錢 超綜述 陸清昀 張曉春審校

順鉑作為一線高效廣譜抗腫瘤藥物，是治療癌癥的最基礎(chǔ)藥物，被廣泛應(yīng)用，但順鉑是細胞毒性化合物，對癌細胞缺乏選擇性，易造成很多嚴重不良反應(yīng)[1-3]，急性腎損傷就是其中之一。許多患者由于順鉑化療的腎毒性而放棄使用，但患者的治療效果因此也受到影響。

1 順鉑作用和腎毒性機制

順鉑是順式二氯二氨合鉑(cis-dichlorodiam-minoplatinum，DDP)的簡稱，它是首個應(yīng)用于臨床的鉑類化療藥物，它的抗腫瘤作用非常強，主要作用于 DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，干擾 DNA復(fù)制，屬周期非特異性藥物[4]。但順鉑腎毒性的具體機制還不是很清楚，各機制影響因素眾多。

1.1 順鉑的轉(zhuǎn)運與代謝機制

順鉑主要通過膜轉(zhuǎn)運體向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。有研究表明，腎臟中有機陽離子轉(zhuǎn)運體2(OCT2)[5-6]和銅離子轉(zhuǎn)運蛋白(CTR1)[7-8]與腎小管細胞攝入順鉑的過程有關(guān)。而有機陽離子反向轉(zhuǎn)運體(MATE1)與順鉑的泵出過程有關(guān)，它的表達，能夠介導(dǎo)鉑類藥物泵出腎小管細胞，以降低鉑在腎臟中的蓄積。有實驗發(fā)現(xiàn)[9]，MATE1將鉑泵出細胞的量遠遠低于順鉑通過OCT2轉(zhuǎn)運進入細胞的量，最終導(dǎo)致腎小管中順鉑大量聚集。

1.2 順鉑的腎毒性機制

順鉑所致的腎毒性主要為腎小管間質(zhì)損傷，血清肌酐水平升高，用藥后1 天腎小管上皮細胞出現(xiàn)變性，第3～7 天出現(xiàn)壞死。順鉑腎毒性通過線粒體途徑和死亡受體途徑引起腎小管細胞的凋亡。

順鉑腎毒性的詳細發(fā)病機制迄今尚未完全闡明，腎毒理學(xué)研究認為其發(fā)病機制主要與氧化應(yīng)激機制有關(guān)[10-11]。有研究表明，順鉑可引起血漿和腎皮質(zhì)巰基、谷胱甘肽過氧化物酶的減少，丙二醛的增高[12]。順鉑在水合代謝過程中有大量的氧自由基產(chǎn)生，這些自由基能導(dǎo)致細胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，并使膜蛋白功能受損，最終破壞核酸和染色體。

順鉑的腎毒性可能與腎小管上皮細胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。有研究顯示，順鉑可使腎臟 ER鈣泵的活性增加[13]，而鈣超載會引起細胞的代謝混亂。

1.3 順鉑腎毒性的相關(guān)信號傳導(dǎo)機制

順鉑進入腎臟以后，促進腎小管上皮細胞發(fā)生凋亡，進而產(chǎn)生腎毒性。關(guān)于腎小管細胞凋亡的途徑有：死亡受體途徑、線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑等，它們都依賴caspases 發(fā)揮作用[14]。

有研究顯示，順鉑進入細胞后，主要影響細胞內(nèi)p53抑癌基因的表達，繼而影響該基因編碼的蛋白質(zhì)(p53)。順鉑在損傷細胞 DNA后，激活線粒體內(nèi)相關(guān)的應(yīng)答反應(yīng)，使p53蛋白磷酸化，繼而上調(diào)Bcl-2 家族前凋亡蛋白的表達，使線粒體外膜被破壞，細胞色素C、核酸內(nèi)切酶 G 被釋放出來，最終引發(fā)細胞凋亡[15]。另外，在p53蛋白存在時，順鉑還可激活前凋亡基因 PIDD的表達，然后通過 caspase-2使凋亡因子 AIF 被釋放，最終導(dǎo)致細胞凋亡[16]。p21蛋白是蛋白激酶(cdk)抑制劑，在正常細胞中表達較少，但當順鉑進入細胞，并且損傷DNA后，p21基因被激活，使p21蛋白高表達。而順鉑引起的腎小管細胞凋亡與cdk活性成正相關(guān)，p21通過抑制cdk的活性，來抑制細胞凋亡。但正常情況下，cdk會使p21蛋白第78 位絲氨酸磷酸化，使p21蛋白失活[17]，這也是臨床上順鉑腎毒性發(fā)生率較高的原因之一。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑的相關(guān)蛋白主要為caspase-12和 ER-iPLA2。順鉑進入細胞后，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的細胞色素P450結(jié)合，進而激活 caspase-12，誘發(fā)其發(fā)生氧化，最終導(dǎo)致細胞死亡，有研究表明，給細胞轉(zhuǎn)染抗 caspase-12的抗體后，可顯著抑制細胞凋亡的過程[18]。

2 順鉑的劑量分析

順鉑化療，順鉑被吸收后，約90%順鉑要通過腎臟排泄，若腎功能正常，一般給藥6 h后即可排出15%～28%。血液中游離鉑有抗腫瘤活性，游離鉑與體內(nèi)蛋白結(jié)合后無抗腫瘤活性，且屬不可逆性結(jié)合，因此，順鉑的毒性主要與血漿中游離鉑的濃度有關(guān)，血漿游離鉑濃度越高對腎臟的損傷就越嚴重。

順鉑的腎毒性是有劑量依賴的，而順鉑的抗癌作用與其濃度成正相關(guān)。大劑量(50～120 mg)順鉑化療是目前治療惡性腫瘤最常用的方案。有文獻報道，高劑量順鉑化療，有100%患者出現(xiàn)腎毒性[19]。目前，國內(nèi)大多采用分次小劑量給藥，但臨床缺乏選擇及調(diào)整小劑量順鉑化療劑量的規(guī)范標準。

3 順鉑的臨床應(yīng)用

近年來，許多臨床實驗研究探討了減少順鉑腎毒性的途徑。目前，臨床上如何切實有效地保證腫瘤患者的順鉑化療質(zhì)量，減輕腎毒性，更好地發(fā)揮順鉑的抗癌作用，已成為研究熱點。

3.1 通過水化處理減小腎毒性

一般順鉑給藥前應(yīng)充分水化，水化可增加尿量，降低腎小管中的順鉑濃度。同時患者需補充大量水分，保證液體入量1 000～2 000 ml，同時靜脈注射止吐劑，此時半小時后才能應(yīng)用順鉑。順鉑常溫難溶解，據(jù)報道，順鉑溶解要加熱至60 ℃且有足夠溶劑?？寡趸瘎鬼樸K引起的腎毒性已受到廣泛關(guān)注。將順鉑溶于高滲NaCl中靜脈滴注，也能減少腎毒性，因為，高氯液體能增加順鉑分子的穩(wěn)定性，抑制其在細胞中的水解。

3.2 聯(lián)合中藥減小腎毒性

據(jù)報道，中藥對減輕順鉑腎毒性的療效已為臨床證實。目前已被證實的有燈盞細辛、保元排毒丸、靈芝多糖、黃芪等。

燈盞細辛中含有燈盞花素，它是1種黃酮成分，有較強的抗氧化作用，對化學(xué)毒物引起的損傷有預(yù)防和保護作用[20-21]。 康紅鈺等[22]通過實驗證實燈盞花素與順鉑聯(lián)合應(yīng)用能降低血清Scr、BUN和腎皮質(zhì)MDA水平，提高SOD活性，進而減輕順鉑的腎毒性。順鉑腎毒性的機制之一是使腎小管上皮細胞凋亡，而保元排毒丸對腎小管上皮細胞有一定的增殖作用，其可通過上調(diào)凋亡抑制基因bcl-2和阻止p53基因突變，來抑制腎小管上皮細胞的凋亡[23]，進而減少順鉑的腎毒性。靈芝多糖和黃芪都有清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化的作用，因此具有較好的抗腫瘤活性，對減輕順鉑所致的腎毒性有較好的作用。

除上述幾種外，李昱辰等[24]研究的姜黃素，張海蓮等[25]研究的枸杞多糖，李戈[26]研究的芎黃湯，張慧珠等[27]研究的葉黃素，楊桂染等[28]研究的加味黃連阿膠湯，韓靈敏等[29]研究的黃葵膠囊，等亦被證實具有減輕順鉑所致腎毒性的作用。

3.3 應(yīng)用拮抗劑減小腎毒性

硫代硫酸鈉(Sodium Thiosulfate)是臨床上經(jīng)常使用的1種拮抗劑，它通過巰基與順鉑進行共價結(jié)合，進而抑制順鉑的毒性，是1種競爭性抑制劑，但它同時會抑制順鉑的抗癌活性，所以，目前臨床上一般采用順鉑動脈注射，硫代硫酸鈉靜脈推注的方法。

3.4 應(yīng)用抗氧化劑減小腎毒性

目前常用的抗氧化劑有維生素A、C、E，谷胱甘肽等。甲巰咪唑和氨磷汀能清除體內(nèi)的自由基，所以也可減輕順鉑的腎毒性，鐵螯合劑對順鉑腎毒性有保護作用[30]。

3.5 其他減小腎毒性的物質(zhì)

鋅是膜蛋白的成分之一，人體內(nèi)的重要輔酶，它能影響細胞膜的通透性，進而影響脂質(zhì)氧化反應(yīng)，所以臨床使用醋酸鋅來減小順鉑腎毒性。有研究表明，L-精氨酸參與NO的合成，也有減小順鉑腎毒性的作用。

綜上所述，順鉑作為主要抗腫瘤藥物，在臨床上被廣泛利用，但其在殺死腫瘤細胞的同時亦損傷正常細胞，且伴有嚴重的腎毒性。目前人們正致力于解決在臨床化療過程中順鉑的腎毒性，其防護措施的研究也是近年來科研的熱點，特別是與其他一些藥物配合使用，是臨床上最常用的方法。但從分子、基因等方面徹底解決順鉑腎毒性的研究，還只停留在實驗階段，如與順鉑轉(zhuǎn)運過程有關(guān)的OCT2基因的表達，MAPK信號通路在順鉑腎毒性中的作用等等。

在順鉑腎毒性防護的臨床研究過程中，應(yīng)注意以下幾點：第一要保證順鉑順利到達腎臟，但又不能影響它的抗癌活性，即尋求特異性防護措施，比如制備以順鉑為彈頭的單克隆抗體，它不但對腫瘤具有高度選擇性，能將順鉑送到指定腫瘤部位。第二針對細胞凋亡過程的研究，要注重腫瘤細胞和正常細胞的區(qū)別，因為某些情況下，正常細胞和癌細胞的凋亡信號分子是相同的，這樣如果抑制了腎小管正常細胞凋亡，則腫瘤細胞的凋亡也可能被抑制。第三，現(xiàn)階段的研究成果說明有關(guān)順鉑腎毒性機制是多方面的，各機制之間如何作用仍不明確，而且單純針對某一方面采取措施，只能起到部分作用。因此，要想達到理想腎毒性防護效果就需要徹底明確順鉑抗癌機制和腎毒性機制，然后有針對性地采取有效措施。

[1] 王洪燕，徐紅燕，侯文娟，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌的臨床觀察〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2012，19(6)：465-466.

[2] 林勇斌，梁 穎，李明毅，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑方案一線治療老年晚期肺腺癌臨床觀察〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2012，19(4)：297-299.

[3] 吳宏菊，王靜洳，許崇安.替吉奧聯(lián)合順鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌對照研究的Meta分析〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2012，19(2)：134-138.

[4] 唐棣華.抗癌藥物順鉑抗癌機制的線索〔J〕.化學(xué)研究與應(yīng)用，2000，12(1)：96.

[5] Filipski KK，Loos WJ，Verweij J，et al.Interaction of cisplatin with the human organic cation transporter 2〔J〕.Clin Cancer Res，2008，14(12)：3875-3880.

[6] Filipski KK，Mathijssen RH，Mikkelsen TS，et al.Contribution of organic cation transporter 2(OCT2)to cisplatin-induced nephrotoxicity〔J〕.Clin Pharmacol Ther，2009，86(4)：396-402.

[7] Larson CA，Blair BG，Safaei R，et al.The role of the mammalian copper transporter 1 in the cellular accumulation of platinum-based drugs〔J〕.Mol Pharmacol，2009，75(2)：324-330.

[8] Holzer AK，Samimi G，Katano K，et al.The copper influx transporter human copper transport protein 1 regulates the uptake of cisplatin in human ovarian carcinoma cells〔J〕.Mol Pharmacol，2004，66(4)：817-823.

[9] Yokoo S，Yonezawa A，Masuda S，et al.Differential contribution of organic cation transporters，OCT2 and MATE1，in platinum agent-induced nephrotoxicity〔J〕.Biochem Pharmacol，2007，74(3)：477-487.

[10] 王 黎，裴 瑞，楊紅梅，等.順鉑誘導(dǎo)腎損傷過程中腎皮質(zhì)脂質(zhì)過氧化的變化〔J〕.中國應(yīng)用生理學(xué)雜志，2004，20(4)：393-395.

[11] 石凡華，梁瑞蘭，高慧英，等.順鉑劑量與腎功能損傷相關(guān)性的實驗觀察〔J〕.濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2005，27(4)：262-263.

[12] Fatima S，Arivarasu NA，Mahmood R.Vitamin C attenuates cisplatin-induced alterations in renal brush border membrane enzymes and phosphate transport〔J〕.Hum Exp Toxicol，2007，26(5)：419-426.

[13] 方國祥.中毒性腎病〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：120-123.

[14] Pabla N，Dong Z.Cisplatin nephrotoxicity：mechanisms and renoprotective strategies〔J〕.Kidney Int，2008，73(9)：994-1007.

[15] Jiang M，Wei Q，Wang J，et al.Regulation of PUMA-alpha by p53 in cisplatin-induced renal cell apoptosis〔J〕.Oncogene，2006，25(29)：4056-4066.

[16] Seth R，Yang C，Kaushal V，et al.p53-Dependent caspase-2 activation in mitochondrial release of apoptosis-inducing factor and its role in renal tubular epithelial cell injury〔J〕.J Biol Chem，2005，280(35)：31230-31239.

[17] Hodeify R，Tarcsafalvi A，Megyesi J，et al.Cdk2-dependent phosphorylation of p21 regulates the role of Cdk2 in cisplatin cytotoxicity〔J〕.Am J Physiol Renal Physiol，2011，300(5)：F1171-1179.

[18] Peyrou M，Hanna PE，Cribb AE.Cisplatin，gentamicin，and paminophenol induce markers of endoplasmic reticulum stress in the rat kidneys〔J〕.Toxicol Sci，2007，99(1)：346-353.

[19] 魯漢英，陳姣姣.大劑量順鉑化療腎毒性的預(yù)防及護理〔J〕.中華現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與臨床，2005，2(8)：110-111.

[20] Ali Abdella，甘 璐，劉 瓊，等.燈盞花素的抗氧化作用及拮抗硒對大鼠肝臟毒性的研究〔J〕.中國藥理學(xué)通報，2003，19(1)：113-115.

[21] 吳永貴，林 輝，錢 浩，等.燈盞花素對大鼠糖尿病模型腎組織TGF-β1與CTGF表達影響的實驗研究〔J〕.中國藥理學(xué)通報，2004，20(9)：1050-1054.

[22] 康紅鈺，任 亮，張印坡，等.燈盞花素對順鉑腎損害的防治及抗氧化的實驗〔J〕.腫瘤防治研究，2012，39(2)：154-156.

[23] 張 培，呂蒙瑩，劉 勸，等.中藥對鉑類抗腫瘤藥物的減毒增效作用研究進展〔J〕.藥學(xué)進展，2013，37(5)：207-214.

[24] 李昱辰，仲來福.姜黃素對順鉑所致大鼠腎毒性的防護作用〔J〕.毒理學(xué)雜志，2006，20(2)：91-93.

[25] 張海蓮，高麗萍，冷洪濤，等.枸杞多糖提取物對順鉑誘發(fā)大鼠腎毒性的影響〔J〕.食品科學(xué)，2012，33(5)：268-271.

[26] 李 戈.芎黃湯改善順鉑腎毒性療效觀察〔J〕.遼寧中醫(yī)雜志，2006，33(4)：425-426.

[27] 張慧珠，劉淑梅，張博男，等.葉黃素預(yù)處理對順鉑所致大鼠急性腎毒性的防治作用〔J〕.毒理學(xué)雜志，2011，25(4)：278-281.

[28] 楊桂染，李淑貞，劉 娜，等.加味黃連阿膠湯對順鉑腎毒性大鼠TGF-β1表達的影響〔J〕.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2009，33(6)：761-762，765.

[29] 韓靈敏，韓春山，杜利力，等.黃葵膠囊防治順鉑相關(guān)性腎毒性的臨床觀察〔J〕.廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，29(2)：279-280.

[30] 曾 健，勞 山.順鉑腎毒性機制及其防護的研究進展〔J〕.中國實用醫(yī)藥，2008，3(10)：194-195.