張自輝，葉紅

（三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌443002）

·綜述·

半乳糖凝集素-1與惡性腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展

張自輝，葉紅

（三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌443002）

半乳糖凝集素(Galectin)是凝集素超家族中的一個(gè)家族，其中半乳糖凝集素-1參與惡性腫瘤的生長(zhǎng)、增殖、侵襲轉(zhuǎn)移及血管生成，與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而針對(duì)半乳糖凝集素-1作為靶點(diǎn)治療惡性腫瘤已成為腫瘤防治的研究熱點(diǎn)，同時(shí)也為惡性腫瘤的治療提供了一個(gè)新的思路和方向。

半乳糖凝集素-1；惡性腫瘤；靶向治療

半乳糖凝集素(Galectin)是凝集素超家族中的一個(gè)家族，廣泛分布于動(dòng)物體內(nèi)。已克隆并命名的成員有15個(gè)，結(jié)構(gòu)上都具有保守的糖識(shí)別域，對(duì)β半乳糖苷有特殊親和力。半乳糖凝集素家族成員分布廣泛，在細(xì)胞粘附、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)以及腫瘤轉(zhuǎn)移等許多生理和病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。在各種惡性腫瘤中，半乳糖凝集素有助于致瘤性轉(zhuǎn)化，腫瘤細(xì)胞的存活、血管生成和腫瘤侵襲，并可能在腫瘤細(xì)胞免疫逃逸中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來(lái)，對(duì)半乳糖凝集素-1參與各種惡性腫瘤的機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，本文綜述了近年來(lái)半乳糖凝集素-1與惡性腫瘤的關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 半乳糖凝集素-1的生物學(xué)特征

半乳糖凝集素-1是β-半乳糖凝集素家族成員之一，廣泛分布于多種組織，參與眾多生理過(guò)程，包括神經(jīng)干細(xì)胞的生長(zhǎng)、造血譜系和肌肉分化[1]。半乳糖凝集素-1由位于22q12染色體的LGALS1基因編碼，該基因啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)是調(diào)節(jié)半乳糖凝集素-1表達(dá)的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制，此外，一些轉(zhuǎn)錄因子也與半乳糖凝集素-1的表達(dá)相關(guān)，如結(jié)直腸癌細(xì)胞中的缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)[2]、Kaposi肉瘤中的NF-κB因子[3]等。其表達(dá)上調(diào)在細(xì)胞轉(zhuǎn)化、增殖、血管生成、細(xì)胞粘附和侵襲以及免疫抑制等方面的多效性作用，從而顯著影響腫瘤的進(jìn)展[4-6]。已發(fā)現(xiàn)半乳糖凝集素-1的高表達(dá)涉及多種腫瘤，包括結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、Kaposi肉瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。在預(yù)后較差的大腸癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者血液中也可檢測(cè)到半乳糖凝集素-1[7-8]。最近的研究顯示，半乳糖凝集素-1的表達(dá)與宮頸癌的分期、浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[9]。由此說(shuō)明，半乳糖凝集素參與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，深入研究半乳糖凝集素在惡性腫瘤中的作用對(duì)于臨床上診治惡性腫瘤具有現(xiàn)實(shí)意義。

2 半乳糖凝集素-1參與惡性腫瘤腫瘤的作用機(jī)制

2.1 半乳糖凝集素-1與惡性腫瘤的生長(zhǎng)研究表明，半乳糖凝集素-1可促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Banh等[10]證實(shí)，半乳糖凝集素-1對(duì)小鼠Lewis肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有關(guān)鍵作用。此外，外源性半乳糖凝集素-1可誘導(dǎo)卵巢癌和胰腺癌細(xì)胞增殖[11-12]。在宮頸癌細(xì)胞中，通過(guò)反義mRNA或siRNA技術(shù)抑制半乳糖凝集素-1的活性可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[9]。運(yùn)用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染、穩(wěn)定轉(zhuǎn)染或半乳糖凝集素-1的特異性抗體引起半乳糖凝集素-1的表達(dá)下調(diào)，從而在肺癌[13]、乳腺癌[6]、頭頸部腫瘤[14]、卵巢癌[11]、宮頸癌[15]和Kaposi肉瘤[3]等體內(nèi)模型中均觀(guān)察到生長(zhǎng)抑制效應(yīng)。

2.2 半乳糖凝集素-1與惡性腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移Toussaint等[16]研究表明，半乳糖凝集素-1在體外可增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的遷移和侵襲能力，而體內(nèi)高表達(dá)者更易浸潤(rùn)、預(yù)后更差。Wu等[14]研究表明，半乳糖凝集素-1通過(guò)調(diào)節(jié)趨化蛋白的合成和分泌，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，從而增強(qiáng)惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力。在肺癌細(xì)胞系中，半乳糖凝集素-1還促進(jìn)上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，在轉(zhuǎn)化過(guò)程中，下調(diào)上皮細(xì)胞-細(xì)胞粘附系統(tǒng)，通過(guò)降低細(xì)胞間相互作用，并獲得間充質(zhì)細(xì)胞表型，增加遷移能力[17]。而B(niǎo)anh等[10]研究表明，半乳糖凝集素-1通過(guò)調(diào)節(jié)Lewis肺癌細(xì)胞CD4+和CD8+的T細(xì)胞凋亡從而促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。在高侵襲性口腔鱗狀細(xì)胞癌中，半乳糖凝集素-1通過(guò)增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9的表達(dá)和活性，促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲，而采用siRNA抑制半乳糖凝集素-1可降低癌細(xì)胞的侵襲能力[5]。此外，沉默半乳糖凝集素-1基因可減少原發(fā)性乳腺癌或結(jié)腸癌的肺轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目[6，18]。Roda等[19]證實(shí)在胰腺癌細(xì)胞和其周?chē)幕|(zhì)成纖維細(xì)胞中，組織纖溶酶激活劑(tPA)和半乳糖凝集素-1相互作用，增強(qiáng)tPA的蛋白水解活性，促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移和侵襲。這些研究表明，半乳糖凝集素-1可以影響細(xì)胞表型和異型細(xì)胞間粘附性能，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

2.3 半乳糖凝集素-1和惡性腫瘤的血管生成半乳糖凝集素-1在正常組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞中低表達(dá)，而在人頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、和乳腺癌增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)。在前列腺腫瘤細(xì)胞周?chē)奈h(huán)境中發(fā)現(xiàn)有半乳糖凝集素-1的高表達(dá)。半乳糖凝集素-1通過(guò)增強(qiáng)促血管生成途徑(VEGF信號(hào))或促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化和增殖調(diào)節(jié)腫瘤血管生成[4]。Laderach等[20]研究顯示，高表達(dá)半乳糖凝集素-1的晚期前列腺癌的腫瘤切片也高表達(dá)血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD34。半乳糖凝集素-1還可與VEGF相互作用并結(jié)合NRP1，從而增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。Thijssen等[4]研究表明，腫瘤細(xì)胞分泌的半乳糖凝集素-1通過(guò)H-Ras途徑和Raf/MEK/ERK途徑促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。在條件培養(yǎng)基存在的條件下，高表達(dá)半乳糖凝集素-1的前列腺癌細(xì)胞和外源性半乳糖凝集素-1刺激誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞形成毛細(xì)血管樣管[20]。腫瘤細(xì)胞分泌的半乳糖凝集素-1在腫瘤微環(huán)境中對(duì)抗氧化應(yīng)激的反應(yīng)，從而對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用[21]。

3 靶向半乳糖凝集素-1治療惡性腫瘤

半乳糖凝集素-1在惡性腫瘤中發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，其在惡性腫瘤靶向治療中是一個(gè)非?；钴S的治療靶點(diǎn)。半乳糖凝集素-1靶向治療主要涉及以下幾個(gè)方面：(1)采用RNA干擾(RNAi)技術(shù)、反義寡核苷酸技術(shù)，靶向沉默半乳糖凝集素-1基因，阻斷其信號(hào)通路，抑制相關(guān)蛋白的表達(dá)；(2)合成半乳糖凝集素-1的單克隆抗體，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制半乳糖凝集素-1與其受體的相互作用，即封鎖配體-受體間的相互作用；(3)運(yùn)用半乳糖凝集素-1抑制劑，抑制乳糖與凝集素的結(jié)合，從而阻斷其下游的信號(hào)通路。

半乳糖凝集素-1的單克隆抗體可以通過(guò)干擾配體與受體的結(jié)合而阻斷受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Croci等[3]證實(shí)在小鼠Kaposis肉瘤中，半乳糖凝集素-1的特異性單克隆抗體可阻止半乳糖凝集素-1與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合，抑制半乳糖凝集素-1誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵潤(rùn)，降低腫瘤微血管的密度。

Anginex(βpep-25)是一種人工合成的針對(duì)β-趨化因子血小板因子-4和白介素-8的三維β-折疊的抗血管生成肽。Anginex與半乳糖凝集素-1結(jié)合抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移并誘導(dǎo)凋亡，這可能與Anginex顯著減少血管內(nèi)皮細(xì)胞中膜結(jié)合H-Ras-GTP，繼而減少Raf/MEK/ERK的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)[4]。在黑色素瘤、絨毛膜癌和卵巢癌的臨床前模型中，Anginex抑制腫瘤生長(zhǎng)和減少腫瘤血管密度呈劑量依賴(lài)性[22]。

此外，另一種癌癥的靶向治療策略是采用半乳糖凝集素-1抑制劑抑制相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)，靶向治療惡性腫瘤。0118(PTX008、OTX008)是半乳糖凝集素-1的變構(gòu)抑制劑，0118結(jié)合到遠(yuǎn)離外源性凝集素的糖結(jié)合位點(diǎn)，從而減弱乳糖與凝集素的結(jié)合。Dings等[23]研究表明，0118在體外可抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。Zucchetti等[24]證實(shí)半乳糖凝集素-1的抑制劑OTX008與酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼在體內(nèi)外可抑制人卵巢癌A2780-1A9細(xì)胞的血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。

4 展望

大量的研究表明，半乳糖凝集素-1在調(diào)控惡性腫瘤進(jìn)程方面具有重要作用，半乳糖凝集素-1可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成，其可能成為惡性腫瘤的早期診斷、生物治療以及預(yù)后判斷的重要標(biāo)志和靶點(diǎn)。針對(duì)半乳糖凝集素-1的靶向治療則可阻斷其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，增強(qiáng)瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。因此，半乳糖凝集素-1在惡性腫瘤中的作用機(jī)制研究具有重要意義，同時(shí)，將半乳糖凝集素-1作為惡性腫瘤的治療靶點(diǎn)也具有廣闊的應(yīng)用前景。

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Review of galectin-1 and its association with malignant tumors.

ZHANG Zi-hui，YE Hong.The First College of Clinical Medical Science,Chinese Three Gorges University,Yichang 443002,Hubei,CHINA

Galectin is a member of lectin super family.It is closely related to the development of malignant tumors via its effects on malignant growth,proliferation,invasion,metastasis and angiogenesis.As a target for prevention and treatment of malignant tumors,galectin-1 not only has become a hot topic,but also provides a new way for the treatment of malignant tumors.

Galectin-1;Malignant tumors;Target therapy

R73-3

A

1003—6350（2014）21—3195—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.21.1252

2014-05-05)

湖北省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目（編號(hào)：B2013176）；三峽大學(xué)研究生科研創(chuàng)新基金項(xiàng)目（編號(hào)：2013CX069）

葉紅。E-mail：yehong998@hotmail.com