趙 穎,王 芮,付桂英

(解放軍第307醫(yī)院藥學(xué)部,北京,100071)

肺癌是最常見的致死性癌癥之一,其死亡數(shù)幾乎占所有癌癥死亡數(shù)的30%左右[1]。隨著工業(yè)化發(fā)展水平的提高,環(huán)境污染復(fù)的日益加重,肺癌的發(fā)病率也在逐年上升。其中,有大約15%肺癌屬于小細胞肺癌,其余均屬于非小細胞肺癌(NSCLC)?，F(xiàn)今治療肺癌患者的方法主要有手術(shù)治療,放療,化療以及免疫治療等手段。手術(shù)治療主要對未發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤原發(fā)病灶切除才能更有效,但因腫瘤發(fā)現(xiàn)的時候一般都是晚期,手術(shù)治療很難達到理想療效。癌癥的早期診斷并不能降低肺癌患者的死亡率。傳統(tǒng)的放化療以及免疫治療對腫瘤細胞的選擇性差,殺死腫瘤細胞的同時連帶機體正常細胞也受其害,引起各種不適反應(yīng)。實際上有很多癌癥患者都是藥源性致死,而并非死于癌癥本身。近年來,由于小分子靶向抗腫瘤藥物的靶向性、低毒性和特異性,其開發(fā)越來越受到醫(yī)藥工作者的關(guān)注。作者通過查閱國內(nèi)外文獻,對非小細胞肺癌治療的有效靶點以及對應(yīng)靶點的抗腫瘤藥的發(fā)展情況進行綜述。

1 抑制腫瘤血管新生

腫瘤血管在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移中扮演著重要的角色。腫瘤在沒有氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)下,長不到2 mm3就會從內(nèi)部開始壞死,腫瘤塌陷萎縮甚至消失。只有腫瘤內(nèi)部血管形成,為腫瘤細胞的無限制繁殖提供充足的氧和營養(yǎng)物,腫瘤才能迅速生長。腫瘤血管的形成受到諸多細胞因子的動態(tài)調(diào)節(jié)過程。隨著影像腫瘤血管形成的特異性靶點不斷被發(fā)現(xiàn),相繼開發(fā)出了一系列針對靶點的分子靶向抗腫瘤藥物。

1.1 VEGF靶點

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)作為現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的最重要的血管促成因子,能促進腫瘤血管的生成,間接促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。研究中發(fā)現(xiàn),腫瘤內(nèi)部內(nèi)皮細胞與正常組織中內(nèi)皮細胞在基因水平上存在顯著差異[2],腫瘤內(nèi)皮細胞存在特異性VEGF,且在肺癌患者中,VEGF表達量明顯高于良性和正常組織[3]。這項發(fā)現(xiàn)為藥物的特異性提供了依據(jù)。通過阻斷其傳導(dǎo)信號而抑制腫瘤血管新生成為腫瘤治療的重要方法。

VEGF單克隆抗體可以阻止VEGF引發(fā)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo),抑制腫瘤血管的生成。Swisher[4]等人進行的一項Ⅰ期臨床試驗顯示,大劑量的應(yīng)用VEGF單抗安全性好,且可耐受。貝伐單抗(Avastin)是人的重組單克隆抗體,作為VEGF為靶點的抗體,可以與VEGF-A配體結(jié)合。一方面促使腫瘤血管退化,另一方面糾正相對正常血管的正?；?。對于長期服用貝伐單抗的患者,貝伐單抗可以持續(xù)抑制腫瘤血管的再生[5]。

1.2 血管形成抑制因子

腫瘤血管的生成是由血管形成促進因子和血管形成抑制因子共同調(diào)節(jié)的失衡引起,腫瘤的微環(huán)境會引起腫瘤局部的血管形成促進因子的增加而導(dǎo)致腫瘤血管的新生。血管形成抑制因子的增加可逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境造就的結(jié)果,抑制腫瘤血管的生成。

Endostatin作為內(nèi)源性抗血管形成抑制因子,現(xiàn)今研究已較為透徹,其相關(guān)產(chǎn)品恩度在中國作為一線用藥應(yīng)用于臨床。恩度[6](Endostatin)可以通過抑制腫瘤新生血管遷移等抑制血管新生,同時通過對腫瘤內(nèi)皮細胞VEGF表達的調(diào)節(jié)等發(fā)揮多靶點抗血管生成的作用。恩度聯(lián)合培美曲塞方案治療NSCLC的研究[7]顯示,聯(lián)合化療組(恩度+培美曲塞)與單純化療組(培美曲塞)的有效率分別為14.3%、10.0%,2組無顯著性差異。2組臨床安全性相當(dāng)。但聯(lián)合化療組(恩度+培美曲塞)的疾病控制率57.1%,明顯高于單純化療組(培美曲塞)控制率30%。恩度的聯(lián)合使用增加了培美曲塞對晚期NSCLC的治療的效果。

1.3 蛋白酶抑制劑

基質(zhì)近視蛋白酶(MMPs)是現(xiàn)今研究較為透徹的腫瘤相關(guān)的蛋白酶,在其作用下可激活多種生長或抑制因子,進而對整個腫瘤環(huán)境造成影響。如MMPs可以降解腫瘤外基質(zhì)細胞,釋放一系列的促血管生成因子VEGF、TGF-β、bFGF等促進血管生成,同時也有一些血管抑制因子產(chǎn)生,從而雙向調(diào)節(jié)腫瘤血管的新生。除此之外,MMPs還可以影響細胞的免疫反應(yīng)[8]。

文獻[6]中報道有兩種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑:選擇性 MMPIs-Prinomastat,廣譜 MMPIs-BMS-275291。有研究[9-10]結(jié)果顯示,這兩種抑制劑與其他某些化療藥物聯(lián)合給藥治療NSCLC,與單獨使用某些化療藥物相比,聯(lián)合使用蛋白酶抑制劑并沒有使療效增加,甚至毒性反應(yīng)反而增強。恩度(Endostatin)還可以通過調(diào)節(jié)蛋白水解酶的活性而調(diào)節(jié)腫瘤血管的新生。

2 EGFR酪氨酸激酶抑制劑

EGFR家族是由4個結(jié)構(gòu)相似的酪氨酸激酶受體組成,屬于細胞表面跨膜蛋白,酪氨酸介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)。其家族成員分別為EGFR/c-ErbB1/EGFR1,c-ErbB2/HER2,c-ErbB3/HER3,c-ErbB4/HER4。在正常組織中,EGFR參與細胞的分裂分化等細胞活動,而在腫瘤組織中發(fā)生突變,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后等有緊密的聯(lián)系[11]。有研究[12]表明,在NSCLC中表皮生長因子受體(EGFR)的陽性表達率為53.1%～69.7%。而過高的EGFR表達導(dǎo)致NSCLC對常規(guī)的化療藥物(順鉑等)不敏感[13]。

2.1 小分子酪氨酸酶抑制劑

小分子酪氨酸酶抑制劑(TKI)是一些直接作用于EGFR受體,與ATP競爭性地結(jié)合EGFR特定結(jié)構(gòu)域,抑制酪氨酸酶磷酸化,從而抑制下游信號傳導(dǎo),達到對腫瘤的抑制。代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、埃羅替尼等。

吉非替尼是FDA批準(zhǔn)最早用于口服的選擇性EGFR酪氨酸酶抑制劑。Janne等[14]發(fā)現(xiàn),腫瘤對吉非替尼的敏感性與EGFR的基因突變有緊密聯(lián)系,這導(dǎo)致了吉非替尼對不同種族、不同性別的治療差異。其優(yōu)勢人群為亞裔、腺癌及不吸煙的女性患者。吉非替尼可單用用來治療晚期NSCLC的一線藥物,療效明顯,但會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、痤瘡樣皮疹、皮膚干燥等不良反應(yīng),尤其對雖罕見但卻致命的間質(zhì)性肺炎給予高度重視[15-16]。對于吉非替尼的原發(fā)耐藥機制可能由于EGFR通路下游的信號分子K-ras突變引起,另一種機制可能與一種抑癌基因PTEN功能喪失有關(guān)[17]。對于吉非替尼激發(fā)性耐藥機制有以下兩種說法[16]:一種說法為在吉非替尼治療過程中,EGFR基因會發(fā)生二次變異而導(dǎo)致耐藥;另一種說法是原癌基因MET擴增引起的耐藥。有文獻[15]提示,吉非替尼和厄洛替尼之間不存在交叉耐藥,提示可以用厄洛替尼治療對吉非替尼耐藥的NSCLC患者。

2.2 抗體

同TKI靶點類似機理的抗體,其機制是配體介導(dǎo)的細胞免疫毒性消滅腫瘤,包括單克隆抗體。單鏈Fv抗體、雙特異性抗體等[18]。西妥昔單抗(Cetuximab)是人鼠鑲嵌型的IgG1單克隆抗體,它是由人屬IgG1重鏈輕鏈恒定區(qū)域及鼠屬抗表皮生長因子受體抗體組成,可特異性作用于EGFR,阻斷酪氨酸激酶活化及其介導(dǎo)的下游信號傳導(dǎo),從而對腫瘤的血管新生、腫瘤生長及轉(zhuǎn)移進行調(diào)節(jié),達到對腫瘤的治療抑制作用。陳志偉等[19]對吉非替尼和西妥昔單抗聯(lián)合治療非小細胞肺癌的體外實驗證實,二者均能夠一直肺癌細胞的增長、遷移,且聯(lián)合用藥時相互間協(xié)同作用。提示臨床吉非替尼和西妥昔單抗聯(lián)合用藥治療肺癌的潛力。

3 EML4-ALK融合基因

間變淋巴激酶(ALK)是一種胰島素樣受體酪氨酸激酶。目前的研究[20]結(jié)果顯示ALK參與形成的多種融合基因與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。融合蛋白的形成可以激活關(guān)于細胞生長繁殖的細胞因子,有利于腫瘤細胞的生長繁殖。Soda等[21]在肺腺癌患者中首次發(fā)現(xiàn)了EML4-ALK的融合基因,雖然之后該融合基因在乳腺癌等也被發(fā)現(xiàn),但仍以NSCLC中表達最高。初步的流行病學(xué)研究表明,EML4-ALK融合基因在NSCLC中的陽性率約為3%～5%。

克唑替尼(crizotinib,商品名XALKORI)是FDA批準(zhǔn)的首個作用于EML4-ALK融合基因的抗腫瘤藥物,用特定檢測方法診斷為ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC。臨床試驗中,對于晚期的ALK陽性的NSCLC的客觀緩解率為50%～61%。EML4-ALK融合基因作為區(qū)別于EGFR突變和K-RAS突變而發(fā)現(xiàn)的新靶點,抗腫瘤機理上相對獨立,推測克唑替尼或許可以用來治療EGFR突變和K-RAS突變患者耐藥的NSCLC患者?？诉蛱婺岢跗谂R床得到了較好的療效,耐受性好,進一步的臨床研究工作正在進行。

與克唑替尼同時申報的EML4-ALK特異性熒光探針(Vysis ALK Break-Apart FISH探針試劑盒)同時獲批,只有被此方法診斷為ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者,應(yīng)用克唑替尼方能達到其應(yīng)有的療效。這在證明了分子標(biāo)記物在個體化給藥的重要性,是個體化療研發(fā)導(dǎo)向的重要里程碑。

4 小 結(jié)

傳統(tǒng)的化療藥物毒性大,對腫瘤細胞的靶向性較弱,而分子靶向藥物具有靶向性、安全性和耐用性等優(yōu)勢,對緩解癌癥病人的病情、減少病人的痛苦尤為重要。沒有一個腫瘤是完全相同的,基因的微小差異都會導(dǎo)致同一種NSCLC對不同分子靶向機理的抗腫瘤藥的敏感性存在迥然差異。而判斷腫瘤基因突變的類型或敏感靶點,缺乏對應(yīng)的診斷方法,即個體化給藥治療腫瘤疾病仍存在著挑戰(zhàn)。多靶點作用可避免因單一用藥產(chǎn)生耐藥性而使治療失敗,臨床多用多種藥物聯(lián)合給藥,如吉非替尼等分子靶向藥物聯(lián)合順鉑等傳統(tǒng)藥物聯(lián)合給藥,諸多臨床試驗在驗證二者合用所產(chǎn)生的療效及安全性。雖然分子靶向藥物存在著難以診斷的問題,但其臨床結(jié)果是令人鼓舞的。開發(fā)腫瘤新靶點、開發(fā)多靶點抗腫瘤藥、確定基因突變類型的有效診斷方法以達到對腫瘤病人個體化給藥,為抗腫瘤藥開發(fā)的主導(dǎo)方向。

[1]Suchita Pakkala,Suresh S,Ramalingam.Combined inhibition of vascular endothelial growth factor and epidermal growth factor signaling in non small cell lung cancer therapy[J].Clinical Lung Cancer,2009,10:17.

[2]Witz I P.Tumor-microenvironment interaction:dangerous liaisons[J].Adv Cancer Res,2008,100:203.

[3]Mcdonnell Co,Hill A D,Mcnamara D A,et al.Tumor micrometases:The influence of angiohenesis[J].Eur J Surg Oncol,2000,26(2):105.

[4]Swisher S G,Roth J A,Komaki R,et al.A phaseⅡtrial of adenoviral mediate p53 gene transfer in conjunction with radiation therapy in patients with localized non small cell lung cancer[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2002,19:461.

[5]Willett C G,Boucher Y,Tomaso E,et al.Direct evidence that the VEGF-specificantibody bevacizumab has antivascular effect in human rectal cancer[J].Nat Mel,2004,10:145.

[6]薛聃,周彥斌.非小細胞肺癌分子靶向藥物的研究進展[J].國際內(nèi)科學(xué)雜志,2008,35(7):419.

[7]耿麗,王瑞.恩度聯(lián)合培美曲塞方案二線治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志,2011,32(12):63.

[8]Coussens L M,Fingleton B,Matrisian L M.Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer:trials and tribulations[J].Science,2002,295(5564),2387.

[9]Bissett D,O'Byme K J,von Pawel J,et al.PhaseⅢ study of matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat in non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(4):842.

[10]Leigh N B,Paz-Ares L,Douillard J Y,et al.Radnom ized phaseⅢstudy of matrix metalloproteinase inhibitor BMS-275291 in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer National Cancer Institute of Canadar-Clinical trials Group Study BR.18[J].J Clin oncol,2005,23(12):2831.

[11]FRYDW.Inhibition of the epidermal growth factor receptor family of tyrosine kinases as an approach to cancerchemotherapy:progression from reversible to irreversible inhibitors[J].Pharmacol ther,1999,82:207.

[12]王洋,梁岳培.抗VEGF和抗EGFR靶向治療非小細胞肺癌的研究進展[J].臨床醫(yī)學(xué)工程,2011,18(2):312.

[13]Hirsch F R,Varella-Garcia,Bunn P A Jr,et al.Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas:correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis[J].J Clin Oncol,2003,21(20):3798.

[14]Janne P A,Engelman J A,Johnson B E.Epidermal growth factor receptor mutations in non-small-cell lung cancer:implications for treatment and tumor biology[J].J Clin Oncol,2005,23:3227.

[15]盧寶安,張新偉,任秀寶.吉非替尼在非小細胞肺癌治療中的研究進展[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2010,17(1):78.

[16]吳洪斌.吉非替尼不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及其處理[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2006,8(1):28.

[17]張婷,許海柱,盧俊彥,等.吉非替尼在非小細胞肺癌治療中耐藥機制的研究[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2013,20(2):189.

[18]YADEN Y,SLIW KOW SKIMX.Untangling the ErbB signaling network[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2001,2(2):127.

[19]陳志偉,虞永峰,李子明,等.吉非替尼和西妥昔單抗聯(lián)合治療非小細胞肺癌的體外實驗研究[J].中國癌癥雜志,2010,20(4):275.

[20]Kelleher F C,McDermott R.The emerging pathogenic and therapeutic importance of the anaplastic lymphoma kinase gene[J].Eur J Cancer,2010,46(13):2357.

[21]Soda M,Takada S,Takeuchi K,et al.A mouse model for EM L4-ALK-positive lung cancer[J].Proc Natl Acad Sci USA,2008,105(50):19893.