時文祥，張乃元，李玉鳳，孔翠萍

（1.南京瑞爾醫(yī)藥有限公司，江蘇南京 210061；2.南京海鯨藥業(yè)有限公司，江蘇南京 210061）

0 引言

鹽酸氨溴索（Ambroxol hydrochloride），又名鹽酸溴環(huán)己胺醇，是新一代黏痰溶解劑，最早于20世紀80年代初在德國上市［1］，療效確切，毒副作用較小，臨床上主要用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病的祛痰治療［2］，如急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴張、肺氣腫、肺結核、塵肺、手術后的咳痰困難等。2010年版《中國藥典（二部）》收載的鹽酸氨溴索的劑型類型有口服溶液、片劑、膠囊、緩釋膠囊4種［3］，市售的還有鹽酸氨溴索注射劑、氣霧劑及復方制劑等。本文對鹽酸氨溴索口服溶液的小試及中試工藝進行了研究試驗，并與原研產品做了質量對比研究，結果顯示處方工藝合理，質量穩(wěn)定可控。

1 材料與方法

1.1 材料和儀器

實驗儀器：高速萬能粉碎機（轉速25000 rpm，天津市華鑫儀器廠）；數(shù)顯恒溫磁力攪拌器（型號：78HW-1，江蘇正基儀器有限公司）；配料罐（型號：100L，南京鑫長江制藥）；濾膜（型號：孔徑為0.8um、0.22um，材質為PESG0022-150-25，杭州科百特過濾器材有限公司）；島津LC-20A高效液相色譜儀，島津LC-Solution工作站；色譜柱：C18柱（型號：Sepax BRC18，4.6mm×250mm，5μm）；精密酸度計(上海雷磁 Phs-3C 型)；YGZ口服液灌封機（長沙楚天科技股份有限公司）。

實驗材料：鹽酸氨溴索原料（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司）；鹽酸氨溴索對照品（中國藥品生物制品檢定研究院）；乙腈（美國TEDIA，HPLC級）；山梨醇、甘油、糖精鈉、薄荷腦、丙二醇、枸櫞酸為藥用輔料；桔子香精為食品添加劑；磷酸氫二銨、氫氧化鈉為分析純。

1.2 試驗方法

本品的制備工藝主要包括：原輔料預處理、配液混合、過濾和灌封等過程。在小試和中試工藝的基礎上，通過各步驟的工藝研究獲得合適的工藝參數(shù)范圍，確定關鍵工藝步驟及工藝參數(shù)，為將來的大生產工藝提供重要的參數(shù)和指標依據(jù)。

1.2.1 處方組成

參考已上市品種（沐舒坦?口服溶液，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產）的處方組成，結合產品自身特性及前期的試驗研究，本文確定了本品的處方。其中，鹽酸氨溴索為活性成分，丙二醇和純化水組成混合溶劑，甘油為潤濕劑，山梨醇、糖精鈉、薄荷腦和桔子香精作為矯味劑，枸櫞酸和氫氧化鈉作為pH調節(jié)劑。本處方中不含液體制劑中常規(guī)都要添加的防腐劑，從而消除了防腐劑對人體可能的健康危害［4］。經穩(wěn)定性試驗表明，本品不添加防腐劑，在有效期內的微生物限度均符合要求。

1.2.2 原輔料預處理

鹽酸氨溴索原料85%以上能通過80目篩網，粒度分布均勻，其溶解速率能滿足試制的要求，不需要特別處理。

山梨醇、枸櫞酸極易溶于水；甘油、丙二醇為液體，能夠和水任意比例混溶，選擇將其加入后攪拌均勻，均不需要前處理；薄荷腦為棱狀結晶，選擇將其粉碎過60目篩網；糖精鈉為較大的立方體結晶，將其粉碎過60目篩網后備用。

1.2.3 原輔料溶解溫度選擇

原料的溶解溫度：將鹽酸氨溴索原料分別加入到不同溫度的水中，攪拌、觀察全部溶解時間，考察溫度對藥物溶解速度的影響。室溫配液即能滿足生產時配液要求。因此將藥物溶解的溫度確定在常溫配制。

輔料的溶解溫度：薄荷腦是無色棱狀或針狀的晶體，幾乎不溶于水，熔點為43～44℃，選擇溶解溫度為50℃左右，配制成3.0 mg/mL的濃溶液，趁熱加入藥液攪拌均勻。

1.2.4 原輔料加入順序選擇

在配液工序中，本文考察了原、輔料的加入順序對藥液的質量的影響，結果如表1所示。

由結果可知，原料輔料的加入順序對藥液的質量有較大影響，根據(jù)實驗結果，選擇溶解速度快，溶解后溶液澄清的方案2，即在適量純化水中依次加入丙二醇、主藥攪拌溶解，再加入糖精鈉、山梨醇、枸櫞酸攪拌溶解，最后加入甘油、薄荷腦和桔子香精攪拌均勻，本文將物料加入順序作為配液工序關鍵參數(shù)。

表1 原、輔料的加樣順序考察結果

1.2.5 混合時間選擇

配液工序中的混合時間是對產品的質量尤其是含量均勻度有重大影響的關鍵工藝參數(shù)，本文考察了不同混合時間對含量均勻性及pH的影響。通過測定不同時間點各取樣部位樣品的含量和pH值，判斷藥液的混合均勻度。結果如表2所示。

表2 混合時間選擇

根據(jù)表2的結果可知，配液過程混合時間在5～15min，3個取樣檢測點鹽酸氨溴索的含量RSD均小于2%，但混合5min時含量RSD數(shù)值稍大，此時的pH值差距也較明顯，說明混合5min還沒有達到溶液均勻，10min和15min的各項指標都符合要求，從生產角度考慮，選擇混合時間為10min。

1.2.6 過濾

在過濾工序中，本文考察了濾膜對藥物含量吸附的影響，實驗結果顯示，過濾工序選擇的濾膜對主藥無明顯的吸附和截留作用，主藥鹽酸氨溴索按100%投料。

1.2.7 灌封

小試樣品制備采用BT100-2J恒流泵進行灌裝，手動軋蓋；中試樣品采用YGZ口服液灌封機進行灌封，進行澄明度及裝量檢查，均符合規(guī)定。

1.3 含量測定方法

儀器：島津LC-20A高效液相色譜儀，島津LC-Solution工作站；色譜柱：C18柱（型號：Sepax BR-C18，4.6 mm×250mm，5μm）；流動相：0.01mol/L磷酸氫二銨溶液（用磷酸調節(jié)pH值至 7.0）-乙腈（50:50）；檢測波長：248 nm；柱溫：30℃；流速：1.0mL/min。

系統(tǒng)適用性試驗：取鹽酸氨溴索對照品約5mg，加甲醇0.2ml溶解，再加甲醛溶液（1→100）40 μL，搖勻，置 60℃水浴中加熱5min，氮氣吹干。殘渣加水5 mL溶解，用流動相稀釋至20 mL，取20 μL注入液相色譜儀，鹽酸氨溴索峰與降解產物雜質B峰（相對保留時間為約0.8）的分離度應大于4.0。

供試品溶液：精密量取本品口服溶液5 mL（相當于鹽酸氨溴索15mg），至50ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 mL，至50 mL量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，即得。

對照品溶液：取鹽酸氨溴索對照品約15mg，精密稱定，至50 mL量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 mL，至50 mL量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，即得。

精密量取對照品溶液和供試品溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。

C對=W對/500

備注：C對—對照品溶液濃度（μg/mL）；

A對—對照品溶液主峰峰面積；

A樣—供試品溶液主峰峰面積；

V樣—供試品量取體積（mL）；

W對—對照品稱樣量（mg）。

1.4 微生物限度檢測方法

本品10 mL，照微生物限度檢查法（中國藥典2010年版二部附錄ⅪJ），加pH7.0的無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液至100 mL，40℃保溫振搖混勻，即為1∶10供試液。采用常規(guī)法測定，取1∶10供試液10 mL按平皿法（1mL/皿）測定細菌、霉菌和酵母菌數(shù)，取1∶10供試液10 mL直接接種法檢查大腸埃希菌。微生物限度為：細菌數(shù)每1mL應不得過100cfu，霉菌和酵母菌數(shù)每1mL應不得過100cfu，每1mL應不得檢出大腸埃希菌。

經檢測，微生物限度均符合規(guī)定。

2 結果與分析

本文將3批中試生產的鹽酸氨溴索口服溶液樣品的批次情況進行匯總，并與原研產品進行質量比較，結果如表3所示。

結果顯示，本品質量穩(wěn)定，與原研產品質量一致。

3 穩(wěn)定性試驗

取以上3批次樣品，經6個月加速試驗（溫度40℃，相對濕度75%）和12個月長期式樣（溫度25℃，相對濕度60%），其外觀性狀、pH值、含量、有關物質、微生物限度等均未發(fā)生明顯變化，符合質量控制要求。

4 結語

本品在參考原研產品處方的基礎上，根據(jù)產品自身特點及有關試驗研究，設計了不含防腐劑的處方，在制備工藝上重點考察了原輔料的預處理、各物料的加入順序、配液溫度、混合時間及過濾等關鍵步驟的研究，經小試和中試放大樣品的制備，以藥液pH值、含量、有關物質、微生物限度為指標，并與原研產品做了質量對比研究，結果表明，本品處方工藝合適，質量穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產。

表3 批分析匯總表

［1］何杰，高永良.鹽酸氨溴索的制劑學研究新進展［J］.中國藥業(yè)，2010（2）：15-17.

［2］張瓊.鹽酸氨溴索的藥理和臨床分析［J］.中國實用醫(yī)藥，2009（35）：111-112.

［3］中華人民共和國藥典［M］.2部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

［4］江文明，金薇，宋冬梅，等.HPLC法測定鹽酸氨溴索口服液體制劑中防腐劑含量［J］.藥物分析雜志，2012（10）：1838-1841.