diào)控血糖濃度的關(guān)鍵分子，如果它們的供給不足，則很可能引起胰島素抵抗和2型糖尿病。

炎性反應(yīng)通常被認為是胰島素抵抗的關(guān)鍵，而2型糖尿病繼發(fā)于未折疊蛋白反應(yīng)，后者是由于穩(wěn)定蛋白質(zhì)三維構(gòu)象所必需的二硫鍵形成缺陷所導(dǎo)致的。如果運動通過產(chǎn)生活性氧從而促進二硫鍵的形成，那么預(yù)防和治療2型糖尿病最有效的方式可能是通過這個途徑，而不是終止隨后的炎性反應(yīng)。運動(不是美福明)已經(jīng)被很多糖尿病治療機構(gòu)認為是降低血糖濃度的最有效的首選方法。

除了代謝靶組織以外，胰島素也影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括食欲、能量平衡，甚至學(xué)習(xí)和記憶。2型糖尿病患者罹患阿爾茨海默病的概率增高。隨著阿爾茨海默病的進展，應(yīng)激海馬區(qū)細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白逐漸積聚，細胞也隨之凋亡。但如果發(fā)現(xiàn)得足夠早，作為早期癡呆主要標(biāo)志的短期記憶缺失在很大程度上可以通過定期訓(xùn)練暫時逆轉(zhuǎn)。評估運動對阿爾茨海默病進展的影響應(yīng)該成為現(xiàn)今醫(yī)學(xué)研究的最熱點之一，當(dāng)然也需要研究美福明是否能延緩阿爾茨海默病的進程。

實際上，美福明干擾了運動對糖尿病患者所起的有益作用，這聽上去似乎是個悖論。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是代謝應(yīng)激的主要細胞傳遞者，美福明的作用是間接激活A(yù)MPK，它主要的分子靶是線粒體電子傳遞系統(tǒng)復(fù)合物Ⅰ。美福明通過與復(fù)合物Ⅰ結(jié)合，減少電子傳遞過程中30%的ATP生成，隨之引起線粒體AMP濃度上升，并激活A(yù)MPK，AMPK則作為公認的分子運作機器，對低ATP濃度快速作出反應(yīng)，關(guān)閉細胞幾乎所有的合成代謝通路，代之以產(chǎn)生ATP的分解代謝通路，以使細胞恢復(fù)快速生長的能力。如果沒有應(yīng)激反應(yīng)分子引起代謝通路的重新定向，細胞對必需營養(yǎng)物質(zhì)的驟然變化可能會變得極其脆弱。

自2010年始，天業(yè)集團與石河子大學(xué)簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，由天業(yè)集團出資，在石河子大學(xué)開設(shè)“屯墾戍邊班”，按照國家統(tǒng)招計劃面向全國招生，為天業(yè)集團培養(yǎng)定向本科生。預(yù)訂畢業(yè)生，在人才培養(yǎng)、教學(xué)等方面結(jié)合企業(yè)技術(shù)裝備水平有針對性地進行培養(yǎng)，這些創(chuàng)新舉措取得了較好實效。

氧化環(huán)境與糖尿病主要靶組織對胰島素高敏性之間關(guān)聯(lián)的精確機制仍不清楚。不過，過去10年的多項研究顯示，與正常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相比，胰島素抵抗的嚙齒動物的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜囊中未折疊多肽較多而二硫鍵較少。與其他絕大多數(shù)維持還原性氧化還原電位的細胞區(qū)域不同，正常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)具有形成二硫鍵所必需的氧化性氧化還原電位。大部分蛋白質(zhì)依靠范德華相互作用和氫鍵來形成三維構(gòu)象，只有1/3蛋白質(zhì)的穩(wěn)定依靠二硫鍵，目前仍不清楚為什么只有膜結(jié)合蛋白和分泌蛋白需要用二硫鍵來穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。然而，二硫鍵形成減少的致病性結(jié)果是確定無疑的。人們開始探究內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的酶是如何形成分泌蛋白和膜蛋白的二硫鍵的，在這個過程中，兩個結(jié)構(gòu)不同的氧化還原巰基酶起著關(guān)鍵的作用：蛋白二硫鍵異構(gòu)酶直接將二硫鍵插入到靶多肽中，而它們自身被還原，并且不能繼續(xù)催化插入二硫鍵，直到被Ero1再次氧化；Ero1是含有黃素腺嘌呤二核苷酸的二硫化物氧化酶蛋白家族中的一個成員，氧化蛋白二硫鍵異構(gòu)酶后，Ero1被還原，只有通過傳遞電子到氧分子產(chǎn)生過氧化氫而被再次氧化才能恢復(fù)活性。

美福明的作用機制正在被逐步發(fā)現(xiàn)。Kevin Struhl及其同事的研究顯示，美福明阻礙轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 的合成，而NF-κB可以調(diào)控下游多個炎性反應(yīng)相關(guān)分子的合成；如果在最初的炎性信號之后加入美福明，則不出現(xiàn)炎性抑制作用。同樣重要的是，美福明也激活調(diào)控多種抗氧化酶表達的Nrf2的合成，這些酶可以清除活性氧，終止炎性巨噬細胞的細胞殺傷活性，否則這些細胞毒性將導(dǎo)致糖尿病胰島β細胞的凋亡，或損毀與形成和維持記憶相關(guān)的海馬神經(jīng)細胞。

20世紀50年代開始，日本經(jīng)濟進入高速增長期。產(chǎn)業(yè)界不斷要求建立和學(xué)校更加密切的體制，使學(xué)校能夠不斷培養(yǎng)出更加適應(yīng)經(jīng)濟和社會發(fā)展的人才。1956年，日本通產(chǎn)省產(chǎn)業(yè)合理化審議會提出“關(guān)于產(chǎn)學(xué)合作教育制度”的咨詢報告；1957年，日本生產(chǎn)性本部赴美考察；1958年，設(shè)置“產(chǎn)學(xué)合作委員會”；1960年，池田內(nèi)閣把“關(guān)于產(chǎn)學(xué)合作”的政策性文件作為人的能力培養(yǎng)和科學(xué)技術(shù)振興的政策，加入“國民收入倍增計劃”中，標(biāo)志著產(chǎn)學(xué)合作教學(xué)體制最終確立。

這兩個硫氧化物還原酶被鑒定出來后，研究者們開始探討二硫鍵插入到初生蛋白中是否損害2型糖尿病的蛋白質(zhì)折疊。匈牙利生物化學(xué)家Gabor Nardaii在2005年率先開展了此項研究。他們發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病大鼠的蛋白二硫鍵異構(gòu)酶多肽鏈的還原性巰基比非糖尿病大鼠增多，而相反地，糖尿病大鼠Ero1多肽的氧化性二硫鍵比非糖尿病大鼠增多。這些結(jié)果與糖尿病細胞具有較高的還原性氧化還原電位相符。

所有標(biāo)本均經(jīng)10%甲醛固定24小時，常規(guī)石蠟包埋，4μm連續(xù)切片，脫蠟，染色前用微波爐進行抗原修復(fù)，PBS沖洗，DAB顯色，蘇木精復(fù)染，操作嚴格按照說明書進行。

這些研究結(jié)果可能也與癌癥相關(guān)。比如，當(dāng)AMPK被肝細胞激酶LKB磷酸化失活時，美福明對癌細胞的殺傷作用最有效。我們也可以據(jù)此對“為什么P53基因兩個拷貝均缺失的癌細胞比具有P53基因的細胞對美福明的殺傷更加敏感”有一個合理的解釋：P53-/-細胞不能對營養(yǎng)應(yīng)激做出適當(dāng)?shù)膽?yīng)答，最終導(dǎo)致凋亡。美福明作為廣譜抗癌藥物的潛在應(yīng)用可能有待于旨在失活細胞應(yīng)激反應(yīng)分子P53和AMPK的新藥物的研發(fā)。

如何讓運動達到治療2型糖尿病的最佳效果現(xiàn)在還知之甚少。提高心率是否為產(chǎn)生顯著功效所必需？強度訓(xùn)練應(yīng)該持續(xù)多久，10 min、30 min還是1 h？多長時間、多大強度的運動才能產(chǎn)生足夠的活性氧，以引起抗氧化劑的顯著積聚？是否優(yōu)秀運動員產(chǎn)生的活性氧能夠被Nrf2調(diào)控的抗氧化劑完全清除？目前，維生素C和維生素E等抗氧化劑經(jīng)常被運動員服用，以期待獲得更好的競技成績，然而幾乎所有這些嘗試都沒有明顯的積極效果。很多抗氧化物補充劑可能降低細胞內(nèi)活性氧至低于正常二硫鍵形成所需的濃度。

曾武威 編譯

方福德 審校

主編點評：

本文報告了人皮膚成纖維細胞不經(jīng)iPS而直接誘導(dǎo)為分化成熟的誘導(dǎo)神經(jīng)元的工作，思路上有一定新意，繼續(xù)深入研究有可能為臨床應(yīng)用提供新的途徑。

1001-6325(2014)05-0577-02