馮凌飛，賀 曾

吡柔比星是一種高效且被廣泛應(yīng)用的蒽環(huán)類細(xì)胞毒性藥物，隨著用藥劑量的不斷增加及累積，能夠產(chǎn)生心臟損害，嚴(yán)重影響患者的化療過程、生活質(zhì)量，甚至出現(xiàn)致死性心臟并發(fā)癥[1]。右丙亞胺是由美國FDA批準(zhǔn)的惟一蒽環(huán)類藥物心臟保護(hù)劑。我科自2012年6月至2013年3月以80例術(shù)后聯(lián)合吡柔比星方案化療的女性乳腺癌患者為研究對(duì)象，設(shè)觀察組(加用右丙亞胺)與對(duì)照組(未加用右丙亞胺)，通過對(duì)兩組患者各化療周期心電圖、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)變化，及不良反應(yīng)發(fā)生率的臨床觀察，評(píng)價(jià)右丙亞胺心臟毒性保護(hù)作用及臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為2012年6月至2013年3月期間在我院行乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后按TAC方案行輔助化療的患者，共80例，均為女性，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各40例。其中觀察組年齡33～68歲，平均年齡(52.6±3.6)歲；乳腺癌TNM分期：Ⅱb期9例；Ⅲa期20例，Ⅲb期11例。對(duì)照組年齡35～67歲，平均年齡(53.8±3.1)歲，乳腺癌TNM分期：Ⅱb期7例；Ⅲa期19例，Ⅲb期14例。兩組間年齡及腫瘤TNM分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。所有入組患者化療前均簽署知情同意書。排除了合并心臟病病史、器官移植史、既往接受過放化療及其他腫瘤病史者。

1.2 方法 所有患者均按TAC 3周×6方案(多西他賽75 mg/m2、吡柔比星50 mg/m2、環(huán)磷酰胺500 mg/m2)化療。其中觀察組在給予吡柔比星前30 min靜脈滴注右丙亞胺(右丙亞胺∶吡柔比星=10∶1)?；熎陂g注意保護(hù)肝功能，營養(yǎng)支持，積極對(duì)癥處理惡心嘔吐，提高免疫力，同時(shí)注意對(duì)癥治療骨髓抑制。

1.3 觀察指標(biāo) 檢測每個(gè)化療周期治療前后及1年后心電圖、心臟彩超。所有化療后出現(xiàn)的竇性心動(dòng)過速或者過緩、心律失常、ST-T段改變及傳導(dǎo)阻滯均標(biāo)記為心電圖異常。同時(shí)比較兩組患者不同治療階段左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同治療階段左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的比較 所有患者均完成規(guī)范治療，無中途退出病例。治療前兩組LVEF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，自第4周開始對(duì)照組LVEF顯著低于觀察組(P<0.05)，而觀察組在治療前及治療后1年，LVEF差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組不同治療階段LVEF的比較(%,

2.2 兩組化療前后心電圖變化的比較 觀察組心電圖異常率為12.5%，對(duì)照組為42.5%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組化療前后心電圖變化比較(例)

2.3 兩組治療期間不良反應(yīng)的比較 對(duì)照組治療期間消化道反應(yīng)及脫發(fā)發(fā)生率均顯著高于觀察組(P<0.05)，兩組間骨髓抑制發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 兩組不良反應(yīng)的比較[n(%)]

3 討論

吡柔比星是臨床上常用的一種蒽環(huán)類化療藥物，主要的不良反應(yīng)是劑量累積相關(guān)的心臟毒性作用。吡柔比星的心臟毒性表現(xiàn)為心律失常、心臟射血分?jǐn)?shù)下降、心臟功能異常等，多為早期可逆性改變及遲發(fā)性反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)心力衰竭。因此，早期預(yù)防吡柔比星的心臟毒性具有重要的臨床意義。

右丙亞胺是目前已經(jīng)獲得美國 FDA 批準(zhǔn)的唯一一類心臟保護(hù)劑， 針對(duì)蒽環(huán)類藥物使用過程中所引起的心臟不良反應(yīng)具有顯著的作用。右丙亞胺是一種雙內(nèi)酰亞胺類化合物，可以在細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)殚_環(huán)螯合劑，置換并絡(luò)合DNR-Fe3+復(fù)合體中的鐵，進(jìn)一步干擾自由基產(chǎn)生，減弱心臟毒性免疫效應(yīng)細(xì)胞的作用，阻斷鐵原蒽環(huán)類復(fù)合物對(duì)呼吸酶的滅活，起到減少蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟的毒性作用[2]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明右丙亞胺可減少氧自由基的產(chǎn)生，同時(shí)降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物含量和減輕心肌細(xì)胞凋亡[3]。

多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，右丙亞胺具有明顯的心臟保護(hù)作用，可明顯減少TAC化療的乳腺癌患者心臟毒副反應(yīng)發(fā)生率，有效提高患者TAC耐受劑量，且不影響TAC抗腫瘤效果，亦不增加其他非心臟毒性[4]。目前對(duì)于蒽環(huán)類藥物所致早期心臟毒性常見的監(jiān)測方法有: LVEF、心肌做功指數(shù)、心電圖、血清肌鈣蛋白以及心內(nèi)膜活檢等。而國內(nèi)外研究對(duì)于這些檢測方法的敏感性持有不同觀點(diǎn)。鄧覲云等[5]研究表明蒽環(huán)類藥物與血清中肌鈣蛋白無顯著相關(guān)，不能推薦使用血清肌鈣蛋白來檢測蒽環(huán)類藥物心毒性累積的嚴(yán)重程度。周慶等[6]研究吡喃阿霉素累積量與血清中肌鈣蛋白直線相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)化療早期兩變量之間呈現(xiàn)零相關(guān)(P>0.05)。蔡旭鎮(zhèn)等[7]研究表明在含有表柔比星化療方案中合用右丙亞胺組的心電圖異常率及心臟射血分?jǐn)?shù)下降明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究也以LVEF、心電圖作為心臟毒副反應(yīng)的觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示，4周療程后，在心電圖異常發(fā)生率、LVEF方面，給予了右丙亞胺的觀察組明顯好于未用右丙亞胺的對(duì)照組，而觀察組在治療期間及治療后1年隨訪期間，其LVEF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組消化道不良反應(yīng)及脫發(fā)的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組。

綜上所述,右丙亞胺能顯著提高應(yīng)用吡柔比星化療的乳腺癌患者的心臟耐受性，并且能夠減少化療期間的不良反應(yīng)，有較大臨床應(yīng)用價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

[1] Elliott P.Pathogenesis of cardio toxicity induced by anthracyclines[J].Semin Oncol,2006,33(3 Suppl8):S2-S7.

[2] Kurz T,Grant D,Andersson RG,et al.Effects of MnDPDP and ICRF-187 on doxorubicin -induced cardio toxicity and anticancer activity[J].Transl Oncol,2012,5(4): 252-259.

[3] 車菲菲,劉瑜,徐才剛.右丙亞胺對(duì)蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性防治效果及其機(jī)制研究[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,41(1):24-28.

[4] 陳玲玲,蔣宗惠,黃俊.不同劑量表阿霉素治療乳腺癌心臟毒性觀察[J].中華全科醫(yī)學(xué),2012，10(11):1719-1720.

[5] 鄧覲云.血清中肌鈣蛋白與蒽環(huán)類藥物累積量的相關(guān)性研究[J].中國基層醫(yī)藥,2006,10: 18.

[6] 周慶,權(quán)毅.乳腺癌患者術(shù)后化療所致早期心臟毒性檢測指標(biāo)的研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2014,22(2):342-344.

[7] 蔡旭鎮(zhèn),黃麗娜,陳俊鵬，等.右丙亞胺對(duì)表柔比星所致心臟毒性防治作用的觀察[J].今日藥學(xué),2013,23(1):43-45.