周 江，郭靖濤，王福華，任玉皎，陳 輝

(1.河北省承德市中心醫(yī)院心內(nèi)科，河北 承德 067000 2.河北省承德市醫(yī)學(xué)情報(bào)站，河北 承德 067000)

近年來(lái)，冠心病已成為威脅健康的主要疾病之一。而急性心肌梗死(AMI)是冠心病的最嚴(yán)重類型，起病急驟，病情變化迅速，死亡率較高。AMI的臨床治療主要有藥物保守治療、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PCI術(shù))及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)，急診PCI術(shù)已經(jīng)成為急性ST抬高型心肌梗死首選的、安全有效的開通梗死相關(guān)血管治療方法。但是PCI術(shù)后再狹窄一直是影響PCI術(shù)近期和遠(yuǎn)期療效的主要并發(fā)癥。PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明，它是一種復(fù)雜的病理生理過(guò)程，與多因素相關(guān)，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及炎癥反應(yīng)是其始動(dòng)因素，血管平滑肌(VSMC)過(guò)度增殖與遷移、血管新生內(nèi)膜過(guò)度增生是其中心環(huán)節(jié)，血栓形成也起一定的作用。AMI患者因冠狀動(dòng)脈急性閉塞，心肌細(xì)胞出現(xiàn)急性缺血、缺氧，導(dǎo)致血清內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)異常升高;急診PCI術(shù)迅速開通閉塞冠狀動(dòng)脈，心肌缺血、缺氧迅速改善，血清 VEGF水平會(huì)迅速下降，而 VEGF在PCI術(shù)后再狹窄作用上研究報(bào)道呈雙向性，既有促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)，改善局部?jī)?nèi)皮功能和防止血栓形成等積極的意義，也有報(bào)道因VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度增生而致PCI術(shù)后再狹窄。目前，PCI術(shù)后血清VEGF水平變化與術(shù)后再狹窄的關(guān)系成為研究的熱點(diǎn)，在PCI術(shù)后再狹窄預(yù)測(cè)和治療方面展現(xiàn)了廣闊的前景，現(xiàn)綜述如下：

1 VEGF概述

VEGF是由Ferrara N等在1989年利用硫酸銨析出、肝素瓊脂糖親和層析法及兩次反相高壓液相色譜純化從牛垂體濾泡形狀細(xì)胞培養(yǎng)液中獲取的一種糖蛋白，其不僅僅是內(nèi)皮細(xì)胞的特異性絲裂原，同時(shí)還是一種誘導(dǎo)血管形成和影響血管通透性的因子。

1.1 VEGF的分子結(jié)構(gòu)和理化特性：VEGF是一個(gè)糖蛋白家族，富含半胱氨酸，活性形式為二聚體，分子量為35-45KD，目前分為 VEGF-A、B、C、D、E、F 和胎盤生長(zhǎng)因子(PIGF)7個(gè)類型。在臨床上檢測(cè)最多的是VEGF-A。VEGF-A的基因染色體定位于6p21，全長(zhǎng)28Kb，其組成包括8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子，依據(jù)氨基酸殘基的數(shù)目不同，分為VEGF121，VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206［1］。VEGF121、145 和165 均具有誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及形成新生血管的能力，VEGF165在三者中能力最強(qiáng)。VEGF-B基因染色體定位于11q13，有促進(jìn)給心臟供血的中小動(dòng)脈生長(zhǎng)的作用，所以，VEGF-B能增加梗死心肌組織內(nèi)新生血管的生成［2］。VEGF-E與VEGF-A生物學(xué)作用極為類似。VEGF-C、D、E也與VEGF-A生物學(xué)作用極為類似，均具有刺激梗死心肌組織形成新生血管及淋巴管的能力。

1.2 VEGF的受體類型及作用機(jī)制：VEGF的受體僅存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面，具有酪氨酸激酶活性，分為以下三個(gè)類型VEGFR-1(核磺酸-5-單硫酸樣酪氨酸激酶-1)，VEGFR-2(胎肝激酶-1)及VEGFR-3(核磺酸-5-單硫酸氧酪氨酸激酶-4)。研究表明，存在于人體內(nèi)的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的表面的VEGF受體是VEGFR-1和VEGFR-2。VEGF121、165和VEGFR-1結(jié)合。VEGF121、145、165和 VEGFR-2 結(jié)合［3］。VEGFR-2 是梗死心肌內(nèi)新生血管形成的主要信號(hào)傳遞體［4］，有明顯的趨化作用和促有絲分裂活性，可引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖和遷移。Ha beck等人發(fā)現(xiàn)［5］，新生血管形成的原因是純合子動(dòng)物編碼flk-1基因突變，而血管細(xì)胞和血細(xì)胞的生成不受影響，結(jié)果顯示血管形成的調(diào)控因子是VEGFR-2，表明該受體在內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂中起主要作用，是新生血管的一種標(biāo)志。

2 VEGF與AMI的相關(guān)性

2.1 VEGF與AMI的相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：研究發(fā)現(xiàn)，VEGF與心肌缺血及缺氧性疾病相關(guān)。動(dòng)物模型在AMI后1h，VEGF的表達(dá)明顯增加，在1周內(nèi)持續(xù)較高的水平，大約6周可降到基線水平;研究梗死心臟不同部位的VEGF表達(dá)情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，VEGFm-RNA表達(dá)在梗死區(qū)和非梗死區(qū)全都存在，在心肌非梗死區(qū)僅維持3-7d就回落至正常，而在心肌梗死中心區(qū)及其周邊缺血損傷區(qū)的高水平表達(dá)可維持8-14d，結(jié)果提示在心肌梗死的新生血管重建中VEGF起主要作用。VEGF及其受體VEGFR-1的濃度在大鼠AMI后快速上升，并且持續(xù)一定的時(shí)間，VEGF在梗死心肌內(nèi)的分布和梗死心肌內(nèi)的新生毛細(xì)血管的分布一致［6］。

2.2 VEGF與AMI的相關(guān)臨床試驗(yàn)：Kranz A等臨床研究［7］發(fā)現(xiàn)，AMI后早期血漿VEGF水平輕度升高，1周后明顯上升，12d后發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞開始增生。孫林［8］等發(fā)現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈雙支病變與三支病變的患者中，VEGF血清水平較單支血管病變者顯著增高。還有研究顯示在冠狀動(dòng)脈狹窄程度大于50%的ACS患者中血漿VEGF水平顯著升高［9］。根據(jù)以上研究結(jié)果，提示VEGF水平和冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正比，而冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重患者極易出現(xiàn)斑塊破裂，引發(fā)AMI。

3 VEGF與AMI新生血管的相關(guān)性

3.1 VEGF與AMI區(qū)域內(nèi)新生血管的關(guān)系：VEGF在正常人的心肌中含量很低，但在冠狀動(dòng)脈急性閉塞時(shí)，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧，VEGF表達(dá)急劇增加，致使VEGF及其受體的表達(dá)上調(diào)［15］，同時(shí)可使血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，從而放大了VEGF的效應(yīng)?，F(xiàn)有研究表明，在成年動(dòng)物外周血循環(huán)中存在骨髓源性血管內(nèi)皮祖細(xì)胞，并隨組織缺氧產(chǎn)生應(yīng)答、增多、歸巢、聚集在新生血管中心，促進(jìn)了側(cè)支血管的生長(zhǎng)和遷徙［10］;當(dāng)血管閉塞時(shí)，已有的側(cè)支血管血流密度及其管腔切變力增加，最終促使動(dòng)脈性血管形成。

3.2 促進(jìn)新生血管生成的因素

3.2.1 心肌缺血、缺氧：Lin IC等在結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈，引發(fā)AMI后5h，發(fā)現(xiàn)大鼠心肌細(xì)胞VEGF受體表達(dá)明顯增加，1個(gè)月后大鼠左、右心室毛細(xì)血管出現(xiàn)增生，說(shuō)明VEGF參與血管形成的過(guò)程，是重要的促血管生成因子［11，12］，

3.2.2 心肌炎癥：心肌局部炎癥反應(yīng)和應(yīng)激時(shí)，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞可刺激心肌梗死區(qū)域血管新生。

3.2.3 促進(jìn)血管生成的因子例如：VEGF、FGF、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、血管形成素(ANG)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(TGF-1)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管內(nèi)皮舒張因子(EDRF)等都參與梗死心肌內(nèi)新生血管的形成過(guò)程。

4 VEGF與PCI術(shù)后再狹窄的相關(guān)性

4.1 支架內(nèi)再狹窄定義：支架內(nèi)再狹窄是指成功進(jìn)行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后3-6月內(nèi)，由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮局部損傷，血管內(nèi)皮在修復(fù)過(guò)程中，可能在支架內(nèi)血管內(nèi)皮增生過(guò)度而造成支架內(nèi)血管腔的再次狹窄，發(fā)生支架內(nèi)再狹窄。目前認(rèn)為支架內(nèi)再狹窄是一個(gè)多個(gè)因素、多種機(jī)制共同參與的過(guò)程。冠狀動(dòng)脈血管的彈性回縮、局部血栓形成、血管壁重塑以及血管壁中層平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增生是促使PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生的主要因素，而冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和炎癥反應(yīng)是再狹窄的始動(dòng)因素［13］：

4.2 VEGF與PCI術(shù)后再狹窄的相關(guān)性：現(xiàn)有研究表明，VEGF能有效預(yù)防的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性PCI術(shù)后的再狹窄，并且具有安全性［14-16］。目前編碼VEGF的真核細(xì)胞載體已經(jīng)被FDA正式批準(zhǔn)用于臨床治療缺血性外周血管?。?7］。Steppich BA等［18］發(fā)現(xiàn)，在介入治療冠狀動(dòng)脈狹窄時(shí)，檢測(cè)到VEGF在治療的冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)膜處血清水平顯著升高。Korsak J等［19］證實(shí)血小板可以促進(jìn)VEGF在短時(shí)間內(nèi)大量釋放。黃宗燕等［20］研究表明，PCI引起的冠狀動(dòng)脈血管損傷和血小板的刺激是促使VEGF大量釋放的主要原因。同時(shí)多因素回歸分析顯示，支架內(nèi)再狹窄患者的VEGF血清峰值水平明顯高于冠狀動(dòng)脈無(wú)再狹窄患者，術(shù)后VEGF血清峰值水平對(duì)支架內(nèi)再狹窄有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。VEGF能促進(jìn)人的AMI缺血區(qū)及時(shí)的建立側(cè)支循環(huán)，迅速修復(fù)損傷的冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮，在促進(jìn)AMI缺血區(qū)心肌更新供血、預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄的治療中展現(xiàn)出誘人的應(yīng)用前景。

5 VEGF與不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化(AS)斑塊及冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性

5.1 VEGF與不穩(wěn)定性AS斑塊的關(guān)系：AMI主要由不穩(wěn)定性AS斑塊破裂、血小板聚集、繼發(fā)急性血栓形成，閉塞冠狀動(dòng)脈所致［21］。刺激VEGF分泌的因素主要有心肌缺血、缺氧。隨著心肌缺血、缺氧時(shí)間的延長(zhǎng)，心肌產(chǎn)生的VEGF增加，缺血時(shí)間與VEGF產(chǎn)生量呈正比［22］。VEGF可促進(jìn)不穩(wěn)定性AS斑塊內(nèi)膜中產(chǎn)生新生血管，但新生的血管可引起血漿滲出、AS斑塊內(nèi)出血和新鮮血栓形成，使AS斑塊增大、增大的AS斑塊上的血管內(nèi)皮破損后，就出現(xiàn)AS斑塊破裂，繼發(fā)急性血栓形成，從而引起AMI的發(fā)生。有研究報(bào)道［23］，一旦冠脈狹窄解除，血清VEGF水平迅速下降至正常。

5.2 VEGF與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性：陳美娟等［24］研究證實(shí)，冠狀動(dòng)脈AS狹窄的程度越重，VEGF水平越高。冠狀動(dòng)脈多支血管病變組血清VEGF水平明顯高于單支病變組;血清VEGF水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度(Gensini記分)呈正相關(guān)，冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定性AS負(fù)荷越重，心肌缺血、缺氧越嚴(yán)重，導(dǎo)致VEGF濃度增加，而VEGF濃度增加刺激介導(dǎo)纖維生長(zhǎng)因子(FGF)的分泌增加導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的增生與轉(zhuǎn)移，而不穩(wěn)定性AS是血管平滑肌細(xì)胞直接遷移及增生的結(jié)果，故 VEGF在不穩(wěn)定性AS的形成與發(fā)展中起主要作用。還有研究揭示了氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌VEGF可引起冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定性AS的發(fā)生、發(fā)展。因此，血漿VEGF的水平受冠狀動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度影響，與不穩(wěn)定性AS的發(fā)生發(fā)展程度相關(guān)。

總之，VEGG已經(jīng)取得了令人矚目的研究成果，但還有諸多懸而未決的問(wèn)題。①作為預(yù)測(cè)PCI術(shù)后再狹窄方面還存在不同的意見，有的研究提示術(shù)后VEGF升高水平與再狹窄相關(guān)，有些研究提示可以降低再狹窄的發(fā)生率，仍需要大量的臨床研究證實(shí)其在PCI術(shù)后再狹窄的預(yù)測(cè)價(jià)值。②VEGF在促進(jìn)冠脈側(cè)支循環(huán)建立積極的作用，但是評(píng)價(jià)血管新生和側(cè)枝建立療效評(píng)價(jià)還有困難以及大量VEGF產(chǎn)生后，對(duì)心臟外組織的影響如何，尚缺乏研究。③外源性VEGF作為防止PCI術(shù)后再狹窄的基因治療，仍然存在基因載體選擇及缺乏臨床應(yīng)用的安全性、有效性資料。盡管如此，VEGF的發(fā)現(xiàn)及深入的研究，在解決心血管病的發(fā)病機(jī)制和臨床監(jiān)測(cè)手段提供了一個(gè)新的方法，展現(xiàn)了良好的前景。

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