楊 艷 楊林花

(山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液內(nèi)科，太原030001)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細胞異常增生的惡性腫瘤，以骨髓中異常漿細胞惡性增生，血清及尿液中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，正常免疫球蛋白受到抑制以及溶骨病變?yōu)樘卣鳌＝陙?，血栓性疾病每年發(fā)病率在腫瘤患者中占0.5%，一般人群中占0.1%，腫瘤患者血栓形成的危險性比正常人上升5倍［1］。研究［2］表明骨髓瘤患者血栓的發(fā)生率高達10% ～15%，且隨著治療中新藥物的應用，血栓發(fā)生率會進一步升高。除了一些遺傳和獲得性因素，如凝血因子Ⅴ(factorⅤ，F(xiàn)Ⅴ)的Leiden基因突變、手術(shù)、制動、高齡、腫瘤等血栓形成的高危因素外，MM患者血栓形成的獨特機制包括疾病本身所導致的高黏滯血癥、血清中某些凝血因子的改變、蛋白C系統(tǒng)的異常、治療相關(guān)血栓以及單核苷酸多態(tài)性等［3］。盡管MM患者血栓的發(fā)生率很高，且血栓形成和發(fā)展是影響骨髓瘤患者預后的危險因素之一，但對其總的生存率影響不大，這與實體瘤不同［4］。因此，了解骨髓瘤患者血栓的發(fā)生機制以及在骨髓瘤患者中預防血栓的形成是必要的，尤其是在治療中聯(lián)合地塞米松的患者應引起重視，下面就此做一綜述。

1 MM患者血栓形成的可能機制

1.1 高黏血癥與血栓

M蛋白是漿細胞或B淋巴細胞單克隆惡性增生所產(chǎn)生的一種大量的異常免疫球蛋白，其本質(zhì)是一種異常免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段。MM患者產(chǎn)生大量的M蛋白與血液中紅細胞黏合成網(wǎng)絡，使血液黏度增高，因血液黏稠度增加又易發(fā)生血栓栓塞，最終出現(xiàn)高黏滯血癥的臨床表現(xiàn)，如出血、血栓形成，視力下降、突發(fā)性意識障礙或其他中樞神經(jīng)紊亂等。高黏滯血癥最多見于巨球蛋白血癥，其次為MM，主要由M蛋白質(zhì)量濃度、分子形式和聚合狀態(tài)等決定，易產(chǎn)生高黏滯血癥臨床表現(xiàn)的MM類型依次為IgM＞IgA＞IgG［5］。

1.2 凝血因子異常與血栓

一些獲得性的凝血因子異常，如組織因子(tissue factor，TF)、凝血因子Ⅷ(coagulation factorⅧ，F(xiàn)Ⅷ)、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)的改變已經(jīng)被確定與MM患者血液的高凝狀態(tài)有關(guān)。

TF可同時激活凝血因子Ⅸ和Ⅹ，啟動內(nèi)外源性兩種凝血酶聯(lián)放大反應，在血栓形成過程中起著重要作用。Shimizu等［6］提出MM患者表達較高質(zhì)量濃度的TF。另外，血細胞、單核細胞及腫瘤細胞等在活化或凋亡時從細胞膜上脫落的質(zhì)膜片段，即微粒(micropartical，MP)也與MM患者易合并血栓相關(guān)。在生理條件下，MP的釋放是止血的作用，但若MP釋放超過一定量時，則可能形成血栓。根據(jù)微粒的細胞來源，微?？煞譃檠“逦⒘?platelet microparticles，PMPs)、粒細胞微粒、紅細胞微粒及淋巴細胞微粒等。在各種不同細胞釋放的微粒中，能夠表達TF的微粒，即組織因子微粒(micropartical-tissue factor，MP-TF)的促凝活性最高。有報道［7］證實，MM患者的MP-TF在血漿中是高表達的。

凝血因子Ⅷ是參與血液凝固過程的蛋白質(zhì)組分，在血管內(nèi)皮損傷引起出血時被激活，介導血小板的黏附作用而發(fā)揮凝血功能。vWF是一種重要的血漿成分，可以與血小板膜糖蛋白(glycoprotein，GP)Ib-Ⅸ復合物及內(nèi)皮下膠原結(jié)合，介導血小板在血管損傷部位的黏附;也可與因子Ⅷ結(jié)合，作為載體具有穩(wěn)定因子Ⅷ的作用。此外，vWF還能結(jié)合GPⅡb-Ⅲa，參與血小板的聚集過程。在內(nèi)皮細胞受刺激或損傷，以及機體處于應激狀態(tài)時，血漿vWF及FⅧ質(zhì)量濃度升高。Auwerda等［8］的一項135例大樣本的研究證明在確診的MM患者中，F(xiàn)Ⅷ與vWF的質(zhì)量濃度均顯著升高，且與疾病的狀態(tài)有關(guān)。

1.3 蛋白C系統(tǒng)異常與血栓

蛋白C系統(tǒng)是具有抗凝作用的血漿蛋白系統(tǒng)，包括蛋白C(protein C，PC)，蛋白 S(protein S，PS)，血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)，活化的蛋白C抑制物(activated protein C inhibitor，APCI)。

PC和PS都是依賴維生素K的抗凝蛋白，PC以酶原形式存在于血漿中。PS是PC的輔因子，可放大激活PC作用，在骨髓增生性腫瘤(myeloproliferative，MPN)患者中活化蛋白C(activated protein C，APC)敏感比值(activated protein C sensitivity ratio，APCsr)與PS 呈正相關(guān)(r=0.279，P=0.037)［9］。APC 通過滅活FⅤ和FⅧ、抑制FⅩa與血小板結(jié)合以及增強纖維蛋白的溶解3條途徑發(fā)揮抗凝作用。當發(fā)生活化的蛋白C抵抗(activated protein C resistance，APC-R)或PS異常時，其正常的抗凝機制就會受到影響，最終可能導致血栓形成。1997年就有報道［10-11］顯示在實體瘤患者中APC-R的發(fā)生率很高，且在并發(fā)靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的腫瘤患者較沒有發(fā)生VTE組更容易出現(xiàn) APC-R［12-13］。近年來，有文獻［14］顯示 APCR在MM患者血清中的質(zhì)量濃度也較高。

TM是一種廣泛存在于內(nèi)皮細胞表面的跨膜糖蛋白，是啟動PC抗凝途徑中重要的輔助因子，通過與凝血酶結(jié)合成TM-凝血酶復合物參與機體抗凝和纖溶，是一項較穩(wěn)定的反映血管內(nèi)皮損傷的敏感指標。Petropoulou等［15］的實驗研究，在MM患者血漿中TM的質(zhì)量濃度高于正常人，且沙利度胺組、地塞米松組治療的患者血漿TM質(zhì)量濃度更高。由此可以推斷，TM質(zhì)量濃度的增加可能與藥物或疾病本身造成的內(nèi)皮損傷有關(guān)。

此外，一種分子結(jié)構(gòu)類似FⅧ、FⅨ、FⅩ的維生素K依賴的蛋白，即蛋白Z(protein Z，PZ)在MM患者血漿中的表達較正常人低［16］。PZ可以通過結(jié)合磷脂表面的蛋白酶抑制物達到滅活FⅩa的作用，因此低PZ可能引起MM患者發(fā)生血栓。

1.4 治療相關(guān)的血栓形成機制

近年來，臨床研究［17-20］證實，新的抗腫瘤藥物沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米可明顯提高MM患者治療反應率，聯(lián)合地塞米松使用，會進一步增強其破壞骨髓瘤細胞的作用。但血栓事件的發(fā)生已被視為這些方案最嚴重的合并癥之一。

沙利度胺作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，通過抑制血管的生成來誘導MM細胞凋亡或抑制其生長，在其發(fā)揮抗血管新生的同時可使 γ-干擾素(interferon-γ，INF-γ)和白介素-2(interleukin-2，IL-2)質(zhì)量濃度升高，而前者可使血管內(nèi)皮的血栓形成活性增高［4］。一項Meta分析結(jié)果［21］表明，沙利度胺、地塞米松及兩者聯(lián)合增加VTE的風險分別為2.6、2.8及8.0倍。

雷那度胺是一種類似沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)劑。它通過調(diào)節(jié)分泌IL-2、IL-6、INF-γ的細胞信號轉(zhuǎn)導抑制因子1(suppressors of cytokine signaling 1，SCOS1)的表達［22］，以及使骨髓微環(huán)境中已經(jīng)失調(diào)的核因子κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κ B ligand，RANKL)與骨保護素(osteoprotegerin，OPA)的比例恢復正常和抑制MM患者細胞中的黏附分子，如整合素 α8(integrin alpha-8，ITGα-8)、細胞黏附分子2(intercellular adhesion molecule 2，ICAM2)的表達發(fā)揮作用［23］。這或許是MM患者單獨使用雷那度胺時血栓的發(fā)生率較低的原因。一項對于難治/復發(fā)MM患者的多中心研究［24-25］顯示單用雷那度胺的血栓事件發(fā)生率為4.5%，而當其聯(lián)合地塞米松時血栓事件發(fā)生率會明顯上升，原因可能是由于藥物間相互作用，或藥物對骨髓瘤細胞的聚集作用以及對靜脈血管內(nèi)皮的作用，使血栓形成增加。

硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑用于MM患者，目前的報道［26］顯示，其血栓事件的發(fā)生率是較低，硼替佐米VTE的發(fā)生率＜5%。一項實驗研究［27］表明PSMC1基因缺陷的小鼠的巨核細胞在體外培養(yǎng)后不能產(chǎn)生血小板。Nayak等［28］在小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，當正常小鼠的頸動脈受到光化學刺激后，硼替佐米可延長其形成血栓的時間，且可以使多種細胞表達轉(zhuǎn)錄因子Kruppel樣因子(Kruppel-like factor2，KLF-2)增加，從而來延長血栓形成的時間。這些研究解釋了應用硼替佐米VTE發(fā)生率較低的可能原因。

1.5 其他血栓形成的可能機制

纖溶和抗纖溶系統(tǒng)異常也可能導致血栓的發(fā)生。研究［4］顯示MM患者血漿中IL-6、C反應蛋白(C reaction protein，CRP)和纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)以及凝血酶激活的纖溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)質(zhì)量濃度明顯升高。Balcik 等［29］發(fā)現(xiàn)新確診的MM患者血漿中TAFI質(zhì)量濃度與血清白蛋白和血紅蛋白質(zhì)量濃度呈負相關(guān)，與β2微球蛋白質(zhì)量濃度和疾病的分期呈正相關(guān)。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)也可以影響凝血功能，Dir等［30］發(fā)現(xiàn)MM患者中攜帶血管內(nèi)皮細胞C 受體(endothelial protein C receptor，EPCR)4678G/C基因的血栓發(fā)生率降低。

2 MM患者并發(fā)血栓的防治

MM患者容易合并血栓，尤其當沙利度胺或雷利度胺聯(lián)合地塞米松或蒽環(huán)類藥物治療后，血栓形成風險明顯增加［31］。因此能夠準確評估MM患者血栓形成的危險因素，及時予以抗凝從而預防血栓形成顯得尤為重要。目前臨床上應用比較廣泛的有阿司匹林、低相對分子質(zhì)量肝素、華法林等。一項659例以沙利度胺為治療基礎的MM患者的研究［32］顯示，除老年人外，使用阿司匹林、華法林或低分子肝素，對減少嚴重的血栓栓塞事件的發(fā)生、急性心肌梗死和猝死的發(fā)生率沒有明顯差異;在老年組，華法林的效果較低分子肝素差。目前對抗凝藥物選擇及劑量尚無統(tǒng)一標準，國際MM工作組建議:對于無或有1個VTE危險因素的MM患者口服阿司匹林預防，對于危險因素≥2的，應使用低相對分子質(zhì)量肝素或足量華法林(2.0＜國際標準化比值＜3.0)進行預防［33］。

3 小結(jié)

綜上所述，MM患者處于一種易栓狀態(tài)，MM的治療與血栓的形成有明確的相關(guān)性，因此在治療上應針對患者選擇合適的方案，對血栓栓塞事件的危險程度進行評估，及時給予抗凝劑預防血栓的形成。對于MM患者形成血栓的機制尚未完全明確，需要進一步的研究探討。

［1］ Lee A Y，Levine M N.Venous thromboembolism and cancer:Risks and outcomes ［J］.Circulation，2003，107(23 Supple 1):117-121.

［2］ Musallam K M，Dahdaleh F S，Shamseddine A l，et al.Incidence and prophylaxis of venous thromboembolic events in multiplemveloma patients receiving immunomodulatory therapy［J］.Tbromb Res，2009，123(5):679-686.

［3］ 楊林花.多發(fā)性骨髓瘤的凝血異常［J］.臨床血液學雜志，2012，25(7):414-417.

［4］ Zangari M，Tricot G，Polavaram L，et al.Survival effect of venous thromboembolism in patients with multiple myeloma treated with lenalidomide and high-dose dexamethasone［J］.J Clin Oncol，2010，28(1):132-135.

［5］ Smith R A，Cokkinides V，Eyre H J.American Cancer So ciety guidelines for the early detection of cancer，2006［J］.CA Cancer J Clin，2006，56(1):11-25.

［6］ Shimizu K，Itoh J.A possible link between Trousseau's syndrome and tissue factor producing plasma cells［J］.Am J Hematol，2009，84(6):382-385.

［7］ 侯彥飛，楊林花，任方剛，等.組織因子微粒在多發(fā)性骨髓瘤中的表達及臨床意義［J］.臨床血液學雜志，2014，27(7):573-576.

［8］ Auwerda J J，Sonneveld P，de Maat M P，et al.Prothrombotic coagulation abnormalities in patients with newly diagnosed multiple myeloma［J］.Haematologica，2007，92(2):279-280.

［9］ 白潔，薛艷萍，許現(xiàn)輝，等.骨髓增殖性腫瘤患者活化蛋白C抵抗和凝血功能異常研究［J］.中華血液學雜志，2011，32(3):187-190.

［10］De Lucia D，De Vita F，Orditura M，et al.Hypercoagulable state in patients with advanced gastrointestinal cancer:evidence for an acquired resistance to activated protein C［J］.Tumori，1997，83(6):948-952.

［11］Green D，Maliekel K，Sushko E，et al.Activated protein C resistance in cancer patients［J］.Haemostasis，1997，27(3):112-118.

［12］Haim N，Lanir N，Hoffman R，et al.Acquired activated protein C resistance is common in cancer patients and is associated with venous thromboembolism［J］.Am J Med，2001，110(2):91-96.

［13］Zangari M，Saghafifar F，Mehta P，et al.The blood coagulation mechanism in multiple myeloma［J］.Semin Thromb Hemost，2003，29(3):275-282.

［14］ Zangari M，Berno T，Zhan F，et al.Activated protein C resistance as measured by residual factor V after Russell's viper venom and activated protein C treatment analyzed as a continuous variable in multiple myeloma and normal controls［J］.Blood Coagul Fibrinolysis，2011，22(5):420-423.

［15］Petropoulou A D，Gerotziafas G T，Samama M M，et al.In vitro study of the hypercoagulable state in multiple myeloma patients treated or not with thalidomide ［J］.Thromb Res，2008，121(4):493-497.

［16］ Bolkun L，Piszcz J，Oleksiuk J，et al.Protein Z concentration in multiple myeloma patients［J］.Thromb Res，2011，128(5):401-402.

［17］Barosi G，Merlini G，Billio A，et al.SIE，SIES，GITMO evidence-based guidelines on novel agents(thalidomide，bortezomib，and lenalidomide)in the treatment of multiple myeloma［J］.Ann Hematol，2012，91(6):875-888.

［18］Moreau P，Richardson PG，Cavo M，et al.Proteasome inhibitors in multiple myeloma:10 years later［J］.Blood，2012，120(5):947-959.

［19］Quach H，Kalff A，Spencer A.Lenalidomide in multiple myeloma:current status and future potential［J］.Am J Hematol，2012，87(12):1089-1095.

［20］ Gandhi A K，Kang J，Capone L，et al.Dexamethasone synergizes with lenalidomide to inhibit multiple myeloma tumor growth，but reduces lenalidomide-induced immunomodulation of T and NK cell function ［J］.Curr Cancer Drug Targets，2010，10(2):155-167.

［21］ElAccaoui R N，Shamseddeen W A，Taher A T.Thalidomide and thrombosis a meta-analysis ［J］.Thromb Haemost，2007，97(6):1031-1036.

［22］ G?rgun G，Calabrese E，Soydan E，et al.Immunomodulatory effects of lenalidomide and pomalidomide on interaction of tumor and bone marrow accessory cells in multiple myeloma［J］.Blood，2010，116(17):3227-3237.

［23］Bolzoni M，Stori P，Bonomini S，et al.Immunomodulatory drugs lenalidomide and pomalidomide inhibit multiple myeloma-induced osteoclast formation and the RANKL/OPG ratio in the myeloma microenviroment targeting the expression of adhesion molecules ［J］.Exp Hematol，2013，41(4):387-397.

［24］Dimopoulos M，Spencer A，Attal M，et al.Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma［J］.N Engl J Med，2007，357(21):2123-2132.

［25］ Rajkumar S V，Jacobus S，Callander N S，et al.Lenalidomid plus high-dose dexamethasone vsersus lenalidomide plus low-dose dexmethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma;an open-label randomized controlled trial［J］.Lancet Oncol，2010，11(1):29-37.

［26］Zangari M，F(xiàn)ink L，Zhan F，et al.Low venous thromboembolic risk with bortezomib in multiple myeloma and potential protective effect with thalidomide/lenalidomide-based therapy:review of data from phase 3 trials and studies of novel combination regimens［J］.Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2011，11(2):228-236.

［27］ Shi D S，Smith M C，Campbell R A，et al.Proteasome function is required for platelet production［J］.J Clin Invest.2014，124(9):3757-3766.

［28］Nayak L，Shi H，Atkins G B，et al.The thromboprotective effect of bortezomib is dependent on the transcription factor Kruppel-like factor 2(KLF2)［J］.Blood，2014，123(24):3828-3831.

［29］ Balcik O S，Albayrak M，Uyar M E，et al.Serum thrombin activatable fibrinolysis inhibitor levels in patients with newly diagnosed multiple myeloma ［J］.Blood Coaqul Fibrinolvsis，2011，22(4):260-263.

［30］ Dri A P，Politou M，Gialeraki A，et al.Decreased incidence of EPCR 4678G/C SNP in multiple myeloma patients with thrombosis［J］.Thromb Res，2013，132(3):400-401.

［31］李迎春，張嶸，王慧涵，等.沙利度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松治療復發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤［J］.中國醫(yī)科大學學報，2013，42(6):564-566.

［32］ Palumbo A，Cavo M，Bringhen S，et al.Aspirin，warfarin，or enoxapar in thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide:a phaseⅢ，openlabel，randomized trial［J］.J Clin Oncol，2011，29(8):986-993.

［33］ Palumbo A，Rajkumar S V，Dimopoulos M A，et al.Prevention of thalidomide and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma［J］.Leukemia，2008，22(2):414-423.