北京市保健品化妝品技術(shù)審評(píng)中心（100053）劉彬 張凌霄 王健 于春媛 劉東紅

（接4月下）

1.2 生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單羅列，缺少參數(shù)（時(shí)間、溫度、粒度、水份、粘合劑用量等等） 在我們核查過的大部分批生產(chǎn)記錄中，都出現(xiàn)了這樣的情況。批生產(chǎn)記錄與申報(bào)資料中提供的工藝說明完全一致，工藝說明中提到部分參數(shù)的，批生產(chǎn)記錄中就只有這一部分參數(shù)。如某片劑生產(chǎn)工藝說明中提到混合20min，那么批生產(chǎn)記錄中也記錄為混合20min，至于從什么時(shí)候開始到什么時(shí)候結(jié)束，則無法獲得；某片劑生產(chǎn)工藝說明中列出在60～65℃干燥，那么批生產(chǎn)記錄也記錄為60～65℃，而未列出當(dāng)時(shí)設(shè)定的實(shí)際溫度。在工藝說明中，對(duì)于時(shí)間、溫度、粒度、中間體水分測(cè)定、粘合劑如何配置、壓片機(jī)如何調(diào)制等參數(shù)很少具體列出，因此，導(dǎo)致批生產(chǎn)記錄中很多重要參數(shù)的缺失，從而不能真實(shí)反映產(chǎn)品的生產(chǎn)情況，嚴(yán)重影響產(chǎn)品的溯源。

1.3 物料平衡概念不清 《保健食品良好生產(chǎn)規(guī)范》中沒有物料平衡的概念。在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中規(guī)定：產(chǎn)品或物料實(shí)際產(chǎn)量或?qū)嶋H用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或理論用量之間的比較，并考慮可允許的偏差范圍。物料平衡是一個(gè)非常重要的指標(biāo)，它的缺失會(huì)使得對(duì)產(chǎn)品出現(xiàn)的質(zhì)量問題難以進(jìn)行追溯。在保健食品批生產(chǎn)記錄中，我們發(fā)現(xiàn)，部分記錄與收率混淆、部分記錄不能有效記錄損耗量，還有小部分記錄沒有物料平衡的記錄。

1.4 缺少中間品的檢測(cè)步驟 中間品的檢測(cè)結(jié)果可能影響著成品的最終結(jié)果。對(duì)于片劑而言，顆粒的質(zhì)量直接影響著壓片的質(zhì)量和最終產(chǎn)品的質(zhì)量。對(duì)于顆粒而言，水分的控制尤為重要。但很多保健食品的批生產(chǎn)記錄，并沒有中間品顆粒水分的檢測(cè)過程，對(duì)水分的不控制，意味著終產(chǎn)品的質(zhì)量存在隱患。

1.5 物料標(biāo)識(shí)不清 每一種物料都應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)，注明該物料的名稱、物料編號(hào)及重量。但在參與試制現(xiàn)場(chǎng)樣品生產(chǎn)的過程中，我們發(fā)現(xiàn)，保健食品的物料標(biāo)識(shí)存在一定的問題，主要體現(xiàn)在標(biāo)識(shí)未注明該物料內(nèi)容、標(biāo)識(shí)不能與物料一一對(duì)應(yīng)，標(biāo)識(shí)與物料分離等情況。物料標(biāo)識(shí)不清容易產(chǎn)生混料、混批或混產(chǎn)品的情況，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)品溯源。

1.6 生產(chǎn)記錄后補(bǔ)的現(xiàn)象居多 在試制現(xiàn)場(chǎng)核查過程中，我們通過查看批生產(chǎn)記錄，發(fā)現(xiàn)樣品試制的批生產(chǎn)記錄整齊、無涂改，而且每一道工序的書寫字跡完全一致，有后補(bǔ)的跡象存在。后補(bǔ)的生產(chǎn)記錄不能如實(shí)反映生產(chǎn)的真實(shí)情況，可能掩蓋了生產(chǎn)過程出現(xiàn)的問題。

1.7 三批次每一工序的操作時(shí)間幾乎一致保健食品注冊(cè)中，樣品試制需要連續(xù)生產(chǎn)三批樣品，用于注冊(cè)檢驗(yàn)和復(fù)核檢驗(yàn)。在我們核查的過程中發(fā)現(xiàn)，部分批生產(chǎn)記錄中，三批次每一工序的開始時(shí)間與結(jié)束時(shí)間相差無幾，如第一批樣品的物料稱量從8點(diǎn)10分到8點(diǎn)30分，那么第二批和第三批樣品的稱量時(shí)間也幾乎是第二天和第三天的同一時(shí)間，完全不存在突發(fā)情況的發(fā)生。在我們參與的樣品生產(chǎn)過程中，就出現(xiàn)過由于樣品物料問題，導(dǎo)致稱量延誤的情況。由此，我們想到的是這三批批生產(chǎn)記錄有編造的可能性，這樣的批生產(chǎn)記錄不能真實(shí)反映生產(chǎn)情況，也易掩蓋生產(chǎn)過程出現(xiàn)的問題。

1.8 領(lǐng)料記錄中，按照配方量領(lǐng)取，忽略了物料的損耗可能 每一個(gè)保健食品試制樣品的生產(chǎn)都必須按照配方比例進(jìn)行生產(chǎn)。領(lǐng)取足夠的物料并按照配方比例稱量，才能滿足生產(chǎn)的要求。在試制現(xiàn)場(chǎng)核查過程中，筆者發(fā)現(xiàn)，部分樣品的生產(chǎn)只按照配方量進(jìn)行領(lǐng)取，忽略了生產(chǎn)過程中的物料損耗，如某產(chǎn)品的生產(chǎn)需要投1.00kg某原料細(xì)粉，領(lǐng)料記錄顯示，只從庫(kù)房領(lǐng)取了1.00kg，過80目篩后，沒有任何損耗，仍然為1.00kg。這種做法也暗藏著批生產(chǎn)記錄造假的可能性。

上述在批生產(chǎn)記錄以及生產(chǎn)中存在的問題，將可能嚴(yán)重影響產(chǎn)品的質(zhì)量，并影響產(chǎn)品的可追溯性，同時(shí)對(duì)于受理后的試制現(xiàn)場(chǎng)核查而言，也將大大增加現(xiàn)場(chǎng)核查的難度。而批生產(chǎn)記錄一旦為編造，則完全無法發(fā)揮其在生產(chǎn)過程的重要意義。保健食品的試制過程決定了批準(zhǔn)后的該產(chǎn)品在大生產(chǎn)過程中是否質(zhì)量可控、工藝是否穩(wěn)定，而批生產(chǎn)記錄則是能在最大程度上保證批準(zhǔn)的工藝具有意義的重要實(shí)際指標(biāo)。

2 藥品片劑批生產(chǎn)記錄情況及對(duì)比

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定：每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況，并對(duì)批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容進(jìn)行了規(guī)定。本研究對(duì)7個(gè)藥品片劑批生產(chǎn)記錄，尤其是中藥材為原料的片劑批生產(chǎn)記錄進(jìn)行了分析，總結(jié)了藥品片劑批生產(chǎn)記錄情況。

2.1 生產(chǎn)前檢查、各工序操作記錄以及清場(chǎng)記錄構(gòu)成了藥品生產(chǎn)每一工序的三要素藥品批生產(chǎn)記錄生產(chǎn)前檢查包含了很多的內(nèi)容，主要體現(xiàn)在是否具備在有效期內(nèi)的清場(chǎng)合格證；是否有該批的批生產(chǎn)指令及生產(chǎn)記錄；是否有與生產(chǎn)無關(guān)的原輔料、記錄等；設(shè)備是否清潔并在有效期內(nèi)；溫度和濕度是否符合要求；計(jì)量器具是否校準(zhǔn)并歸零；原輔料是否領(lǐng)取等。而對(duì)于保健食品批生產(chǎn)記錄而言，部分記錄往往缺少生產(chǎn)前檢查步驟；而部分記錄則僅有清潔內(nèi)容，與清場(chǎng)記錄混淆。

藥品批生產(chǎn)記錄中的各工序操作記錄，都需要按照各工序的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作，用來指導(dǎo)設(shè)備操作、維護(hù)與清潔、驗(yàn)證、環(huán)境控制、取樣和檢驗(yàn)等藥品生產(chǎn)活動(dòng)。在藥品批生產(chǎn)記錄的操作步驟中都有“按照xx標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作”的類似要求，并且規(guī)定每個(gè)工序所用的設(shè)備和型號(hào)都需要列在相應(yīng)的位置。有了標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的指導(dǎo)，操作人員只要按照規(guī)定進(jìn)行操作，就可以將人為操作造成問題的可能性降到最低。對(duì)于保健食品而言，盡管《保健食品良好生產(chǎn)規(guī)范》也規(guī)定了生產(chǎn)單位需要制定生產(chǎn)操作規(guī)程，但是在批生產(chǎn)記錄中，我們很少能夠看到各工序記錄中體現(xiàn)要按照各工序的《標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進(jìn)行操作，而且在各工序記錄中，設(shè)備及型號(hào)大多也不列出。

藥品的清場(chǎng)記錄也包括了很多內(nèi)容，主要體現(xiàn)在以下方面：確保無上批遺留和殘余的原輔料和包裝材料；收集與下批生產(chǎn)無關(guān)的所有生產(chǎn)記錄、狀態(tài)標(biāo)識(shí)及相關(guān)文件；清出操作間的廢棄物等；設(shè)備的清潔；地面、門窗、四壁、頂棚、風(fēng)口清潔；工器具、容器等的清潔和消毒等。而保健食品的清場(chǎng)記錄大多僅限于清潔，而沒有涉及殘余原輔料、包裝材料和廢棄物的清理。

2.2 藥品各工序操作記錄的具體情況和保健食品與之的對(duì)比 無論藥品，還是保健食品，就片劑而言，它主要包括提?。ú糠钟校?、粉碎和過篩、稱量和配料、制粒和整粒、總混和壓片、包衣（部分有）、包裝等工序。

2.2.1 提取 采用中藥材為原料時(shí)，多有提取步驟。但在保健食品生產(chǎn)過程中，提取工序的使用較少，大多為直接購(gòu)買植物提取物。大多具有提取能力的保健食品廠同時(shí)也具備藥品生產(chǎn)資質(zhì)，因此這一部分的批生產(chǎn)記錄基本沒有太大問題。但值得注意的是，在保健食品批生產(chǎn)記錄中，我們可以看到這樣的情況，配方比例中藥材經(jīng)過提取后獲得的干膏，在稱量工序中會(huì)進(jìn)行再次稱量，稱量后的重量與其他的原輔料相加正好等于配方總量，而干膏的剩余部分則作為廢料丟棄。嚴(yán)格意義而言，這與申報(bào)資料中提供的配方比例并不完全一致。

2.2.2 粉碎和過篩濕法 混合制粒壓片所用的原輔料在混合制粒前一般均需經(jīng)過粉碎處理。若原輔料的粉碎細(xì)度不夠，將導(dǎo)致壓片生產(chǎn)中出現(xiàn)裂片、粘沖、花斑和脆碎度超標(biāo)以及溶出度不合格等現(xiàn)象[3]。該步驟是通過粉碎和過篩獲得一定細(xì)度的原輔料。批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)記錄每一種原輔料的過篩目數(shù)，以記錄粉粒的大小，為后期的制粒提供可追溯的結(jié)果。藥品生產(chǎn)的該步驟會(huì)記錄粉碎和過篩的具體時(shí)間，即開始粉碎過篩時(shí)間和粉碎過篩結(jié)束時(shí)間，同時(shí)會(huì)進(jìn)行粉碎收率和物料平衡的計(jì)算，而部分保健食品的批生產(chǎn)記錄卻缺少該部分的內(nèi)容。

2.2.3 稱量和配料 在藥品批生產(chǎn)記錄中，要求列出了所用電子稱的名稱、型號(hào)及量程，針對(duì)每一個(gè)原料和輔料，要求記錄所用電子秤的型號(hào)。稱量和配料工序有詳細(xì)的操作要點(diǎn)，包括如何稱量、原輔料如何混合、混合時(shí)間、混合開始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間等。而在我們所查看的保健食品批生產(chǎn)記錄中，大部分沒有記錄這些內(nèi)容。而且為了滿足配方要求，還可能出現(xiàn)感度范圍外的保留數(shù)字，例如某臺(tái)電子稱只能稱到小數(shù)點(diǎn)后2位，而根據(jù)配方比例算出來該物料的量為xx.xxx，因此就會(huì)出現(xiàn)感度以外的稱量結(jié)果。此外，保健食品批生產(chǎn)記錄較少有詳細(xì)的操作要點(diǎn)。

2.2.4 制粒和整粒 顆粒水分是影響顆粒質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，該參數(shù)的控制是否合適直接影響壓片時(shí)片劑的硬度、脆碎度等質(zhì)量指標(biāo)。一般情況下顆粒水分偏低會(huì)造成壓片時(shí)頂裂，顆粒水分偏高會(huì)造成壓片時(shí)腰裂、粘沖等。粘合劑的用量同樣也會(huì)影響顆粒的密度和硬度，從而影響片劑的質(zhì)量[3]。顆粒的粒度分布特征也對(duì)壓片質(zhì)量的影響起著重要作用，粒度分布越集中，含量均勻度差異就越??；粒度分布越集中，顆粒的休止角小，顆粒具有良好的流動(dòng)性，在實(shí)際壓片生產(chǎn)過程中模圈內(nèi)填料均勻，保證較小的片重差異[4]。在藥品的批生產(chǎn)記錄中，我們可以看到上述關(guān)鍵參數(shù)的記錄，包括粘合劑配制的具體用量及具體操作過程，顆粒干燥的溫度、起始和終止時(shí)間、水分的測(cè)定、整粒選用的篩網(wǎng)目數(shù)及質(zhì)地，以及各項(xiàng)工序的具體操作步驟和工藝控制要點(diǎn)。藥品的批生產(chǎn)記錄要求列出所用的設(shè)備名稱、型號(hào)及具體參數(shù)（如當(dāng)采用高速濕法混合制粒機(jī)時(shí)，需要記錄粘合劑加入方法、攪拌轉(zhuǎn)速、攪拌切碎時(shí)間等參數(shù)，使用沸騰干燥時(shí)，需要記錄設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度、風(fēng)機(jī)頻率、霧化壓力、蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速等參數(shù)）。而對(duì)于保健食品批生產(chǎn)記錄來說，我們大多所見到的就只能是申報(bào)資料中提供的工藝說明，批記錄中見不到粘合劑配置記錄、設(shè)置參數(shù)、操作時(shí)間，也看不到具體的操作要點(diǎn)。而對(duì)于嚴(yán)重影響片劑質(zhì)量的顆粒水分，很多批生產(chǎn)記錄中都未能體現(xiàn)。這些項(xiàng)目的缺失會(huì)使得當(dāng)終產(chǎn)品出現(xiàn)問題時(shí)，無從追溯。

2.2.5 總混和壓片 壓片過程主要包括充填、壓實(shí)和出片三個(gè)階段。這三階段的相關(guān)參數(shù)都會(huì)對(duì)片劑性能產(chǎn)生相應(yīng)影響[5]。在藥品批生產(chǎn)記錄中，總混和壓片過程涉及的重要參數(shù)都悉數(shù)體現(xiàn)，主要包括總混設(shè)備的設(shè)定時(shí)間、混合的起始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間、轉(zhuǎn)速，壓片機(jī)的轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速、加料器轉(zhuǎn)速以及主壓調(diào)節(jié)、沖型選用和沖模規(guī)格等。同時(shí)還定時(shí)測(cè)定片劑的片重。而在保健食品批生產(chǎn)記錄中，上述參數(shù)的設(shè)定并未體現(xiàn)，僅對(duì)片劑的片重進(jìn)行了規(guī)定。

（未完待續(xù)）