俞學(xué)斌 金國良 吳承龍 孫新芳 邵勁松 袁紫剛 鮑武喬

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后癥狀性腦血管痙攣預(yù)測指數(shù)的臨床研究

俞學(xué)斌 金國良 吳承龍 孫新芳 邵勁松 袁紫剛 鮑武喬

目的 建立一個(gè)用來提高動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）后癥狀性腦血管痙攣（CVS）診斷準(zhǔn)確率的綜合性血管痙攣預(yù)測指數(shù)（VPI）。方法選取71例確診為aSAH的患者為研究對象，在發(fā)病后72h內(nèi)行經(jīng)顱多普勒超聲檢查，獲得顱內(nèi)大腦中動(dòng)脈流速（MCAV）、頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度、Lindegaard率、顱內(nèi)血管痙攣指數(shù)（VI）；收集患者的臨床特征：年齡、性別、Hunt-Hess分級、CT Fisher分級、WBC計(jì)數(shù)、治療方法（彈簧圈栓塞、外科夾閉或保守治療），吸煙史、高血壓病史；同時(shí)觀察患者有無癥狀性CVS發(fā)生。用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，logistic回歸分析評估血管痙攣的預(yù)測模型，建立回歸方程，得出VPI。結(jié)果21例（29．6%）發(fā)生CVS。MCAV＞120cm/s，CVS的診斷準(zhǔn)確率為80．3%。Lindegaard率＞3．0時(shí)，CVS的診斷準(zhǔn)確率為81．7%。VI＞3．5時(shí)，CVS的診斷準(zhǔn)確率為84．5%。以CT Fisher分級、MCAV、VI為危險(xiǎn)因素得出的VPI診斷CVS準(zhǔn)確率為94．4%。結(jié)論VPI與以往單獨(dú)的預(yù)測因素比較，能顯著提高診斷CVS的準(zhǔn)確率，可作為臨床醫(yī)師用來評估aSAH之后患者發(fā)生CVS的有用工具。

蛛網(wǎng)膜下腔出血 動(dòng)脈瘤 腦血管痙攣 經(jīng)顱多普勒超聲

癥狀性腦血管痙攣（CVS）是動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）患者的常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)30%～70%，常誘發(fā)顱內(nèi)壓增高，引起嚴(yán)重的局部腦組織缺血或遲發(fā)性缺血性腦損害，甚至腦梗死，導(dǎo)致患者神經(jīng)功能缺損和臨床轉(zhuǎn)歸不良，住院時(shí)間延長，醫(yī)療費(fèi)用增加，是aSAH患者死亡和殘疾的重要原因之一[1-5]。目前CVS尚缺乏可靠的預(yù)警方法，防治十分被動(dòng)。因此研究其危險(xiǎn)因素，早期預(yù)測其發(fā)生，盡早制定針對性治療措施，對降低aSAH患者的致殘率和病死率有重要意義。本研究利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析被認(rèn)為是與CVS發(fā)生有關(guān)的危險(xiǎn)因素，同時(shí)建立一個(gè)綜合性血管痙攣預(yù)測指數(shù)（VPI），以期提高目前診斷aSAH之后CVS的準(zhǔn)確率，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象 2009-01—2011-07本科收治的71例aSAH患者，均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)CT檢查證實(shí)存在蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）；（2）經(jīng)DSA檢查確診存在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；（3）在72h內(nèi)行經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）外傷性SAH或腦實(shí)質(zhì)出血破入蛛網(wǎng)膜下腔；（2）顱內(nèi)感染、腫瘤性卒中和血液病繼發(fā)SAH；（3）存在全身嚴(yán)重疾患?；颊吣挲g26～81歲，平均（52.61±11.32）歲；其中男28例（39.4%），女43例（60.6%）；共發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤76個(gè)。

1.2 患者臨床基本特征 （1）CTFisher分級：Ⅰ級（無積血）2例；Ⅱ級（廣泛出血但無血凝塊，積血厚度＜1mm）15例；Ⅲ級（積血厚度≥1mm）32例；Ⅳ級（腦內(nèi)血腫或腦室內(nèi)出血）22例。（2）Hunt-Hess分級：Ⅰ級（無癥狀或有輕微頭痛和頸強(qiáng)直）1例；Ⅱ級（頭痛較重、頸強(qiáng)直、除動(dòng)眼神經(jīng)等腦神經(jīng)麻痹外無其他神經(jīng)癥狀）44例；Ⅲ級（輕度意識障礙、嗜睡、躁動(dòng)不安和輕度腦癥狀）21例；Ⅳ級（昏迷、偏癱、早期去腦強(qiáng)直和自主神經(jīng)功能障礙）4例；V級（深昏迷、去腦強(qiáng)直、瀕危狀態(tài)）1例。（3）吸煙史：11例（15.5%）有吸煙史。（4）高血壓病史：31例（43.7%）有高血壓病史。（5）治療方法：手術(shù)治療42例（59.2%），介入栓塞治療25例（35.2%），保守治療4例（5.6%）。

1.3 TCD檢查 所有患者在發(fā)病后72h之內(nèi)行TCD檢查，使用德國DWL公司的Doppler月ox T型檢查儀，檢查時(shí)患者取平臥位，用2M Hz探頭探測雙側(cè)大腦中動(dòng)脈（MCA）、大腦前動(dòng)脈（ACA）、椎動(dòng)脈（VA）的血流速度（V）；用4M Hz探頭探測兩側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈（ICA）顱外段（EICA）的血流速度。取樣深度為：MCA50～60mm，ACA60～70mm，EICA15～20mm,VA45～55mm。Lindegaard率即MCA/EICA比值。并測定ICA、VA內(nèi)徑和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)：收縮期峰值流速（Vs）、舒張末期流速（Ved）、平均流速（Vmean）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）。根據(jù)公式：Q=Vmean× A，A=〔（直徑/2）2×PI〕×π，計(jì)算ICA血流量（QICA）、VA血流量（QVA），并根據(jù)腦血流量（C月F）=QICA+QVA計(jì)算C月F。痙攣指數(shù)（VI）=MCA/C月F。

1.4 臨床觀察指標(biāo) 包括患者性別、年齡、Hunt-Hess分級、CT Fisher分級、吸煙史、高血壓病史、動(dòng)脈瘤治療方法（彈簧圈栓塞、外科夾閉或保守治療）。并觀察3周內(nèi)有無CVS的發(fā)生：根據(jù)神經(jīng)監(jiān)護(hù)小組的工作記錄，當(dāng)廣泛的或局灶的神經(jīng)學(xué)上的惡化無法用腦積水、出血、外科并發(fā)癥、代謝異?；蚋腥镜冉忉寱r(shí)，CVS的診斷成立[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，按是否發(fā)生CVS進(jìn)行分組，對各觀察指標(biāo)進(jìn)行單因素分析和logistic回歸分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，否則采用非參數(shù)符號檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；CVS預(yù)設(shè)因素行多變量二分類logistic回歸分析,建立回歸方程。VPI診斷SCVS的準(zhǔn)確率采用ROC曲線分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生與未發(fā)生CVS患者臨床觀察指標(biāo)（連續(xù)變量）的比較 見表1。

表1 發(fā)生與未發(fā)生CVS患者臨床觀察指標(biāo)（連續(xù)變量）的比較

由表1可見，兩組患者年齡的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MCAV、Lindegaard率、VI及W月C計(jì)數(shù)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 發(fā)生與未發(fā)生CVS患者臨床觀察指標(biāo)（分類變量）的比較 見表2。

由表2可見，患者性別、吸煙史和高血壓病史及動(dòng)脈瘤治療方法與是否發(fā)生CVS無關(guān)；而Hunt-Hess分級、CTFisher分級與是否發(fā)生CVS相關(guān)。

2.3 各指標(biāo)診斷CVS的敏感性和特異性 當(dāng)MCAV＞120cm/s時(shí)，診斷CVS的敏感性為90.5%，特異性為87.6%，陽性預(yù)測值為61.3%，陰性預(yù)測值為95.0%，總準(zhǔn)確率為80.3%。當(dāng)Lindegaard率＞3.0時(shí)，診斷CVS的敏感性為64.3%，特異性為93.0%，陽性預(yù)測值為85.7%，陰性預(yù)測值為80.0%，總準(zhǔn)確率為81.7%，比單獨(dú)的MCAV高。當(dāng)VI＞3.5時(shí)，診斷CVS的敏感性為65.6%，特異性為84.4%，陽性預(yù)測值為78.0%，陰性預(yù)測值為82.3%，總準(zhǔn)確率為84.5%。

2.4 發(fā)生CVS的危險(xiǎn)因素 用上述發(fā)生CVS的可能危險(xiǎn)因素作logistic回歸分析，結(jié)果CTFisher分級、MCAV、VI為危險(xiǎn)因素，詳見表3。

2.5 VPI 根據(jù)以上各危險(xiǎn)因素分析結(jié)果，可以建立一個(gè)綜合診斷CVS的VPI方程為：P=1/[1+exp（3.918+3.027×VI-0.509×CT Fisher-7.106×logMCA）]。ROC曲線分析顯示VPI對CVS總的診斷準(zhǔn)確率為94.4%，明顯優(yōu)于應(yīng)用上述單獨(dú)因素的準(zhǔn)確率。利用上述建立的公式計(jì)算出P值＜0.5時(shí)可預(yù)測有CVS的發(fā)生。

表2 發(fā)生與未發(fā)生CVS患者臨床觀察指標(biāo)（分類變量）的比較（例）

表3 發(fā)生CVS危險(xiǎn)因素的回歸分析

3 討論

全腦血管造影是最準(zhǔn)確和可靠的發(fā)現(xiàn)CVS的方法。然而，顱內(nèi)血管造影是有創(chuàng)的，會帶來一些風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)的臨床診斷方法是基于對患者的臨床表現(xiàn)、SAH的程度、出血后的時(shí)間、TCD流速、Lindegaard率等這些客觀因素權(quán)重的估計(jì)；并有許多研究專注于分析TCD流速和CVS之間的相互關(guān)系，但這些研究認(rèn)為只有很低或很高的TCD流速才能可靠地預(yù)測CVS，而且未充分考慮Lindegaard率及VI，導(dǎo)致CVS的診斷準(zhǔn)確率不高。這些研究在統(tǒng)計(jì)方法上也存在局限性，大部份設(shè)計(jì)是回顧性研究，而合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)是前瞻性隊(duì)列研究，用一個(gè)有意義的方法來綜合這些因素，以滿足臨床醫(yī)生對評價(jià)患者發(fā)生CVS危險(xiǎn)性的需要。在本研究中，我們權(quán)重了一些臨床醫(yī)生必需考慮的因素，制定一個(gè)可以共同使用的VPI，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)測量C月F的重要性。

本研究中aSAH患者的臨床基本特征分布與已以往的報(bào)道類似[7]，其中以女性患者為多；所有患者在發(fā)生SAH后72h內(nèi)行TCD和腦血管造影檢查，這有助于在患者還處于低風(fēng)險(xiǎn)血管痙攣時(shí)期進(jìn)行預(yù)測，以便及時(shí)調(diào)整治療措施，減少CVS的發(fā)生。

本研究中發(fā)生與未發(fā)生CVS患者的平均年齡沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。盡管有文獻(xiàn)指出年輕患者更傾向于發(fā)生CVS，但本研究中的多元分析沒有顯示出年齡是獨(dú)立預(yù)測CVS的危險(xiǎn)因素。在通過多元分析來評價(jià)年齡和另外因素對CVS發(fā)生影響的文獻(xiàn)中，Macdonald等[8]的結(jié)果值得重視，因?yàn)樗麄兊难芯渴谴髽颖荆? 567例），并且年齡與CVS發(fā)生率的關(guān)系是用U型曲線來說明，提示高峰發(fā)病年齡在40～59歲。而本文這樣的小樣本研究可能會低估年齡因素。Lanzino等[9]多中心隨機(jī)研究沒有發(fā)現(xiàn)血管造影性CVS發(fā)生率與年齡相關(guān)，而報(bào)道的CVS多發(fā)生于老年患者，他們認(rèn)為可能是由于老年患者的腦血管順應(yīng)性下降，對灌注壓減少后血管的自我調(diào)節(jié)能力下降所致。

在對接受不同治療方法的患者分析中，我們發(fā)現(xiàn)治療方法不是影響CVS發(fā)生的因素。然而，在已經(jīng)發(fā)表的一些論文中，有學(xué)者認(rèn)為外科手術(shù)治療會減少CVS的發(fā)生。這些理論均基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，即清除腦池內(nèi)的血塊有助于減輕CVS。一些臨床報(bào)道外科手術(shù)清除血塊可以改善CVS，但其結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]。在本研究中，沒有發(fā)現(xiàn)高血壓病史和吸煙史與CVS的發(fā)生存在關(guān)系。但Dupont等[10]的研究結(jié)果認(rèn)為吸煙史是發(fā)生CVS的危險(xiǎn)因素。

Hunt-Hess分級是反映SAH患者病情輕重的常用指標(biāo)。在本研究中顯示Hunt-Hess分級與CVS的發(fā)生無明顯的相關(guān)關(guān)系。先前的文獻(xiàn)也報(bào)道了SAH患者臨床分級與發(fā)生CVS關(guān)系的不同結(jié)果，因而結(jié)論也不一致，其間關(guān)系的解釋仍不清楚。本研究中該指標(biāo)沒有進(jìn)入logistic回歸模型，可能是影響SAH患者病情輕重的因素很多，如再出血、急性腦積水、電解質(zhì)紊亂等，因此不同的統(tǒng)計(jì)樣本，就可能得出不同的結(jié)論。這也說明Hunt-Hess分級預(yù)測CVS可靠性較差。

本研究明確了aSAH后出血量是發(fā)生CVS的預(yù)測因素。對數(shù)回歸分析顯示，在癥狀性的和血管造影性的CVS中，CT Fisher分級是一個(gè)影響CVS發(fā)展的相關(guān)因素。因?yàn)橹刖W(wǎng)膜下腔積血時(shí)，產(chǎn)生大量縮血管物質(zhì)（氧合血紅蛋白、內(nèi)皮素等）刺激血管，使血管產(chǎn)生強(qiáng)烈的痙攣；其次，蛛網(wǎng)膜下腔的血凝塊對血管壁機(jī)械性牽拉和壓迫，通過神經(jīng)反射等途徑也可導(dǎo)致血管痙攣。持久的痙攣使血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步受損，釋放更多的縮血管物質(zhì)，產(chǎn)生惡性循環(huán)，最終產(chǎn)生CVS[10-11]。

TCD是一種測量腦血流動(dòng)力學(xué)的方法，能直接測量顱內(nèi)動(dòng)脈的血流速度。目前，國際上應(yīng)用TCD診斷CVS尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)為：MCAV＞200cm/s和（或）平均流速＞120cm/s。本研究結(jié)果表明，MCAV＜121cm/s時(shí)發(fā)生CVS的風(fēng)險(xiǎn)較低（＜0.25），而＞182cm/s時(shí)發(fā)生CVS的風(fēng)險(xiǎn)較高（＞0.80），與先前的報(bào)道相一致，有很好的敏感性和特異性[12]。Lindegaard率＜3者發(fā)生CVS的可能性較?。ǎ?.15），反之＞4.5者發(fā)生CVS的可能性較大（＞0.95）。

由于aSAH后引起顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致血流速度減慢、嚴(yán)重的CVS會導(dǎo)致腦血流量降低[13]，減至一定程度時(shí)，血流速度不再隨血管痙攣程度的加重而增快，單純通過測定腦血流速度不能準(zhǔn)確反映CVS的程度。因此，在本研究中，我們應(yīng)用VI來評價(jià)CVS的發(fā)生，在這個(gè)指數(shù)中考慮到腦血流量對CVS的影響。分析結(jié)果表明，VI≤3.5者發(fā)生CVS的可能性較小，反之VI＞3.5者發(fā)生CVS的可能性較大，可見高VI是較差的預(yù)測因子。對數(shù)回歸分析表明VI是發(fā)生CVS有意義的獨(dú)立預(yù)測因子，因此也被用于作為VPI聯(lián)合評分的一部分。

總之，本研究將臨床因素和可用的診斷性測試結(jié)果結(jié)合而建立的VPI，可提高對CVS診斷的效率，但本研究的樣本量還不夠大，是否一些預(yù)測因子會因此而丟失，比如治療方法的不同是否確無影響，這些有待于進(jìn)一步研究。

[1]Scherle-Matamoros C E,Prez-Nellar J,Fernndez-Cue L．Symptomatic vasospasm．Clinical manifestations[J]．Neurocirugia(Astur),2011,22:116-122．

[2]Sherlock M,Agha A,Thompson C J．Aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J]．N Engl J Med,2006,354:387-396．

[3]Frontera J A,Fernandez A,Schmidt J M,et al．Defining vasospasm after subarachnoid hemorrhage:what is the most clinically relevant definition[J]．Stroke,2009,40:1963-1968．

[4]Risselada R,Lingsma H F,Molyneux A J,et al．Prediction of two month modified Rankin Scale with an ordinal prediction model in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage[J]．BMC Med Res Methodol,2010,29:86．

[5] 張治元,史繼新．動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的治療進(jìn)展[J]．中華神經(jīng)外科雜志,2009,25(05):477-479．

[6]Dhar R,Diringer M N．The burden of the systemic inflammatory response predicts vasospasm and outcome after subarachnoid hemorrhage[J]．Neurocrit care,2008,8:404-412．

[7]Thrift A G,Dewey H M,Macdonell R A,et al．Incidence of the major stroke subtypes:initial findings from the North East Melbourne stroke incidence study (NEMESIS)[J]．Stroke,2001,32: 1732-1738．

[8]Macdonald R L,Rosengart A,Huo D,et al．Factors associated with the development of vasospasm after planned surgical treatment of aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J]．J Neurosurg, 2003,99:644-652．

[9]Lanzino G,Kassell N F,Germanson T P,et al．Age and outcome after aneurismal subarachnoid hemorrhage:why do older patients fare worse[J]?J Neurosurg,1996,85:410-418．

[10]Dupont S A,Wijdicks E F,Manno E M,et al．Prediction of angiographic vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage:value of the Hijdra sum scoring system[J]．Neurocrit Care, 2009,11:172-176．

[11]沈建康．腦血管痙攣的機(jī)制和防治研究現(xiàn)狀[J]．中華神經(jīng)外科雜志,2008,24(09):713-715．

[12]Suarez J I,Qureshi A I,Yahia A B,et al．Symptomatic vasospasm diagnosis after subarachnoid hemorrhage:Evaluation of transcranial Doppler ultrasound and cerebral angiography as related to compromised vascular distribution[J]．Crit care Med,2002, 30:1348-1355．

[13]Mustonen T,Koivisto T,Vanninen R,et al．Heterogeneity of cerebral perfusion 1 week after haemorrhage is an independent predictor of clinical outcome in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry,2008, 79:1128-1133．

Development of symptomatic vasospasm predictive index after aneurysmal subarachnoid hemorrhage

Objective To develop a predictive index for symptomatic vasospasm after subarachnoid hemorrhage(SAH)．MethodsSeventy-one patients diagnosed as aneurysmal SAH(aSAH)by computed tomography underwent transcranial Doppler (TCD)examinations．The middle cerebral artery velocity(MCAV),internal carotid artery velocity(ICAV),Lindegaard ratios and vasospasm index(VI)were obtained．The clinical data including age,sex,Hunt and Hess grade,Fisher grade,treatment(coil embolization,surgical clip occlusion,or conservative treatment),smoking history and hypertension history were documented．Sensitivity,specificity,predictive values,and overall accuracy rate of the different tests were calculated．Logistic regression was used to evaluate the predictive factors,and the coefficients of the logistic regression were integrated to develop the vasospasm predictive index(VPI)．ResultsTwenty one out of 71 patients (29．6%)developed symptomatic vasospasm after aSAH．Taking MCAV＞120 cm/sec as cut-off value,the overall accuracy rate of MCAV was 80．3%for the diagnosis of clinical vasospasm;Lindegaard ratio＞3．0 as cut-off,the overall accuracy was 81．7%and VI＞3．5 as cut-off the overall accuracy was 84．5%．A VPI was developed with the combination of Fisher grade,MCAV and VI;and the overall accuracy rate of the established VPI was 94．4%for clinical vasospasm detection．ConclusionThe vasospasm predictive index developed in this study is superior to individual tests, which can be used to predict cerebral vasospasm after aneurysmal SAH clinically．

Subarachnoid hemorrhage Aneurysmal Vasospasm TCD

2013-06-27）

（本文編輯：沈叔洪）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科學(xué)研究基金A類項(xiàng)目（2009A206）

312000 紹興市人民醫(yī)院神經(jīng)外科

俞學(xué)斌，E-mail：yuxuebinok@126.com