陳東紅 支修益

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科 首都醫(yī)科大學(xué)肺癌診療中心 首都醫(yī)科大學(xué)胸外科學(xué)系，北京100053)

肺癌是嚴(yán)重威脅人們生命健康的疾病，病死率居惡性腫瘤的首位［1］。隨著多排螺旋CT在肺癌篩查和健康體檢人群中的廣泛應(yīng)用，臨床上越來越多直徑＜2 cm的早期周圍型肺癌被診斷。早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式為肺葉切除加區(qū)域淋巴結(jié)清掃，一些回顧性的研究［2-3］數(shù)據(jù)顯示對(duì)于不能耐受肺葉切除的心肺功能不佳的老年肺癌患者，亞肺葉切除術(shù)包括肺段切除術(shù)和肺楔形切除術(shù)獲得了類似于肺葉切除的治療效果。因此對(duì)于能夠耐受肺葉切除術(shù)的直徑＜2 cm的早期周圍型肺癌患者，亞肺葉切除術(shù)是否是合適的治療選擇已經(jīng)成為近年來胸外科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問題。

亞肺葉切除術(shù)主要包括解剖性肺段切除術(shù)和肺楔形切除術(shù)，亞肺葉切除術(shù)治療早期肺癌曾被認(rèn)為會(huì)增加局部復(fù)發(fā)率。但是近年的臨床研究［4-5］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過嚴(yán)格選擇的部分早期周圍型肺癌患者應(yīng)用亞肺葉切除術(shù)同樣安全有效。

1 亞肺葉切除治療肺癌歷史回顧

Churchill等［6］于1939年報(bào)道首例肺段切除術(shù)治療支氣管擴(kuò)張癥，1973年，Jensik等［7］報(bào)道了肺段切除手術(shù)治療早期肺癌的15年經(jīng)驗(yàn)，術(shù)后遠(yuǎn)期生存率與肺葉切除術(shù)相近，如腫瘤直徑＜2cm者行肺段切除術(shù)預(yù)后更佳。1995年，Ginsberg等［8］牽頭負(fù)責(zé)的美國(guó)肺癌研究組(Lung Cancer Study Group，LCSG)報(bào)道了比較肺葉切除與亞肺葉切除治療T1N0M0非小細(xì)胞肺癌的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)亞肺葉切除術(shù)的術(shù)后遠(yuǎn)期生存率與肺葉切除術(shù)相近，但其局部復(fù)發(fā)率高于肺葉切除術(shù)，尤其是肺楔形切除術(shù)。因此認(rèn)為亞肺葉切除是僅適用于高齡肺癌患者且肺功能不全的一種妥協(xié)性術(shù)式，但LCSG研究入組條件和研究方法可能影響了研究結(jié)果的可靠性［9-10］。近年來，來自日本的多項(xiàng)回顧性研究［4-5］報(bào)道顯示，亞肺葉切除術(shù)用于直徑≤2 cm的早期非小細(xì)胞肺癌取得了與肺葉切除相同的治療結(jié)果。

2 胸腔鏡肺段切除術(shù)

1993 年，Kirby等［11］首次報(bào)道胸腔鏡(video-assisted thoracic surgery，VATS)肺葉切除術(shù)，目前已在國(guó)內(nèi)外被廣泛用于早期非小細(xì)胞肺癌以及肺部良性結(jié)節(jié)的治療，其安全、微創(chuàng)等特點(diǎn)已得到臨床充分驗(yàn)證。Roviaro等［12］于1993年首次報(bào)道了胸腔鏡肺段切除術(shù)。美國(guó)和日本早期肺癌亞肺葉切除的臨床多中心研究都鼓勵(lì)條件具備的參與單位進(jìn)行胸腔鏡肺段切除術(shù)。國(guó)外有研究［13］發(fā)現(xiàn):對(duì)于ⅠA期非小細(xì)胞肺癌，完全胸腔鏡下解剖性肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù)相比，淋巴結(jié)切除組數(shù)、個(gè)數(shù)相似，局部復(fù)發(fā)率、生存率相似。而解剖性肺段切除與肺楔形切除相比，肺段切除能保證足夠的切緣以及段間、葉間淋巴結(jié)的清掃，淋巴結(jié)切除個(gè)數(shù)、局部復(fù)發(fā)率、5年生存率均優(yōu)于肺楔形切除術(shù)［14］。美國(guó)匹茲堡實(shí)驗(yàn)研究中心研究［15］顯示:術(shù)后病理為ⅠA期的非小細(xì)胞肺癌，肺葉切除和肺段切除的2組患者在術(shù)后局部復(fù)發(fā)率及5年生存率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2004年，Keenan等［16］研究術(shù)前低肺功能患者，術(shù)后1年肺葉切除組患者的用力肺活量(Forced vital capacity，F(xiàn)VC)、1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung，DLCO)明顯降低，而肺段切除組的患者只是DLCO有所降低，其在切除肺部病灶的同時(shí)最大程度上保存了患者正常的肺組織，減少了肺功能的損失，有助于患者的術(shù)后恢復(fù)和生活質(zhì)量。同全腔鏡下肺葉切除術(shù)類似，肺段切除術(shù)后合并癥包括出血、持續(xù)漏氣、咯血、肺膨脹不全、術(shù)后心律失常等。然而，以上的研究大多是臨床回顧性分析而非前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，且對(duì)比數(shù)據(jù)多為手術(shù)近期結(jié)果，無遠(yuǎn)期生存隨訪。

3 亞肺葉切除適應(yīng)證

確定亞肺葉切除術(shù)的適應(yīng)證對(duì)于手術(shù)成功至關(guān)重要。目前臨床上主要應(yīng)用于IA期、心肺功能差或有不適合肺葉切除術(shù)的合并癥，或特殊組織學(xué)類型如原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)和微侵襲腺癌(minimally Invasive adenocarcinoma，MIA)的非小細(xì)胞肺癌患者。

3.1 腫瘤大小

多項(xiàng)研究［14，17-18］已經(jīng)證實(shí)亞肺葉切除術(shù)用于2cm以上和以下的腫瘤產(chǎn)生不同的臨床預(yù)后。如2005年Okada等［14］發(fā)表了一項(xiàng)對(duì)1 272例患者的回顧性研究，肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)在≤2 cm的早期周圍型肺癌中5年無病生存率(disease free survival，DFS)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為84.6%和87.4%。近期Nomori等［17］回顧性分析了179例≤2 cm和2～3 cm的周圍型T1N0M0腫瘤肺段切除術(shù)后的5年生存率，分別為94%和81%(P=0.006)，整體5年生存率91%，與肺葉切除術(shù)相似。對(duì)于肺楔形切除術(shù)，目前并沒有被大家廣泛認(rèn)可的合適切緣距離。Mohiuddin等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于直徑≤2 cm的非小細(xì)胞肺癌，切緣增加到10 mm相對(duì)于5 mm切緣能降低45%的局部復(fù)發(fā)率，15 mm的切緣似是最佳距離，因?yàn)榍芯夁M(jìn)一步增加并未使局部復(fù)發(fā)率繼續(xù)降低［18］?，F(xiàn)在有2項(xiàng)針對(duì)≤2 cm非小細(xì)胞肺癌的亞肺葉切除術(shù)對(duì)比肺葉切除術(shù)的Ⅲ期臨床多中心隨機(jī)對(duì)照的研究正在進(jìn)行中。

3.2 年齡和合并癥

最初亞肺葉切除術(shù)只用于心肺功能差或高齡早期肺癌患者。Ⅲ期研究ACOSOG Z4032表明，中位FEV1%和DLCO%分別為50%和46%的肺癌患者中，亞肺葉切除術(shù)30 d和90 d的病死率分別為1.4%和2.7%［19］。多項(xiàng)研究［20-21］證實(shí)，心肺功能差的高齡早期肺癌患者接受亞肺葉切除術(shù)安全有效，與標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除術(shù)相比，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率、DFS和總生存率(overall survival，OS)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，圍術(shù)期的病死率相似。高齡肺癌患者肺切除手術(shù)的合并癥發(fā)生率和病死率都會(huì)上升，部分患者不適合肺葉切除術(shù)。一項(xiàng)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)14 555例患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，其中75歲以上老年患者接受肺葉切除術(shù)或亞肺葉切除術(shù)的生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［22］。Smith等［23］的回顧性研究結(jié)果顯示IA期非小細(xì)胞肺癌肺葉切除與解剖性肺段切除的生存率和復(fù)發(fā)率相當(dāng)，但肺葉切除術(shù)在≤70歲的人群中存在生存優(yōu)勢(shì)。

3.3 特殊病理類型

美國(guó)的Altorki等［24］總結(jié)了國(guó)際早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃(the International Early Lung Cancer Action Program，I-ELCAP)研究中347例直徑≤3 cm實(shí)性結(jié)節(jié)的治療結(jié)果，其中294例患者接受肺葉切除，53例患者接受亞肺葉切除，10年生存率分別為85%和86%，進(jìn)一步對(duì)直徑≤2 cm的肺癌進(jìn)行分析，10年生存率分別為88%和84%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

毛玻璃樣結(jié)節(jié)(ground glass opacity，GGO)是肺癌中特殊的群體，對(duì)這些患者行亞肺葉切除術(shù)的大部分研究都來自日本。胸部CT篩查發(fā)現(xiàn)的GGO是原位癌或微浸潤(rùn)癌的可能性大，因此這些患者行亞肺葉切除術(shù)臨床獲益更大。研究［25-26］發(fā)現(xiàn)，行亞肺葉切除術(shù)的非黏液型細(xì)支氣管肺泡癌(bronchiolo alveolar carcinoma，BAC)患者5年DFS可達(dá)到100%。

Sugi等［27］對(duì)IA期GGO行VATS手術(shù)的研究顯示，＜1.5 cm的GGO成分大于75%周圍型肺癌行胸腔鏡肺楔型切除的5年DFS率可達(dá)到100%，在1.5～2 cm之間的GGO為主的肺癌行解剖性肺段切除聯(lián)合縱隔淋巴結(jié)活檢的5年DFS率為90.5%。在取舍肺切除術(shù)式時(shí)必須依據(jù)腫瘤大小、GGO成分以及是否留有足夠的切緣。近期Nakao等［28］一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的研究發(fā)現(xiàn)，26例T1N0M0的小于2 cm的周圍型GGO患者行亞肺葉切除術(shù)后，盡管最初5年的復(fù)發(fā)率為0，但是5年后有4例肺腺癌患者復(fù)發(fā)。這也為我們提出了一個(gè)新的問題，早期肺癌亞肺葉切除療效評(píng)估以5年生存率作為終點(diǎn)指標(biāo)是否合適，對(duì)于預(yù)后較好的早期肺癌，特別是原位癌和GGO患者是否有必要延長(zhǎng)觀察期。

3.4 適于進(jìn)行解剖性肺段切除的肺段

目前臨床上常采用的肺段切除手術(shù)包括左側(cè)的固有上葉切除、舌段切除、雙側(cè)下葉背段切除和基底段切除術(shù)，其他如單純上葉前段或后段切除較少采用［29］。位于上葉S1～3段的早期肺癌行肺段切除局部復(fù)發(fā)率高達(dá)23%，建議采用復(fù)合肺段切除的術(shù)式［30］。確定采取解剖性肺段切除術(shù)式時(shí)，應(yīng)首先對(duì)肺門和肺段支氣管旁淋巴結(jié)進(jìn)行取樣，行快速冰凍病理。如冰凍病理回報(bào)為陽(yáng)性，應(yīng)改為肺葉切除術(shù);如冰凍病理為陰性，方可繼續(xù)行解剖性肺段切除［31］。

4 現(xiàn)階段亞肺葉切除治療早期肺癌臨床結(jié)果

通過對(duì)美國(guó)流行病監(jiān)測(cè)和最終結(jié)果登記數(shù)據(jù)庫(kù)(the Surveillance，Epidemiology and End Results registry，SEER)中3 525例ⅠA期非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)患者行亞肺葉切除生存資料的分析發(fā)現(xiàn)，肺段切除術(shù)占20%，遠(yuǎn)低于楔形切除;肺段切除術(shù)總生存率和肺癌特異性生存率均明顯好于肺楔形切除術(shù)，且這種生存優(yōu)勢(shì)在依據(jù)病變性質(zhì)，腫瘤直徑≤2 cm，和年齡大于70歲等分層因素進(jìn)行匹配后依然存在［32］。進(jìn)一步將腫瘤直徑≤2 cm的NSCLC行亞肺葉切除患者按年代分為早期(1988-1998年)，中期(1999-2004年)和近期(2004-2008年)3組，多變量分析顯示早期組患者肺葉切除生存率明顯優(yōu)于亞肺葉切除;中期組患者肺葉切除與肺楔形切除比較時(shí)優(yōu)勢(shì)依然存在，但同肺段切除術(shù)進(jìn)行比較時(shí)已無明顯優(yōu)勢(shì);近期組數(shù)據(jù)中，早期肺癌患者肺葉切除術(shù)的優(yōu)勢(shì)則完全消失，無論與肺段切除術(shù)還是與肺楔形切除術(shù)相比，肺葉切除均無顯著生存獲益［33］。作者認(rèn)為主要原因是近期患者為純GGO的比例明顯增加。

回顧性分析發(fā)現(xiàn)，亞肺葉切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括切緣病理陽(yáng)性、楔形切除、胸膜受侵和淋巴管內(nèi)癌細(xì)胞［30］。為了減少切緣復(fù)發(fā)，Landreneau等［34］使用具有近距離放射作用的網(wǎng)狀物覆蓋亞肺葉切除后段切緣，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這一技術(shù)降低了肺楔形切除術(shù)的局部復(fù)發(fā)率，但對(duì)局部復(fù)發(fā)率本已較低的肺段切除術(shù)無明顯影響。

目前，亞肺葉切除治療早期肺癌的主要證據(jù)均來源于回顧性研究，目前還缺乏大樣本的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果。因此，學(xué)術(shù)界對(duì)亞肺葉切除手術(shù)能否成為早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式還存在爭(zhēng)議。目前3個(gè)大樣本的多中心前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目(美國(guó)外科醫(yī)生協(xié)會(huì)腫瘤協(xié)作組〔ACOSOG〕Z4032;癌癥與白血病B組〔CALGB〕140503以及日本臨床腫瘤學(xué)組〔JCOG〕0804)正在對(duì)亞肺葉切除術(shù)治療早期肺癌的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，預(yù)計(jì)2015年會(huì)得到最終的研究結(jié)果。首都醫(yī)科大學(xué)肺癌診療中心和首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科承擔(dān)的北京市科委肺癌重大攻關(guān)課題—早期肺癌切除范圍臨床研究，計(jì)劃入組630例T≤2 cm N0M0非小細(xì)胞肺癌，按2∶1比例分配至肺葉切除術(shù)和亞肺葉切除術(shù)，比較兩組局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)期生存率和肺功能的差別。這些大樣本臨床試驗(yàn)有望解答亞肺葉切除術(shù)治療早期非小細(xì)胞肺癌的爭(zhēng)議。

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