楊俊泉，張曉斌(河北省唐山市人民醫(yī)院放化療科，河北 唐山 063001)

·論著·

重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合同期放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌47例

楊俊泉，張曉斌
(河北省唐山市人民醫(yī)院放化療科，河北 唐山 063001)

目的評價支氣管動脈灌注重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合同期放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma ，NSCLC)的近期療效和不良反應(yīng)。方法病理確診、免疫組織化學(xué)檢測p53蛋白表達(dá)突變型的Ⅲ期NSCLC 患者47例，行支氣管動脈灌注重組人p53腺病毒注射液2次，依據(jù)腫瘤大小每次(2～6)×1012病毒顆粒，注射時間為每周期化療開始前3d；同期放化療治療，三維適形放療中位劑量為60Gy/30次，化療為足葉乙甙+順鉑(EP)方案，順鉑50mg/m2，第1、8、29、36天靜脈滴注，足葉乙甙50mg/m2，第1～5天、第29～33天靜脈滴注。結(jié)果隨訪率為100.0%。有效率76.6%，3級放射性食管炎7例(14.9%)，3級放射性肺炎5例(10.6%)。隨訪1年以上者局部控制率為82.9%(29/35)，1年總生存率72.3%，1年無進(jìn)展生存率51.1%。結(jié)論支氣管動脈灌注重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合同期放化療治療局部晚期NSCLC近期療效較好，不良反應(yīng)可以耐受。

癌,非小細(xì)胞肺；腫瘤抑制蛋白質(zhì)p53；放化療，輔助

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.07.018

肺癌的發(fā)病率和病死率皆居首位，其中非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma，NSCLC)占80%左右，5年總生存率只有15%左右，嚴(yán)重威脅人類健康[1-2]。早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療能夠提高患者生存率，但臨床就診患者大多為中晚期，失去了根治性手術(shù)的機會。其中局部晚期病例約占30%，如何處理晚期患者將影響肺癌總體療效。盡管采用綜合治療，但療效仍待提高[3]。本研究回顧性分析了經(jīng)病理確診、免疫組織化學(xué)檢測p53蛋白表達(dá)突變型的Ⅲ期NSCLC患者47例，均給予重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合同期放化療治療，現(xiàn)將其療效和不良反應(yīng)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2010年10月—2012年10月我院經(jīng)病理確診、免疫組織化學(xué)檢測p53蛋白表達(dá)突變型的Ⅲ期NSCLC患者47例，全部患者行平掃加強化胸部CT、腹部B超、頭顱CT或MRI及全身骨發(fā)射單光計算機斷層掃描分期檢查。其中男性25例，女性22例，年齡45～70歲,平均(58.00±3.20)歲；鱗癌26例，腺癌17例，大細(xì)胞癌4例；TNM分期ⅢA期11例，ⅢB期36例。納入標(biāo)準(zhǔn)為治療前均未接受化療、放療和p53基因治療等抗腫瘤治療；年齡≥18歲；預(yù)計生存期≥12周；美國東部腫瘤協(xié)作組織體力狀態(tài)評分0～2分；第1秒用力呼氣量>0.6L；前1周內(nèi)的實驗室檢查結(jié)果符合以下條件，白細(xì)胞≥3.0×109/L，中性粒細(xì)胞≥0.40，血小板≥60×109/L，血紅蛋白≥80g/L，總膽紅素≤30.78μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≤100U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶≤80U/L，肌酐≤198μmol/L，凝血參數(shù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值0.85～1.15；心電圖正常；患者愿意參加，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)為妊娠、哺乳期者，伴嚴(yán)重感染者，體質(zhì)量指數(shù)≥18.5者。

1.2 治療方法

1.2.1 重組人p53腺病毒注射液(商品名今又生，深圳賽百諾公司)支氣管動脈灌注：于導(dǎo)管介入室行靶血管造影證實為腫瘤供血動脈后，經(jīng)導(dǎo)管注射含重組人p53腺病毒注射液的生理鹽水溶液，并用生理鹽水沖洗導(dǎo)管，進(jìn)行支氣管動脈灌注重組人p53腺病毒注射液。依據(jù)腫瘤大小將(2～6)×1012病毒顆粒重組人p53腺病毒注射液稀釋到10mL生理鹽水，緩慢進(jìn)行動脈灌注，至少需要10min，于2次化療周期前3d，共用2次。

1.2.2 放療：三維適形放療時患者取仰臥位，墊B型頭枕，MED-TEC體膜固定下行CT掃描。CT掃描圖像通過網(wǎng)絡(luò)傳輸系統(tǒng)傳至三維適形放療計劃系統(tǒng)，臨床醫(yī)師在CT層面上逐層勾畫大體腫瘤靶體積(grosstargetvolume,GTV)、臨床靶區(qū)(clinicaltargetvolume,CTV)鱗癌、腺癌在原發(fā)灶的基礎(chǔ)上分別外擴6、8mm,其他病理類型外擴8mm,同時包括陽性的縱膈淋巴結(jié)所在區(qū)域及同側(cè)肺門區(qū)域，計劃靶區(qū)(plantargetvolume,PTV)在CTV基礎(chǔ)上外擴5mm。射野設(shè)計需根據(jù)腫瘤大小、所在位置及與重要劑量限制器官的關(guān)系等具體情況而定。原則上盡可能提高靶區(qū)劑量的同時減少周圍正常組織的劑量，射線能量選擇6MV-X線。治療過程中注意復(fù)查腫瘤情況，如腫瘤縮小明顯或出現(xiàn)肺復(fù)張，則應(yīng)重新進(jìn)行CT模擬定位及計劃設(shè)計。放療方案為95%等劑量曲線包繞PTV，中位劑量60Gy/2Gy/30F,重要危險器官劑量限制,肺V20(接受20Gy劑量照射的體積)≤28%、V30(接受30Gy劑量照射的體積)≤20%，心臟V30≤40%，脊髓≤45Gy。

1.2.3 化療方案：重組人p53腺病毒注射液治療后3d行同步放化療，PE方案化療為順鉑50mg/m2，第1、8、29、36天，足葉乙甙50mg/m2，第1～5、29～33天，化療期間使用5-羥色胺受體拮抗劑加地塞米松等輔助藥物常規(guī)防治惡心、嘔吐。

1.3 近期療效和不良反應(yīng)評估：治療結(jié)束至少4周后評價療效，參照2009年實體腫瘤客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)。①完全緩解(completeremission,CR),患者體內(nèi)的病灶全部消失并且持續(xù)時間可以達(dá)到4周以上；②部分緩解(partialremission，PR),患者體內(nèi)的病灶部位長徑的改變總和下降超過30%并且持續(xù)時間可以達(dá)到4周以上；③穩(wěn)定(stabledisease，SD),患者體內(nèi)的病灶部位長徑的改變總和下降沒有超過PR或升高卻沒有達(dá)到疾病進(jìn)展的程度；④進(jìn)展(progressivedisease，PD),患者體內(nèi)的病灶部位的長徑的改變總和增加了20%以上或是有新發(fā)生的病灶，并且通過CR+PR合計為有效率(responserate，RR)。對所有的患者1周進(jìn)行一次毒性水平的檢測，血液學(xué)不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級評價[4]，食管和肺急性不良反應(yīng)參照美國腫瘤放射治療協(xié)作組織或歐洲癌癥研究與治療組織標(biāo)準(zhǔn)評價[5]。腫瘤緩解情況及療效評價、統(tǒng)計由2位臨床醫(yī)師和2位影像學(xué)專家分別獨立進(jìn)行。

1.4 隨訪：Kaplan-Meier法計算總生存率(overallsurvival,OS)、無進(jìn)展生存率(progressionfreesurvival,PFS)。隨訪至2013年12月30日，隨訪時間5～32個月，平均隨訪時間為20個月，所有患者無失訪。所有患者治療后均定期進(jìn)行門診隨訪或電話隨訪，內(nèi)容包括癥狀、體征、相關(guān)實驗室檢查及影像學(xué)檢查。生存期從治療開始時間計算，隨訪終點為死亡時間。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效：47例患者均按計劃完成治療，可評價療效。CR、PR、SD、PD分別為7、29、8、3例，有效率為76.6%(36/47)，臨床獲益率為93.6%(44/47)。隨訪1年以上者共計35例，1年局部控制率為82.9%(29/35)。1年OS為72.3%(34/47)，PFS為51.1%(24/47)。

2.2 不良反應(yīng)：1+2級白細(xì)胞減少30例(63.8%)，3級白細(xì)胞減少13例(27.7%)；1+2級血小板減少11例(23.4%)，3級血小板減少5例(10.6%)；1+2級放射性食管炎25例(53.2%)，3級放射性食管炎7例(14.9%)；1+2級放射性肺炎13例(27.7%)，3級放射性肺炎5例(10.6%)；1+2級發(fā)熱20例(42.6%)、寒戰(zhàn)11例(23.4%)。以上不良反應(yīng)對癥處理后緩解。其他發(fā)生流涕、肌肉酸痛等流感樣癥狀者32例，多可在1周內(nèi)自行緩解。

3 討 論

對于局部晚期不能行手術(shù)治療的NSCLC，傳統(tǒng)的治療方法行根治性放療，常用劑量為60～70Gy，提高劑量并不能提高患者的生存率及生存時間，其治療效果不滿意[6]。

近年來，對于局部晚期NSCLC，放化綜合治療優(yōu)于單純放射治療，成為了目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，對于身體條件好的患者同期放化療較序貫治療可能有更好的療效。同期放化療常伴有3～4級放射性食管炎發(fā)生率，而且5年生存率也只有20%左右，腫瘤局部未得到控制或復(fù)發(fā)為主要治療失敗原因。而誘導(dǎo)化療或鞏固化療提高同期放化療的療效也沒有確切的證據(jù)支持。

局部晚期NSCLC本身在臨床分期、病理分型及分子生物學(xué)等方面也有較大的臨床異質(zhì)性，如何進(jìn)一步提高療效值得深入探討。有研究[7]報道同期放化療治療局部晚期NSCLC，p53突變陽性者有效率、生存率皆低于陰性者。局部晚期NSCLCp53突變陽性者，放化療敏感性降低，療效差。亦有文獻(xiàn)[8]報道，動脈化療口腔鱗癌后可使其組織中p53表達(dá)下調(diào),p53表達(dá)變化與放化療關(guān)系密切，所以針對p53基因的治療成為了治療腫瘤策略中分子靶向基因療法最重要的內(nèi)容之一。

在進(jìn)行基因治療時，病例的選擇、給藥方式、滴注速度和免疫排斥反應(yīng)等都會對基因轉(zhuǎn)染率和療效造成影響，因此通過哪種途徑把目的基因?qū)牖颊叩捏w內(nèi)成為了基因治療所面臨的主要考驗之一。目前有少數(shù)學(xué)者經(jīng)動脈插管注入目的基因進(jìn)行臨床治療，提高了目的基因?qū)Π衅鞴俚陌邢蛐?，使目的基因的治療效果增加，并且降低了全身不良反?yīng)發(fā)生率[9]。

重組人p53腺病毒注射液是一種經(jīng)基因工程改造、具有感染活性的重組人p53腺病毒顆粒，包括正常人p53腫瘤抑制基因以及經(jīng)過改構(gòu)的腺病毒基因。前者是主要發(fā)揮治療腫瘤作用的部分，利用后者的載體作用，把具有療效的基因p53導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，并使其產(chǎn)生一定反應(yīng)。進(jìn)入體內(nèi)3h后開始表達(dá)p53基因，生成p53蛋白，第3天達(dá)高峰，第5天降至30.0%。重組人p53腺病毒注射液標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)證為配合放化療瘤內(nèi)注射治療局部晚期頭頸部惡性腫瘤，臨床也有對肺癌[10]、肝癌[11]、胃癌[9]行動脈灌注配合放療及藥物治療的報道，取得了較好的臨床療效。

本研究采用支氣管動脈灌注重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合PE方案同期放化療治療47例局部晚期NSCLC患者，初步臨床結(jié)果總的有效率為76.6%，1年OS、PFS分別為72.3%、51.1%。3級放射性肺炎和放射性食管炎發(fā)生率只有10.6%和14.9%，無4級放射性肺炎和食管炎發(fā)生。本研究療效與周琦超等[12]報道的結(jié)果相近，有效率為77.0%，1年OS、PFS分別為81.0%、51.0%，尤其是無進(jìn)展生存。提示支氣管動脈灌注重組人p53腺病毒注射液對同期放化療肺癌的局部控制起到了積極作用。一些患者有發(fā)熱、肌肉酸痛或寒戰(zhàn)的表現(xiàn)，采用物理降溫或柴胡2mL肌內(nèi)注射，必要時地塞米松5mg靜脈滴注，癥狀基本控制。

綜上所述,支氣管動脈灌注重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合含PE方案的同期放化療治療局部晚期NSCLC安全、有效、可行。今后將擴大觀察例數(shù)，進(jìn)行隨機對照研究，進(jìn)一步證明其療效。

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(本文編輯：趙麗潔)

RECOMBINANTADENO-VIRALHUMANp53GENEINCOMBINATIONWITHCONCURRENTRADIO-CHEMOTHERAPYIN47PATIENTSWITHADVANCEDSTAGENON-SMALLCELLLUNGCANCER

YANGJunquan，ZHANGXiaobin
(DepartmentofRadiationOncology,thePeople'sHospitalofTangshanCity,HebeiProvince，Tangshan063001,China)

CT:ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofrecombinantadeno-viralhumanp53gene(rAd-p53)incombinationwithconcurrentradio-chemotherapyinpatientswithunresectablestageⅢnon-smallcelllungcancer(NSCLC).MethodsForty-sevenpatientswithP53proteinmutantNSCLCⅢwerediagnosedthroughpathology,immunohistochemistry.Allpatientsweretreatedbyrecombinanthumanp53adenovirusinjectiontwicethroughbronchialarteryinfusionbeforeconcurrentradio-chemotherapy3days,whichbasedontumorsizeevery(2-6)×1012VPs(viralparticles).Concurrentradio-chemotherapywasperformed,andtheaveragedosewas60Gy/30fractions.EPchemotherapywasused,cisplatinwasgivenbyintravenousdrip50mg/m2at1，8，29and36days.VP-16wasgivenbyintravenousdrip50mg/m2at1-5and29-33days.ResultsAllpatientscompletedtreatmentandevaluationoftoxicitiesandefficacy.Theoverallresponserateswere76.6%.Sevenpatientshad3levelesophagitis(14.9%),fivepatientshad3levelradiationpneumonitis(10.6% ).Localcontrolratewas82.9% (29/35)inthepatientsfollowed-upofmorethan1year.One-yearoverallsurvivalratewas72.3%，andone-yearprogression-freesurvivalratewas51.1%.ConclusionTrans-catheterbronchialarterialinfusionrAd-p53combinedwithconcurrentradio-chemotherapyinpatientswithunresectablestageⅢnon-smallcelllungcancerisasafe,effectivetherapy.

carcinoma,non-small-celllung;tumorsuppressorproteinp53;chemoradiotherapy,adjuvant

2013-10-15；

2014-05-16

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題計劃(2011- 0196)

楊俊泉(1965-),男,河北灤縣人,河北省唐山市人民醫(yī)院主任醫(yī)師,醫(yī)學(xué)博士,從事腫瘤放療化療研究。

R734.2

A

1007-3205(2014)07-0793-04