張琛 楊璐 饒創(chuàng)宙 盛方軍 王洵 鄭傳城

尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療及化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床觀察

張琛 楊璐 饒創(chuàng)宙 盛方軍 王洵 鄭傳城

放療是鼻咽癌的主要治療手段，放化療聯(lián)合治療局部晚期鼻咽癌，可將5年總生存率提高6%，無(wú)事件生存率提高10%[1-3]。但是復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移問(wèn)題仍然存在。近年來(lái)特異性強(qiáng)，不良反應(yīng)輕微的靶向藥物逐漸應(yīng)用于臨床，尼妥珠單抗（泰欣生）是我國(guó)批準(zhǔn)的第一個(gè)以表皮因子受體為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體藥物，也是世界上第3個(gè)用于治療實(shí)體瘤的單克隆抗體。已有研究提示尼妥珠單抗可以提高局部晚期鼻咽癌對(duì)放療的敏感性，提高有效率及降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，安全有效[4]。本研究對(duì)尼妥珠單抗聯(lián)合誘導(dǎo)及同步放化療做研究，為其在鼻咽癌治療中的價(jià)值提供進(jìn)一步的依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2009-01—2010-01間接受尼妥珠單抗治療的鼻咽癌患者共28例，其中3例治療前已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移予以剔除，1例在治療后1年死于第二原發(fā)癌亦剔除。剩余24例經(jīng)病理分析均為WHOⅢ型，其中男15例，女9例，年齡14～73歲，中位年齡43.1歲。臨床分期按2002年的NICC分期Ⅲ期10例，Ⅳa期8例，Ⅳb期6例。均為初治患者，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，PS評(píng)分0～2分，無(wú)放化療禁忌證；預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞6個(gè)月，均簽署知情同意書(shū)。接受了2個(gè)周期誘導(dǎo)化療，按計(jì)劃完成放療，并使用尼妥珠單抗增敏治療至少6周，隨訪(fǎng)完整。

1.2 治療方法 患者接受2周期的TP方案（多西他賽75mg/m2d1+奈達(dá)鉑25mg/m2d1～d3）誘導(dǎo)化療。休息2周后開(kāi)始尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療。所有患者均制定個(gè)體化IMRT，處方劑量：鼻咽原發(fā)灶劑量為70～72Gy，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為60～68Gy，高危區(qū)為60～64Gy，預(yù)防照射區(qū)為54～60Gy，共31～33次，1次/d，5d/周，共6～7周。同步化療采用奈達(dá)鉑30mg/m2每周1次，根據(jù)患者的耐受性共接受5～6次同期化療。

放療前1周開(kāi)始尼妥珠單抗（商品名：泰欣生，規(guī)格：50mg/支，百泰生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）100mg靜脈滴注。放療期間每周一放療前靜脈滴注，結(jié)束后1h左右放療。其中10例患者尼妥珠單抗每次200mg劑量，共用6～8次。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 治療前均行增強(qiáng)MRI掃描，治療期間每周進(jìn)行體檢，血化驗(yàn)和鼻咽鏡檢查，記錄急性放射反應(yīng)和腫瘤消退情況。治療結(jié)束時(shí)及治療后3個(gè)月復(fù)查MRI，纖維鼻咽鏡。近期療效用REIST實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為：完全緩解（CR），部分緩解（PR）,病灶穩(wěn)定（SD）,疾病進(jìn)展（PD）。不良反應(yīng)用美國(guó)國(guó)立癌癥中心-常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC3.0版）評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件，生存期及局控時(shí)間從放療開(kāi)始計(jì)算，用K-P法計(jì)算生存率。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況 所有患者均順利完成放射治療。24例患者均接受2個(gè)周期的誘導(dǎo)化療，全部完成至少6次的（600mg）的尼妥珠單抗靶向藥物同步放療增敏，有18例患者完成了8次靶向增敏。有16例患者完成了6次同期化療，4例患者因不良反應(yīng)完成了5次同期化療，無(wú)一例因不良反應(yīng)延遲放療時(shí)間。

2.2 近期療效 24例患者放療結(jié)束時(shí)有效率達(dá)100%，原發(fā)灶CR率91.7%（22/24）頸部陽(yáng)性淋巴結(jié)CR率87.5%（21/24）。放療結(jié)束后3個(gè)月時(shí)原發(fā)灶CR率達(dá)100%（24/24），頸部淋巴結(jié)CR率∶95.8%（23/24）。1例頸部淋巴結(jié)影像學(xué)殘留的患者在放療結(jié)束后3個(gè)月行淋巴結(jié)穿刺未找到腫瘤細(xì)胞。隨訪(fǎng)4年未出現(xiàn)該淋巴結(jié)區(qū)域的局部復(fù)發(fā)。

2.2 生存情況 所有患者隨訪(fǎng)時(shí)間為48～60個(gè)月，中位時(shí)間52個(gè)月。采用門(mén)診隨訪(fǎng)及電話(huà)隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)率達(dá)100%。隨訪(fǎng)均超過(guò)4年，全組1年局控率100%，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率95.8%。1例T2N3M0患者在治療后11個(gè)月時(shí)出現(xiàn)后腹膜淋巴結(jié)及骨多發(fā)轉(zhuǎn)移，經(jīng)過(guò)6個(gè)療程TP方案后存活至今。全組2年局控率達(dá)100%，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率87.5%，總生存率為100%。1例T3N3M0患者在治療結(jié)束18個(gè)月時(shí)出現(xiàn)縱隔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)縱隔放療及全身化療后目前病情穩(wěn)定。死亡的T4N3M0患者治療結(jié)束后20個(gè)月發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，患者放棄進(jìn)一步治療于第33個(gè)月去世。4年局控率95.8%，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率87.5%，總生存率為95.8%。唯一1例鼻咽局部復(fù)發(fā)患者的腫瘤距離視神經(jīng)較近，治療時(shí)由于患者要求盡量保護(hù)患側(cè)視力，而對(duì)該區(qū)域的病灶進(jìn)行了一定劑量的妥協(xié)，這是導(dǎo)致治療30個(gè)月后該處復(fù)發(fā)的直接因素，復(fù)發(fā)局部進(jìn)行伽馬刀放療后目前病情穩(wěn)定（患側(cè)視力下降僅存光感），截至隨訪(fǎng)期仍存活。

2.3 主要不良反應(yīng) 見(jiàn)表1。

表1 主要不良反應(yīng)（例）

由表1可見(jiàn)，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是口腔黏膜炎，但是大部分是Ⅱ～Ⅲ級(jí)，Ⅲ級(jí)及以上口腔黏膜炎占41.6%。僅1例患者需要鼻飼管營(yíng)養(yǎng)支持。到治療結(jié)束1個(gè)月后拔出。無(wú)一例出現(xiàn)痤瘡樣皮疹。放射性皮炎大部分從放療第4周以后開(kāi)始出現(xiàn)，54.1%的患者是小片狀的干性脫屑，到放療結(jié)束時(shí)小成片狀滲出，伴皺褶處硬幣大小濕性脫皮，無(wú)局部水腫及出血癥狀。2度骨髓抑制發(fā)生率為37.5%，3度骨髓抑制發(fā)生率為8.3%，無(wú)一例出現(xiàn)4度骨髓抑制。75%患者為1～2度消化道不適反應(yīng)。16.7%患者出現(xiàn)一過(guò)性肝功能輕度異常，護(hù)肝降酶治療后均迅速恢復(fù)正常。所有患者治療期間均有不同程度的體重減輕，大部分患者體重在治療2個(gè)月后減輕＜10%，治療結(jié)束后均能在半年內(nèi)逐步恢復(fù)。

3 討論

放療是鼻咽癌的首選治療方案，但在初診時(shí)70%的患者為局部晚期鼻咽，單純放療5年生存率僅20%～40%。放療的發(fā)展，使鼻咽癌的5年局部控制率提高6%、無(wú)瘤生存率提高12.4%，總生存率提高6%～15%[5]。而放化療聯(lián)合治療又使5年生存率提高6%，無(wú)事件生存率提高10%[1-3]。多西紫杉醇具有G2/M期細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞再氧合的獨(dú)特放射增敏機(jī)制，多項(xiàng)研究均證實(shí)TPF方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療治療局部晚期頭頸部腫瘤優(yōu)于FP方案，近期療效明顯提高[6]。本研究將TPF改為T(mén)P兩藥聯(lián)合，去掉了有明顯骨髓抑制及口腔黏膜炎不良反應(yīng)的氟尿嘧啶藥物。用奈達(dá)鉑替代了順鉑，其消化道反應(yīng)及腎毒性輕，無(wú)需水化。與多西他賽組成誘導(dǎo)化療方案。其2度骨髓抑制發(fā)生率為37.5%，3度骨髓抑制發(fā)生率為8%，Ⅲ級(jí)及以上口腔黏膜炎占41.6%。僅1例患者需要鼻飼管營(yíng)養(yǎng)支持。24例患者均完成2程誘導(dǎo)化療。而且原發(fā)灶CR率達(dá)100%，頸部淋巴結(jié)CR率95.8%。與上海報(bào)道的原發(fā)灶CR率92.4%和頸部淋巴結(jié)90.2%[7]，廣東中山報(bào)道的CR率100%[8]接近。

Lee等[9]將NPC9901和NPC9902的研究合并分析，結(jié)果顯示同期放化療加輔助化療提高了總有效率，局部區(qū)域控制率和疾病特異性生存率，但并未提高總生存率和降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。這一研究結(jié)果出來(lái)后，學(xué)者們對(duì)T4和N3的鼻咽癌患者又開(kāi)始尋求新的增效途徑。

EGFR在鼻咽癌中的高表達(dá)陽(yáng)性率為68%～89%[10]，與腫瘤的增殖，轉(zhuǎn)移和對(duì)放療的抗拒相關(guān)。EGFR表達(dá)與鼻咽癌生存有關(guān)，是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。尼妥珠單抗[11-12]是在計(jì)算機(jī)模型輔助下將鼠源性egf/r3（IgG2）的互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）嵌合到人抗體骨架蛋白相應(yīng)區(qū)域所獲得的一種人源化單克隆抗體（IgG1，亞型），可競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性配體與EGFR的結(jié)合，阻斷EGFR介導(dǎo)的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路和細(xì)胞學(xué)效應(yīng)，從而抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。與愛(ài)必妥相比，人源化程度達(dá)95%，與EGFR中等親和力能保證抗體在體內(nèi)達(dá)最佳分布，腫瘤攝取高，而正常組織低，最大程度的減低了皮膚、胃腸道黏膜的不良反應(yīng)。Bonner等[13]在2006年進(jìn)行的一個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)道：放療聯(lián)合西妥西單抗與單放比較治療晚期頭頸部鱗癌的5年總生存提高了9%，生存期延長(zhǎng)近20個(gè)月，顯著降低患者5年死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)27%，且不加重放射性口腔黏膜炎。依從性較高。國(guó)內(nèi)多中心Ⅱ期臨床研究提示尼妥珠單抗聯(lián)合顯著提高鼻咽癌的療效[4]。國(guó)內(nèi)張星霖等[14]報(bào)道尼妥珠單抗聯(lián)合放療較單純放療的完全緩解率為50%、30%，有效率為93%、76.7%。本文在放化療同時(shí)加入尼妥珠單抗，鼻咽部放療劑量均在70～72Gy，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在60～68Gy，除1例提示在頸部淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤體積超過(guò)250cm3，在治療后3個(gè)月殘留最大直徑約2.5cm外，其余患者病灶均達(dá)到CR，該殘留淋巴結(jié)隨后穿刺并未找到癌細(xì)胞。提示尼妥珠單抗的確可減少不良反應(yīng)，可以促進(jìn)腫瘤退縮，在某種程度上降低了放療劑量。唯一1例鼻咽局部復(fù)發(fā)的原因是病灶靶區(qū)劑量進(jìn)行了妥協(xié)導(dǎo)致的。需要在今后的治療過(guò)程中與患者再做更好的溝通，在最佳的治療效果和生活質(zhì)量間取得平衡。

盡管如此，復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是晚期鼻咽癌主要失敗原因，有研究報(bào)道尼妥珠單抗作用于表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞有G0/G1期阻滯效應(yīng)和不提依賴(lài)細(xì)胞毒（CDC）效應(yīng)[15]，EGFR表達(dá)強(qiáng)度越大，化療增敏作用越強(qiáng)，因而尼妥珠單抗的靶向治療與多西紫杉醇，鉑類(lèi)同期化療增敏以及調(diào)強(qiáng)適形放療等多種因素可以起到協(xié)同增效的作用。國(guó)內(nèi)已有多家單位進(jìn)行了尼妥珠單抗聯(lián)合放化療的研究。唐武兵等[16]對(duì)123例局部晚期患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究：1年局控率及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為100%、97.4%、94.1%、85.3%。治療后1年總評(píng)價(jià)為97.4%、79.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本組2年局控率達(dá)100%，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率87.5%，總生存率為100%。4年局控率達(dá)95.8%，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率87.5%，總生存率為95.8%。以上數(shù)據(jù)也支持我們進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量做長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究。

綜上所述，尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療TP誘導(dǎo)及奈達(dá)鉑同期化療治療局部晚期鼻咽癌，完全緩解率、近期有效率及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均較高，雖然有放射性口腔黏膜炎反應(yīng)，骨髓抑制有增加，但是均可耐受。如何在當(dāng)今精確放療及同步放化療時(shí)代進(jìn)一步提高晚期鼻咽癌的總生存率，值得更進(jìn)一步研究。同時(shí)由于尼妥珠單抗價(jià)格昂貴，最好能找到尼妥珠單抗的療效預(yù)測(cè)因子，進(jìn)行個(gè)體化治療，從而減輕腫瘤患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外還有必要進(jìn)行Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)比較誘導(dǎo)化療后尼妥珠單抗聯(lián)合放療與放化療之間的差異，尋找更輕的不良反應(yīng)而療效相當(dāng)?shù)淖罴丫C合治療方案。

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2014-03-11）

（本文編輯：田云鵬）

315020 寧波市第二醫(yī)院放療科