楊雯 張征 王貞 馮靚 殷為勇 朱振國 程建華 王新施 朱碧宏王志敏 韓釗

急性腦梗死患者重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓后療效及安全性觀察

楊雯 張征 王貞 馮靚 殷為勇 朱振國 程建華 王新施 朱碧宏王志敏 韓釗

目的 分析重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療急性腦梗死患者的有效性和安全性。方法128例在發(fā)病9．0h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者，按發(fā)病到治療的時(shí)間（OTT）分為A組（0～3．0h）、B組（3．0～4．5h）、C組（4．5～6．0h）、D組（6．0～9．0h）4組，其中OTT＞4．5h的共25例，均采用多模式CT篩選。有效性指標(biāo)采用發(fā)病后3個(gè)月時(shí)的改良Rank評(píng)分（mRS），0～1分定義為預(yù)后良好，安全性指標(biāo)采用患者發(fā)病后36．0h內(nèi)癥狀性腦出血的發(fā)生率和3個(gè)月內(nèi)病死率。結(jié)果128例患者總體預(yù)后良好率為37．5%（48/128），A～D組預(yù)后良好率分別為45．4%（20/44）、39．0%（23/59）、28．6%（4/14）、9．1%（1/11），4組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=6．371，P＞0．05）。癥狀性腦出血總發(fā)生率7．8%（10/128），A～D組分別為9．1%（4/44）、10．2%（6/59）、0．0%（0/14）、0．0%（0/11），4組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=1．546，P＞0．05）?；颊?個(gè)月內(nèi)總體病死率14．1%（18/128），A～D組分別為13．6%（6/44）、13．6%（8/59）、14．3%（2/14）、18．2%（2/11），4組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0．102，P＞0．05）。結(jié)論發(fā)病3．0h內(nèi)使用rt-PA溶栓有效性最好，OTT延長則有效性降低。溶栓增加癥狀性腦出血發(fā)生率，多模式CT篩選可能有助于減少癥狀性腦出血發(fā)生率。

腦梗死 溶栓 組織型纖溶酶原激活劑 腦出血

重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓是目前唯一被循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)有效的急性腦梗死治療方法[1]。由于嚴(yán)格的治療時(shí)間窗限制及腦出血風(fēng)險(xiǎn)的存在，靜脈溶栓未能在臨床上廣泛推廣應(yīng)用[2]。根據(jù)中國國家卒中登記數(shù)據(jù)庫的資料顯示，我國住院卒中患者靜脈溶栓率僅1.6%[3]。近年來，由于多模式CT、多模式MRI等影像學(xué)檢查的廣泛應(yīng)用，使部分發(fā)病超過治療時(shí)間窗的患者也有可能從靜脈溶栓治療中獲益[4-6]，這為更多腦梗死患者的早期治療帶來了希望。筆者分析了近年來溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬黃巖醫(yī)院rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死患者的療效和安全性，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬黃巖醫(yī)院從2007-12—2013-02共完成了128例靜脈溶栓，其中發(fā)病到治療的時(shí)間（OTT）＞4.5h的患者共25例，均經(jīng)多模式CT篩選溶栓。OTT＜4.5h的患者靜脈溶栓的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)按照2010年發(fā)表的中國急性缺血性腦卒中防治指南推薦標(biāo)準(zhǔn)[7]。OTT 4.5～9.0h患者臨床入選標(biāo)準(zhǔn)與＜4.5h相同，并經(jīng)多模式CT進(jìn)行篩選，影像學(xué)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）CT灌注成像（CTP）累及半球的異常灌注區(qū)最大直徑＞2cm；（2）CTP與CT血管造影原圖像（CTA-SI）不匹配區(qū)域≥20.0%；（3）CTA顯示前向血流評(píng)定（TICI）分級(jí)為0級(jí)或1級(jí)（大血管閉塞或嚴(yán)重狹窄）。影像學(xué)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顯示顱內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血；（2）CTA-SI異常范圍＞大腦中動(dòng)脈供血范圍的1/3；（3）CTP顯示無灌注異常；（4）CT檢查的任何禁忌證。

1.2 方法 根據(jù)OTT將患者分為 4組，A組（0～3.0h）、B組（3.0～4.5h）、C組（4.5～6.0h）、D組（6.0～9.0h），比較各組患者溶栓治療的有效性及安全性。每例患者接受0.9 mg/kg的rt-PA靜脈注射，其中10.0%在1 min內(nèi)靜脈團(tuán)注，剩余90.0%在60 min內(nèi)靜脈注射完成。溶栓過程及溶栓后24.0h內(nèi)維持患者血壓在180/105mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下，24.0h后復(fù)查頭顱CT，若無顱內(nèi)出血才開始給予抗血小板或抗凝治療，若在溶栓過程中出現(xiàn)頭痛、意識(shí)障礙、癥狀加重等表現(xiàn)立即停止注射rt-PA并隨時(shí)復(fù)查頭顱CT。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 rt-PA靜脈溶栓治療的有效性 觀察患者發(fā)病后3個(gè)月的改良Rank評(píng)分（mRS）。0分表示完全沒有癥狀；1分表示盡管有癥狀，但沒有明顯殘疾，能完成所從事的職責(zé)和活動(dòng)；2分表示輕度殘疾，不能完成以前所從事的活動(dòng)，但能處理個(gè)人事務(wù)不需要幫助；3分表示中度殘疾，需要一些協(xié)助，但行走不需要協(xié)助；4分表示重度殘疾，離開他人協(xié)助不能行走，以及不能照顧自己身體的需要；5分表示嚴(yán)重殘疾，臥床不起，大小便失禁，需要持續(xù)護(hù)理和照顧；6分表示死亡。mRS評(píng)分0～1分定義為預(yù)后良好。

1.3.2 rt-PA靜脈溶栓治療的安全性 觀察患者癥狀性腦出血的發(fā)生率及3個(gè)月內(nèi)的病死率。癥狀性腦出血定義為發(fā)病后36.0h內(nèi)經(jīng)CT證實(shí)的顱內(nèi)出血（包括出血性梗死、腦實(shí)質(zhì)血腫、腦室出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血），并與患者臨床表現(xiàn)惡化有時(shí)間相關(guān)性，臨床表現(xiàn)惡化定義為美國國立衛(wèi)生研究院卒中神經(jīng)功能（NIHSS）評(píng)分升高≥1分或死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以或中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示。計(jì)量資料多組間比較采用方差分析或Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 128例急性腦梗死患者中男82例，女46例，年齡38～80歲，平均66歲?；€NIHSS評(píng)分4～35分，中位數(shù)12分。合并高血壓67.2%（86/128），糖尿病23.4%（30/128），心房顫動(dòng)35.2%（45/128）。病因分類中大動(dòng)脈粥樣硬化性占53.1%（68/128），心源性占37.5%（48/128）。不同OTT的4組患者在年齡、性別、既往病史（高血壓、糖尿病等病史）、基線NIHSS評(píng)分、抽煙史等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），見表1。

2.2 rt-PA靜脈溶栓治療的有效性 本組患者第3個(gè)月總體預(yù)后良好率為37.5%（48/128），A～D組患者預(yù)后良好率分別為45.4%（20/44）、39.0%（23/59）、28.6%（4/ 14）、9.1%（1/11），OTT越短有效性越好，但組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=6.371，P＞0.05），見圖1。

2.3 rt-PA靜脈溶栓治療的安全性 本組患者癥狀性腦出血總發(fā)生率為 7.8%（10/128），A～D組分別為9.1%（4/44）、10.2%（6/59）、0.0%（0/14）、0.0%（0/11），4組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=1.546，P＞0.05）。3個(gè)月內(nèi)總體病死率為 14.1%（18/128）；A～D組分別為13.6%（6/44）、13.6%（8/59）、14.3%（2/14）、18.2%（2/ 11），4組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.102，P＞0.05），見表2。

表1 各組患者的基線資料

圖1 各組患者發(fā)病后3個(gè)月mRS分布

表2 各組患者有效性及安全性[例（%）]

3 討論

rt-PA作為第二代溶栓藥物的代表，其作用機(jī)制主要是通過激活纖溶酶原，使之變成纖溶酶，從而溶解纖維蛋白產(chǎn)生纖維蛋白降解產(chǎn)物和D-二聚體，進(jìn)一步溶解血凝塊。盡管早在1995年發(fā)表的NINDS（NATIONAL INSTITUTES OF NEUROLOGICAL DISORDERS）研究就已證實(shí)急性腦梗死發(fā)病3.0h內(nèi)在頭顱CT平掃指導(dǎo)下用rt-PA靜脈溶栓治療是有效的[1]，但是無論在國內(nèi)外，靜脈溶栓治療的臨床應(yīng)用率都很低。本研究的兩家醫(yī)院都是在當(dāng)?shù)匾?guī)模較大的三級(jí)醫(yī)院，且地處我國東南沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，5年內(nèi)僅完成128例靜脈溶栓治療。固然有人員、醫(yī)院條件等主客觀等原因存在，但同時(shí)也證明了溶栓治療在臨床開展的難度。本研究共回顧性分析128例，是目前國內(nèi)較少見的樣本量較大的病例分析。

對(duì)于超過3.0h治療時(shí)間窗的患者，以往多采用多模式MRI的灌注加權(quán)成像（PWI）與彌散加權(quán)成像（DWI）的不匹配（mis-MATCH）來篩選適合溶栓者；近年來研究表明多模式CT的CTP與多模式MRI的PWI、CTASI與MRI的DWI分別對(duì)腦梗死后灌注不良可挽救區(qū)和中心壞死區(qū)的顯示一致性很好[8]，由于CT具有臨床應(yīng)用更廣、可以在急診室檢查、多模式CT檢查時(shí)間較多模式MR更短等優(yōu)點(diǎn)，因此多模式CT已用于溶栓患者篩選的研究（如DIAS-2研究[9]）。本研究中25例經(jīng)多模式CT篩選確認(rèn)有缺血半暗帶的患者在4.5～9.0h內(nèi)接受溶栓治療。

本研究結(jié)果顯示在發(fā)病9.0h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓有效率不高，患者總體預(yù)后良好率為37.5%，低于NINDS研究中溶栓組的預(yù)后良好率39.0%。按不同OTT分組分析的結(jié)果顯示，A組患者預(yù)后良好率45.4%，高于NINDS研究溶栓組（39.0%），明顯高于NINDS研究安慰劑組（26.0%）；但隨OTT延長，預(yù)后良好率逐漸降低，B組降到39.0%，C組降到28.6%，D組降到9.1%，低于NINDS研究中的安慰劑組。2008年發(fā)表的ECASS-Ⅲ研究在3.0～4.5h內(nèi)取得良好療效[10]，本研究中 B組患者預(yù)后良好率明顯低于ECASS-Ⅲ研究（39.0%vs 52.4%），分析原因可能為本研究患者病情較重有關(guān)（NIHSS評(píng)分中位數(shù)分別為13和11）。2010年Lees等[11]對(duì)包括NINDS和ECASS等8項(xiàng)著名溶栓試驗(yàn)匯總分析發(fā)現(xiàn)OTT＞4.5h時(shí)進(jìn)行溶栓治療風(fēng)險(xiǎn)可能大于獲益，2012年發(fā)表的 IST-3研究也沒有證實(shí)OTT＞3.0h時(shí)溶栓治療的療效優(yōu)越性[12]。說明發(fā)病3.0h內(nèi)溶栓治療有效性最好，OTT延長則有效性降低。

溶栓后出血是溶栓治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥，尤其是癥狀性腦出血可加重腦組織損傷，與預(yù)后不良密切相關(guān)[13]，因此限制了溶栓治療的應(yīng)用。臨床研究表明，無論靜脈還是動(dòng)脈溶栓，均不同程度增加了腦出血的發(fā)生率。溶栓藥物導(dǎo)致出血的機(jī)制可能是其對(duì)神經(jīng)血管的基質(zhì)蛋白有分解作用，從而增加腦組織基質(zhì)金屬蛋白酶-9的水平，損壞了血腦屏障，進(jìn)而形成水腫和出血。以往學(xué)者懷疑隨著OTT延長，癥狀性腦出血的發(fā)生率會(huì)增加，但2010年Lees等[11]研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的腦實(shí)質(zhì)型出血并未隨OTT延長而增加，本研究中癥狀性腦出血總發(fā)生率為7.8%，A組9.1%、B組10.2%，分別與NINDS研究和ECASS-Ⅲ研究的溶栓組相近（6.4%、7.9%），均明顯高于兩研究中的安慰劑組，說明rt-PA靜脈溶栓確實(shí)會(huì)增加癥狀性腦出血發(fā)生率。但25例經(jīng)多模式CT篩選在4.5～9.0h內(nèi)溶栓患者，無一例發(fā)生癥狀性腦出血，這證明OTT延長出血風(fēng)險(xiǎn)并不一定隨之增加，另外采用多模式CT篩選適宜行溶栓治療的患者，也可能有助于減少癥狀性腦出血的發(fā)生率[14]。病死率是評(píng)估rt-PA靜脈溶栓另一個(gè)重要安全性指標(biāo)，本研究中患者3個(gè)月內(nèi)總體病死率為14.1%，隨OTT延長，患者病死率有所增加，但均低于NINDS研究安慰劑組3個(gè)月內(nèi)病死率（21.0%），這表明rt-PA靜脈溶栓并未明顯增加患者病死率。

綜上所述，本研究分析結(jié)果顯示，急性腦梗死發(fā)病3.0h內(nèi)行rt-PA溶栓治療有效性最好，OTT延長則有效性降低。溶栓增加癥狀性腦出血發(fā)生，多模式CT篩選適宜行溶栓治療的患者可能有助于減少癥狀性腦出血發(fā)生率。

[1]The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group．Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J]．N Engl J Med,1995,333(24):1581-1587．

[2] 賈建平,冀瑞俊．關(guān)于急性缺血性卒中溶栓干預(yù)若干問題的思考[J]．中華神經(jīng)科雜志,2010,43(12):817-819．

[3]Wang Y,Liao X,Zhao X,et al．Using recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in China:analysis of the results from the Chinese National Stroke Registry(CNSR)[J]．Stroke,2011,42(6):1658-1664．

[4]Furlan A J,Eyding D,Albers G W,et al．Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke(DEDAS):evidence of safety and efficacy 3 to 9 hours after stroke onset[J]．Stroke,2006,37(5): 1227-1231．

[5]Hacke W,Albers G,Al-Rawi Y,et al．The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial(DIAS):a phase II MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase[J]．Stroke,2005,36(1):66-73．

[6]Albers G W,Thijs V N,Wechsler L,et al．Magnetic resonance imaging profiles predict clinical response to early reperfusion:the dif fusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution(DEFUSE)study[J]．Ann Neurol,2006,60(5):508-517．

[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組．中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]．中華神經(jīng)科雜志, 2010,43(2):146-153．

[8]Schramm P,Schellinger P D,Klotz E,et al．Comparison of perfusion computed tomography and computed tomography angiography source images with perfusion-weighted imaging and diffusion-weighted imaging in patients with acute stroke of less than 6 hours'duration[J]．Stroke,2004,35(7):1652-1658．

[9]Hacke W,Furlan A J,Al-Rawi Y,et al．Intravenous desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke selected by MRI perfusion-diffusion weighted imaging or perfusion CT (DIAS-2):a prospective,randomised,double-blind,placebo-controlled study [J]．Lancet Neurol,2009,8(2):141-150．

[10]Hacke W,Kaste M,Bluhmki E,et al．Thrombolysis with alteplase 3 to 4．5 hoursafter acute ischemic stroke[J]．NEngl JMed,2008, 359(13):1317-1329．

[11]Lees K R,Bluhmki E,von Kummer R,et al．Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke:an updated pooled analysis of ECASS,ATLANTIS,NINDS,and EPITHET trials[J]．Lancet,2010,375(9727):1695-1703．

[12]Sandercock P,Wardlaw J M,Lindley R I,et al．The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke(the third international stroke trial[IST-3]):a randomised controlled trial[J]．Lancet,2012,379(9834):2352-2363．

[13]Trouillas P,von Kummer R．Classification and pathogenesis of cerebral hemorrhages after thrombolysis in ischemic stroke[J]．Stroke,2006,37(2):556-561．

[14]孫威,丁則昱,張靜波,等．急性腦梗死患者多模式CT指導(dǎo)下的靜脈溶栓治療[J]．中華神經(jīng)科雜志,2010,43(4):256-260．

Efficacy and safety of thrombolytic therapy with recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA)for patients with acute cerebral in-farction

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of thrombolytic therapy with intravenous recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA)for patients with acute cerebral infarction．MethodsOne hundred twenty eight patients with acute cerebral infarction received intravenous rt-PA thrombolytic therapy within 9h after onset;rt-PA therapy started 0～3．0,3．0～4．5, 4．5～6．0 and 6．0～9．0h after onset of stroke in 44,59,14 and 11 cases,respectively．The efficacy was evaluated with modified Rankin Scale（mRS）at the 3rd month after onset of stroke;the symptomatic intracerebral hemorrhage within 36 h and mortality within 3 months after onset of stroke were documented．ResultsThe overall rate of good prognosis at the 3rd month was 37．5% (48/128),and that for 0～3．0 h,3．0～4．5 h,4．5～6．0 h and 6．0～9．0 h groups was 45．4%(20/44),39．0%(23/59),28．6%(4/14)and 9．1%(1/11)respectively（χ2=6．371,P＞0．05）．The overall incidence of symptomatic cerebral hemorrhage was 7．8%（10/128）;that for 0～3．0 h,3．0～4．5 h,4．5～6．0 h and 6．0～9．0 h groups was 9．1%(4/44),10．2%(6/59),0．0%(0/14)and 0．0%(0/11)respectively．The overall mortality during 3 month after onset of stroke was 14．1%（18/128);that for 0～3．0h,3．0～4．5h,4．5～6．0h and 6．0～9．0h groups was 13．6%(6/44),13．6%(8/59),14．3%(2/14)and18．2%(2/11)respectively．ConclusionThe efficacy of thrombolytic therapy within 3h after the onset of stroke is the best,delayed thrombolytic therapy may affect the efficacy．Thrombolytic therapy increases the incidence of symptomatic intracerebral hemorrhage．Multi-modal CT screening can help reduce the symptoms of cerebral hemorrhage．

Cerebral infarction Thrombolysis Tissue plasminogen activator Cerebral hemorrhage

2014-06-03）

（本文編輯：胥昀）

浙江省科技科廳資助項(xiàng)目（2011C33017）

325000 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（楊雯、張征、王貞、馮靚、殷為勇、朱振國、程建華、王新施）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬黃巖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（朱碧宏、王志敏）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（韓釗）

韓釗,E-mail：wzhanzhao@aliyun.com