雷 軍 姚麗青 池 彬 吳在增 齊興峰

人體生殖細(xì)胞腫瘤多見于性腺，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生殖細(xì)胞腫瘤極少見，約占顱內(nèi)腫瘤的1%，多發(fā)于松果體區(qū)、鞍區(qū)等中線結(jié)構(gòu)。混合性生殖細(xì)胞腫瘤是顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的一個(gè)少見亞型，發(fā)生于基底節(jié)區(qū)的混合性生殖細(xì)胞腫瘤目前未見文獻(xiàn)報(bào)道。我院近期收治了1例，成分混雜，形態(tài)多樣，冷凍時(shí)曾誤診為節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤。為提高對(duì)顱內(nèi)混合性生殖細(xì)胞腫瘤的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)告如下，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者 男性，16歲，未婚，因左側(cè)肢體乏力1年，伴頭暈1個(gè)月，突發(fā)意識(shí)障礙5天收入院 查體：神志昏迷，GCS評(píng)分5分(E1V1M3)，四肢肌力檢查不配合。左側(cè)肢體Hoffmann征(+)、Babinski征(+)。余腦神經(jīng)系統(tǒng)查體不配合。血激素測定：泌乳素21.55 ng/ml，皮質(zhì)醇>75 μg/dl，促卵泡激素0.72 mIU/ml；多腫瘤蛋白測定：AFP 165.85 ng/ml。頭顱CT檢查示右側(cè)基底節(jié)區(qū)見一巨大囊實(shí)性占位，邊界欠清，密度不均，病灶周邊可見大片低密度帶，周邊腦實(shí)質(zhì)明顯受壓移位，中線結(jié)構(gòu)向左側(cè)移位，雙側(cè)側(cè)腦室及第三腦室擴(kuò)張積水，以右側(cè)腦室明顯。臨床診斷：基底節(jié)區(qū)占位，考慮少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。

1.2 手術(shù)記錄

行開顱基底節(jié)區(qū)腫瘤切除術(shù)，術(shù)中見腫瘤主要位于右側(cè)，突入室間孔，腫瘤血供豐富。腫瘤界欠清，大小約5 cm×4 cm，外表灰紅，內(nèi)部灰白，質(zhì)軟，與周圍黏連緊密，無法切除干凈。

1.3 方法

標(biāo)本常規(guī)固定，石蠟包埋切片，HE染色和免疫組化Envision法染色。所用抗體購自福州邁新公司，抗體包括Ki-67、PLAP、D2-40 、S-100、 OCT4、CD10 、CD117、GFAP、Syn、Neu-N、Olig-2、GFAP、Olig-2、NF，CKL、CKH、CD30、EMA、HCG。按照試劑說明書進(jìn)行操作，DAB顯色，以PBS代替第一抗體作為空白對(duì)照。免疫組化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：無著色為陰性，陽性腫瘤細(xì)胞自分?jǐn)?shù)<25%為(+)，26%～50%為(++)，51%～75%為(+++)，>75%為(++++)，Ki-67計(jì)數(shù)腫瘤細(xì)胞胞核陽性率，用于判斷細(xì)胞的增殖活性。

2 結(jié)果

2.1 眼檢

肉眼觀察灰白色碎組織一堆，大小為4 cm×3 cm×1 cm，切面呈灰白色，質(zhì)軟。

2.2 鏡檢

腫瘤組織成分復(fù)雜，形態(tài)多樣?？梢妿追N結(jié)構(gòu)：①大片乳頭和灶狀微囊性結(jié)構(gòu)，由單層立方上皮包繞纖維血管軸心形成真性乳頭，與周圍腦組織界限不清，血管顯著增生，可見Schiller-Duval小體。腫瘤細(xì)胞界欠清，泡狀核，核膜增厚，核大深染，染色質(zhì)粗顆粒狀，易見單個(gè)紅核仁，可見顯著核分裂活性。微囊性結(jié)構(gòu)中瘤細(xì)胞內(nèi)、外可見嗜酸性透明小體；②部分區(qū)域瘤細(xì)胞成巢狀、實(shí)性排列，間質(zhì)浸潤明顯，可見大量砂礫體；腫瘤細(xì)胞呈腎上腺透明細(xì)胞樣，瘤細(xì)胞大小一致，核大，泡狀，核仁明顯，胞質(zhì)透亮，富含糖原，胞膜明顯，間質(zhì)大量淋巴細(xì)胞浸潤；③另部分腫瘤組織內(nèi)見散在毛囊、環(huán)層小體、軟骨、脂肪及腦組織，并可見腺腔樣結(jié)構(gòu)、畸形血管及大量黏液樣變間質(zhì)：腺腔由單層立方或柱狀腺上皮圍成，內(nèi)含不等量的粉紅色腺上皮分泌物，部分腺上皮為杯狀細(xì)胞；也可見數(shù)個(gè)由單層扁平上皮構(gòu)成的囊腔；腦組織中見腫瘤性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和腫瘤性膠質(zhì)細(xì)胞區(qū)域，由排列不規(guī)則的大的分化成熟的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和增生的毛細(xì)胞型星型細(xì)胞構(gòu)成，無壞死及出血。

2.3 免疫組化

大片乳頭和灶狀微囊性結(jié)構(gòu)部分瘤細(xì)胞：Ki-67 80%，AFP3+，PLAP 3+，CEA2+， S-100 2+，CD10 3+，GFAP3+，Syn3+，Neu-N2-， Olig-2-，NF- ，CD117-，OCT4-。部分實(shí)性排列、呈腎上腺透明細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞：Ki-67 60%，HCG+，PLAP 3+，CD117 3+，OCT4 2+、D2-40 2+，S-100 1+，CD10 3+， GFAP-，Syn-，Olig-2-，NF-?；チ鲋泄?jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤成分：NF+，GFAP+。依據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)及免疫組化檢測結(jié)果，本例病理診斷：基底節(jié)原發(fā)性混合性生殖細(xì)胞腫瘤，其內(nèi)含卵黃囊瘤(55%)、生殖細(xì)胞瘤(25%)及成熟型畸胎瘤(20%，其內(nèi)可見正常腦組織及節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤成分，WHOⅠ級(jí))。

3 討論

顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞腫瘤極為少見，其組織形態(tài)及生物學(xué)行為與起源于性腺和其他性腺外的生殖細(xì)胞腫瘤相同，好發(fā)于兒童及青少年，絕大多數(shù)患者<20歲，高峰年齡在10～12歲，男性多見，多發(fā)生于松果體區(qū)和鞍區(qū)，少發(fā)于基底節(jié)區(qū)。WHO 2007年將其分類為六大類：①生殖細(xì)胞瘤；②胚胎性癌；③卵黃囊瘤；④絨毛膜癌；⑤畸胎瘤；⑥混合性生殖細(xì)胞腫瘤，為上述2種及以上腫瘤成分的混合[1]，臨床罕見。

3.1 組織起源

原發(fā)性顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤起源于胚胎卵黃囊內(nèi)胚層向性腺分化過程中迷失的原始生殖細(xì)胞，該生殖細(xì)胞是原始的多能分化的細(xì)胞，胚胎發(fā)育中可分化為男性睪丸或女性卵巢的生殖細(xì)胞，此類細(xì)胞能進(jìn)一步分化為外胚葉、內(nèi)胚葉和中胚葉結(jié)構(gòu)，另一類細(xì)胞能分化為胚外組織如滋養(yǎng)葉細(xì)胞、卵黃囊結(jié)構(gòu)。它們分化、發(fā)育的各個(gè)階段都可衍化出各種類型的腫瘤，若同時(shí)向胚內(nèi)、胚外發(fā)展則形成混合性生殖細(xì)胞腫瘤。

3.2 臨床表現(xiàn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤的臨床表現(xiàn)依據(jù)腫瘤的大小、位置及是否顱內(nèi)播散而異，與腫瘤的病理類型和占優(yōu)勢的成分密切相關(guān)。如松果體區(qū)腫瘤可表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高、四疊體綜合征、視物模糊和聽力減退、性早熟等；位于鞍區(qū)及鞍上腫瘤者可出現(xiàn)多飲多尿、性征發(fā)育遲緩、生長激素不足、垂體前葉功能減退、性早熟、偏盲及視力下降等；基底節(jié)區(qū)的腫瘤最常見癥狀為對(duì)側(cè)肢體活動(dòng)障礙，本例患者表現(xiàn)為左側(cè)肢體進(jìn)行性乏力，左側(cè)輕度面癱，逐漸意識(shí)障礙、昏睡，加重至昏迷，病情惡化與腫瘤生長迅速有關(guān)。

3.3 臨床診斷和病理診斷

顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤大多無特異性影像學(xué)表現(xiàn)，CT或MRI檢查可見實(shí)性或囊實(shí)性病灶，結(jié)節(jié)狀或分葉狀；MRI常見增強(qiáng)，且惡性程度愈高腫瘤強(qiáng)化愈明顯；可有鈣化、出血；彈丸狀鈣化加“蝴蝶形” 腫物為生殖細(xì)胞瘤的典型特征[2-4]；囊實(shí)性，見高密度骨化成分及低密度脂質(zhì)成分為畸胎瘤。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查可找到瘤細(xì)胞，血清和腦脊液中腫瘤標(biāo)志物如甲胎蛋白AFP、胎盤堿性磷酸酶PLAP、人絨毛膜促性腺激素β-HCG、人胎盤催乳素HPL等異常升高提示為生殖細(xì)胞腫瘤，檢測這些指標(biāo)有助于區(qū)別顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的亞型，且腦脊液更靈敏可靠[5-7]。本例患者血清AFP顯著增高表明腫瘤為卵黃囊瘤或含有卵黃囊瘤成分的混合性生殖細(xì)胞腫瘤，臨床確診必需依靠組織活檢。

本例病理組織形態(tài)學(xué)中的大片乳頭和灶狀微囊性結(jié)構(gòu)，可見Schiller-Duval小體和細(xì)胞內(nèi)外的嗜伊紅小球，免疫組化支持這部分為卵黃囊瘤成分；部分透明細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞實(shí)性排列，間質(zhì)大量淋巴細(xì)胞浸潤，免疫組化證實(shí)為生殖細(xì)胞瘤；其余部分，其內(nèi)見散在毛囊、環(huán)層小體、軟骨、脂肪、腺腔樣結(jié)構(gòu)、腦等組織，支持成熟性畸胎瘤，比較特殊的是，在腦組織中，可見腫瘤性的節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤成分，文獻(xiàn)中未見報(bào)道。手術(shù)中冰凍病檢因取材受限將冰凍報(bào)告誤診為節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤，提示本例組織形態(tài)復(fù)雜和多樣化，因此此類腫瘤取材應(yīng)廣泛，以免漏診、誤診，影響診斷分型及治療和預(yù)后。

3.4 鑒別診斷

①顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，最常見為肺癌，其次為胃腸道癌、乳腺癌等。通過病史、影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢測能提示原發(fā)瘤部位，借助相應(yīng)的腫瘤特征性標(biāo)記和套餐抗體進(jìn)行鑒別。②未成熟型畸胎瘤：含有三胚層來源的各種幼稚成分，最常見為神經(jīng)組織，如神經(jīng)上皮菊形團(tuán)和神經(jīng)管樣結(jié)構(gòu)；也可見未成熟的間葉組織，如軟骨、脂肪、骨樣和橫紋肌組織；或有內(nèi)胚葉成分，如食管、肝和腸管組織等。GFAP、NE陽性，PLAP、β-HCG、OCT4陰性。③低分化癌、未分化癌：EMA、CEA可陽性，CD30、PLAP、AFP、β-HCG、HPL陰性。④胚胎性癌：缺乏Schiller-Duval小體和透明小球，瘤細(xì)胞多形性更顯著，核分裂活躍伴凝固性壞死，CK、CD30、PLAP陽性。⑤絨毛膜上皮癌：原發(fā)性很少見，多為轉(zhuǎn)移性。瘤組織由似細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞及似合體滋養(yǎng)層細(xì)胞構(gòu)成，合體滋養(yǎng)層細(xì)胞β-HCG、HPL陽性。

3.5 治療與預(yù)后

不同類型的生殖細(xì)胞腫瘤的治療方法、生物學(xué)行為及預(yù)后不同。手術(shù)完全摘除腫瘤危險(xiǎn)性大，資料顯示手術(shù)只要解除占位效應(yīng)即可，多切除腫瘤對(duì)術(shù)后效果無益[8]，單純放療和聯(lián)合化放療的5年生存率相近，單純化療者復(fù)發(fā)率高[9-10]，目前但仍強(qiáng)調(diào)手術(shù)、放療和化療的綜合治療措施。臨床傾向低劑量放療結(jié)合化療，能降低患者死亡率，有效改善預(yù)后[11-13]，常見化療方案有VMPP，PEB，PVB、CE等。

顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的預(yù)后與組織學(xué)分型密切相關(guān)，主要取決于惡性程度最高的成分[13]。預(yù)后最好的是局限性單純性生殖細(xì)胞腫瘤，如成熟型畸胎瘤能徹底治愈，混合性生殖細(xì)胞腫瘤因具有向周圍侵襲的生物學(xué)特性，預(yù)后極差。本例患者術(shù)后恢復(fù)清醒，有輕微頭痛，術(shù)后已2個(gè)月，現(xiàn)放療隨訪中。

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