陳哲萌 郭誼 丁美萍

藥物有效性癲癇與難治性癲癇患者自殺風(fēng)險的比較研究

陳哲萌 郭誼 丁美萍

目的 比較成年藥物有效性癲癇（DR-EP）與難治性癲癇（DNR-EP）患者抑郁障礙和自殺風(fēng)險的發(fā)生率。 方法采用簡明國際神經(jīng)精神訪談（MINI）中的抑郁障礙和自殺模塊對43例DR-EP患者和51例DNR-EP患者進(jìn)行抑郁障礙及自殺風(fēng)險評估，并詳細(xì)記錄患者年齡、性別、就業(yè)狀態(tài)、婚姻狀態(tài)、教育年限、初次發(fā)病年齡、病程、癲癇發(fā)作類型和抗癲癇藥物種數(shù)，比較兩組抑郁障礙與自殺風(fēng)險的發(fā)生率。 結(jié)果 DR-EP組中抑郁障礙23．3%，自殺風(fēng)險27．9%。而DNR-EP組中抑郁障礙23．5%，自殺風(fēng)險21．6%。兩組抑郁障礙與自殺風(fēng)險的比例均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0．05）。 結(jié)論 DR-EP與DNR-EP患者抑郁障礙與自殺風(fēng)險的發(fā)生率并無差異。DR-EP患者也需要進(jìn)行抑郁障礙和自殺風(fēng)險的評估，以利于及時干預(yù)。

藥物有效性癲癇 藥物難治性癲癇 抑郁障礙 自殺風(fēng)險 簡明國際神經(jīng)精神訪談

越來越多的文獻(xiàn)報道癲癇患者合并抑郁障礙、自殺風(fēng)險的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群。普遍的觀點認(rèn)為癲癇的頻繁發(fā)作是導(dǎo)致癲癇患者抑郁障礙和自殺風(fēng)險增高的原因之一，難治性癲癇（drug non-responsive epilepsy，DNR-EP）患者較發(fā)作控制良好的癲癇患者抑郁障礙和自殺風(fēng)險的發(fā)生率更高[1-3]，但這一觀點尚缺乏足夠的證據(jù)。新近研究發(fā)現(xiàn)，情緒障礙的發(fā)生率與癲癇發(fā)作控制與否無關(guān)[4]。迄今為止，國外僅有少數(shù)研究比較了DNREP和發(fā)作控制良好的癲癇患者情緒障礙的發(fā)生率，國內(nèi)則尚無相關(guān)報道。本研究擬了解藥物有效性癲癇（drug-responsive epilepsy，DR-EP）和DNR-EP患者的抑郁障礙和自殺風(fēng)險的發(fā)生率，旨在使臨床醫(yī)生加強(qiáng)重視，有利于盡早進(jìn)行治療干預(yù)。

1 對象和方法

1.1 對象 隨機(jī)選擇2012-11-20—2013-04-30浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院癲癇門診的成年癲癇患者。癲癇的診斷及發(fā)作分類符合國際抗癲癇聯(lián)盟1981年癇性發(fā)作分類和1989年癲癇和癲癇綜合征分類的標(biāo)準(zhǔn)[5]。DR-EP的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2009年國際抗癲癇聯(lián)盟提出的發(fā)作緩解標(biāo)準(zhǔn)：指無發(fā)作持續(xù)時間為治療前最長發(fā)作間隔時間的3倍或1年（取決于兩者之間哪個更長）[6]。DNR-EP符合2009年國際抗癲癇聯(lián)盟提出的DNR-EP建議標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)癲癇發(fā)作類型，經(jīng)過合理選擇并正確使用至少2種耐受性好的抗癲癇藥物（AEDs），單藥前后分別使用或聯(lián)合使用，無發(fā)作持續(xù)時間未達(dá)到治療前最長發(fā)作間隔時間的3倍或者1年（取決于兩者之間哪個更長）[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲；目前癲癇診斷明確經(jīng)1種或1種以上抗癲癇藥物治療至少1年以上；理解交流能力正常；神經(jīng)心理評估征得患者的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重的神經(jīng)或精神合并癥（例如：癡呆、言語理解困難、譫妄、嚴(yán)重精神病患者）；本人拒絕進(jìn)行神經(jīng)心理評估者。

共隨機(jī)選擇成年癲癇患者252例，按上述DR-EP和DNR-EP診斷標(biāo)準(zhǔn)，入組DR-EP患者43例，其中男22例，女21例，年齡18～65歲，平均（27.5±8.8）歲；DNREP患者51例，其中男28例，女23例，年齡18～65歲，平均（34.4±10.6）歲。其余158例患者藥物治療反應(yīng)不明。

1.2 方法

1.2.1 患者臨床特點評估 詳細(xì)記錄患者年齡、性別、就業(yè)狀態(tài)、婚姻狀態(tài)、教育年限、初次起病年齡、病程、癲癇發(fā)作類型和抗癲癇藥物種數(shù)等。

1.2.2 神經(jīng)心理評估 簡明國際神經(jīng)精神訪談（MINI）的抑郁障礙及自殺風(fēng)險模塊已被證實適用于癲癇患者[7-8]，而MINI中文版也已由國內(nèi)學(xué)者進(jìn)行過信效度研究，認(rèn)為其診斷的敏感度好、特異度高[9]，故本研究采用MINI的抑郁障礙及自殺風(fēng)險模塊對每例患者進(jìn)行神經(jīng)心理評估。其中根據(jù)抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者評定為抑郁障礙或非抑郁障礙。MINI抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)有A1～A3共3組問題。如A1和A2評定為“是”，A3有3項或3項以上評定為“是”；或者A1或A2評定為“否”，A3有4項以上評定為“是”，均判定患者有抑郁障礙，否則判定為非抑郁障礙。根據(jù)MINI自殺風(fēng)險評分又將患者分為有自殺風(fēng)險和無自殺風(fēng)險。MINI自殺風(fēng)險的評估有C1～C6共6個問題。C1～C6均為“否”者判定目前無自殺風(fēng)險；C1～C6至少有一項為“是”者判定為有自殺風(fēng)險，并按標(biāo)準(zhǔn)加權(quán)評分，其中1～5分為低風(fēng)險，6～9分為中等風(fēng)險，≥10分者為高風(fēng)險。參與MINI評定的人員為神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師，曾在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院精神衛(wèi)生科學(xué)習(xí)過MINI的評定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。相關(guān)性分析采用簡單相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床資料的比較 DR-EP與DNR-EP兩組患者在性別、年齡、教育年限、癲癇起病年齡方面均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），而在婚姻狀態(tài)、就業(yè)狀態(tài)、癲癇發(fā)作類型、病程、AEDs種數(shù)方面均有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05），見表1。進(jìn)一步相關(guān)性分析提示婚姻狀態(tài)、就業(yè)狀態(tài)、癲癇發(fā)作類型、病程、AEDs種數(shù)與抑郁障礙及自殺風(fēng)險方面無相關(guān)性（均P＞0.05），見表2。

表1 兩組患者臨床資料的比較

表2 患者臨床資料與抑郁障礙、自殺風(fēng)險的相關(guān)性分析

2.2 兩組患者抑郁障礙發(fā)生率的比較 本研究中DREP組患者抑郁障礙發(fā)生率為23.3%（10/43），DNR-EP組抑郁障礙發(fā)生率為23.5%（12/51），兩組抑郁障礙發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=0.001，P＞0.05）。

2.3 兩組患者自殺風(fēng)險的比較 本研究中DR-EP組患者有自殺風(fēng)險的占 27.9%，無自殺風(fēng)險的占72.1%；DNR-EP組有自殺風(fēng)險的占21.6%，無自殺風(fēng)險的占78.4%。兩組患者均存在各種水平的自殺風(fēng)險等級，兩組各種水平自殺風(fēng)險的發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者自殺風(fēng)險的比較[例（%）]

2.4 有無自殺風(fēng)險患者的抑郁障礙發(fā)生率比較 本研究中經(jīng)MINI診斷為有自殺風(fēng)險的患者共23例，無自殺風(fēng)險的71例；有自殺風(fēng)險的患者中診斷有抑郁障礙的14例（60.9%），非抑郁障礙的9例（39.1%）；無自殺風(fēng)險的患者中診斷有抑郁障礙的8例（11.3%），非抑郁障礙的63例（88.7%）。有無自殺風(fēng)險的患者間抑郁障礙發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=21.1561，P＜0.01）。

3 討論

已有很多研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者并發(fā)情緒障礙和自殺風(fēng)險的概率比普通人群高，其原因不僅僅與疾病本身的慢性過程、疾病本身導(dǎo)致的社會工作能力低下及對疾病的恥辱感等社會心理因素有關(guān)，更重要的是癲癇、抑郁障礙、自殺風(fēng)險之間本身就存在共同的病理生理機(jī)制[10-11]。本研究結(jié)果也提示兩組患者總抑郁障礙率為23.4%，其中有自殺風(fēng)險的占24.5%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國內(nèi)普通人群的抑郁障礙率5.8%。本研究同時發(fā)現(xiàn)自殺風(fēng)險更常見于并發(fā)抑郁障礙的癲癇患者，提示并發(fā)抑郁障礙增加了患者的自殺風(fēng)險，這與以往研究中抑郁障礙是癲癇患者具有自殺意念和自殺企圖的主要因素相一致[12-13]。而預(yù)測自殺是件非常困難的事情，故只有重視對癲癇患者抑郁障礙和自殺風(fēng)險的評估，早期發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⒀杆偬峁┻m當(dāng)干預(yù)，包括藥物和心理干預(yù)，才能有效地減少癲癇患者的自殺率。

DNR-EP患者約占癲癇患者的20.0%～30.0%，在本研究中共隨機(jī)選擇癲癇患者252例，其中DNR-EP患者的比例占20.4%，與文獻(xiàn)報道一致。普遍觀念認(rèn)為DNR-EP患者較DR-EP患者并發(fā)抑郁障礙和自殺風(fēng)險的可能更高，因而對癲癇患者抑郁障礙、自殺風(fēng)險的評估主要集中在DNR-EP患者中。本研究結(jié)果表明抑郁障礙和自殺風(fēng)險在DR-EP和DNR-EP兩組間并無差異，這與國外Gandy等[4]的研究結(jié)果一致。該結(jié)果提示癲癇患者抑郁障礙及自殺風(fēng)險的發(fā)生并非簡單由于癲癇發(fā)作及對發(fā)作的擔(dān)憂，單純控制癲癇發(fā)作可能不能完全減少抑郁障礙及自殺風(fēng)險的發(fā)生。因此對DR-EP患者同樣需要關(guān)注其抑郁障礙和自殺風(fēng)險的發(fā)生。

本研究的數(shù)據(jù)還發(fā)現(xiàn)相比DR-EP，DNR-EP更常見于無業(yè)患者，這可能是由于發(fā)作帶來的風(fēng)險、社會的歧視及患者本身的自卑感等多因素導(dǎo)致DNR-EP患者就業(yè)困難。DNR-EP患者本身經(jīng)過多種抗癲癇藥物的單藥或聯(lián)合治療，但癲癇發(fā)作不能完全控制而被診斷為DNR-EP，因而這組患者往往病程更長，抗癲癇藥物應(yīng)用種類更多。而且DNR-EP更多見于部分性發(fā)作，這與大多數(shù)研究相一致。但上述因素均與抑郁障礙、自殺風(fēng)險的發(fā)生無相關(guān)性。在患者年齡、性別、教育年限、初次發(fā)病年齡方面，本研究顯示DR-EP與DNR-EP組間并無統(tǒng)計學(xué)差異，由于本研究樣本量小，且為單中心研究，這一結(jié)果尚待日后增大樣本量，進(jìn)行多中心研究以進(jìn)一步證實。

以往對抑郁障礙和自殺風(fēng)險的關(guān)注度主要在DNR-EP患者中，而本研究結(jié)果表明不論是DR-EP還是DNR-EP患者均需進(jìn)行情緒障礙和自殺風(fēng)險的評估，以提高患者的生活質(zhì)量，預(yù)防自殺事件發(fā)生。

[1]Bragatti J A,Torres C M,Londero R G,et al．Prevalence of psychiatric comorbidities in temporal lobe epilepsy in a Southern Brazilian population[J]．Arq Neuropsiquiatr,2011,69(2A)：159-165．

[2]Desai S D,Shukla G,Goyal V,et al．Study of DSM-IV axis I psychiatric disorders in patients with refractory complex partial seizures using a short structured clinical interview[J]．Epilepsy Behav,2010,19(3)：301-305．

[3]Gilliam F G,Santos J,Vahle V,et al．Depression in epilepsy：ignoring clinical expression of neuronal network dysfunction[J]? Epilepsia,2004,45(Suppl2)：28-33．

[4]Gandy M,Sharpe L,Perry K N,et al．Rates of DSM-IV mood,anxiety disorders,and suicidality in Australian adult epilepsy outpatients：a comparison of well-controlled versus refractory epilepsy [J]．Epilepsy Behav,2013,26(1)：29-35．

[5]Berg A T,Berkovic S F,Brodie M J,et al．Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies：report of the ILAE Commission on Classification and Terminology,2005-2009 [J]．Epilepsia,2010,51(4)：676-685．

[6]Kwan P,Arzimanoglou A,Berg A T,et al．Definition of drug resistant epilepsy：consensus proposal by the ad hoc task force of the ILAE commission on therapeutic strategies[J]．Epilepsia,2010,51 (6)：1069-1077．

[7]Sheehan D V,Lecrubier Y,Harnett-Sheehan K H,et al．The MiniInternational Neuropsychiatric Interview (M．I．N．I．)：the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10[J]．J Clin Psychiatry,1998,59(Suppl20)：22-33．

[8]Jones J E,Hermann B P,Barry J J,et al．Rates and risk factors for suicide,suicidal ideation,and suicide attempts in chronic epilepsy [J]．Epilepsy Behav,2003,4(Suppl3)：S31-38．

[9]司天梅,舒良,黨衛(wèi)民,等．簡明國際神經(jīng)精神訪談中文版的臨床信效度[J]．中國心理衛(wèi)生雜志,2009,23(7)：493-497．

[10] Kanner A M．Epilepsy,suicidal behaviour,and depression：do they share common pathogenic mechanisms[J]?Lancet Neurol, 2006,5(2)：107-108．

[11]Kalkman H O．Circumstantial evidence for a role of glutaminesynthetase in suicide[J]．Med Hypotheses,2011,76(6)：905-907．

[12]Christensen J,Vestergaard M,Mortensen P B,et al．Epilepsy and riskofsuicide：apopulation-based case-control study[J]．Lancet Neurol,2007,6(8)：693-698．

[13] Lim H W,Song H S,Hwang Y H,et al．Predictors of suicidal ideation in people with epilepsy living in Korea[J]．J Clin Neurol, 2010,6(2)：81-88．

Depression and suicide risks in drug-responsive epilepsy versus drug non-responsive epilepsy

ObjectiveTo compare the depression and suicide risks in patients with drug-responsive epilepsy(DR-EP) and those with drug non-responsive epilepsy(DNR-EP)．Methods Forty three patients with drug-responsive epilepsy and fifty one patients with drug non-responsive epilepsy from the Second Affiliated Hospital,Zhejiang University School of Medicine were enrolled in the study．The depression and suicide risks were evaluated by using the depression and suicide module of the Mini International Neuropsychiatric Interview(MINI)．Variables including age,gender,employment status,marital status,years of education,onset age of seizure,epilepsy duration,types of seizure,types of antiepileptic drugs were documented．The rates of depression and suicide risk were compared between two groups．Results In DR-EP group,27．9%patients had suicide risk and 23．3%patients had depression;while in DNR-EP group,21．6%patients had suicide risk and 23．5%patients had depression．There were no significant differences in rates of depression and suicide risk between two groups． Conclusion Patients with DR-EP have no differences in rates of depression and suicide risk with DNR-EP patients．

Drug-responsive epilepsy Drug non-responsive epilepsy Depression Suicide risk Mini International Neuropsychiatric Interview(MINI)

2014-01-06）

（本文編輯：胥昀）

浙江省科技廳重大項目資助項目（2012C13018-4）

310009 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（陳哲萌系浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院同等學(xué)歷碩士研究生，現(xiàn)在嘉興市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科工作）

丁美萍，E-mail：meipingd@163.com