金 子(綜述)，王秀麗(審校)(河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050051)

·綜述·

紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛機制的研究進展

金 子(綜述)，王秀麗*(審校)
(河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050051)

神經(jīng)痛；紫杉醇；受體；機制；綜述文獻

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.09.045

隨著生活環(huán)境和生活方式的變化，我國惡性腫瘤的發(fā)病率不斷升高，已成為排名第一位的致死疾病，嚴重地威脅著人民的生命和健康。因此，尋找有效的抗癌藥物已成為醫(yī)藥研發(fā)的熱點。臨床上紫杉醇對各種惡性腫瘤均有顯著療效，但其誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛仍困擾著醫(yī)學界。神經(jīng)病理性疼痛是由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病而直接造成的疼痛。迄今為止，對于該機制并不十分清楚。現(xiàn)就紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛機制方面的研究進展綜述如下。

1 紫杉醇的藥理特性

紫杉醇 (taxol，商品名paclitaxel) 是一種復雜的具有抗癌活性的三環(huán)二萜類化合物，相對分子質(zhì)量為853.92，熔點213～216℃,具有高度親脂性,不溶于水。紫杉醇能催化微管蛋白迅速合成微管，并結合到微管上起防止微管解聚和穩(wěn)定的作用。紫杉醇并非對所有的腫瘤細胞或株系都起作用，而細胞對紫杉醇是否敏感,取決于細胞膜上是否存在磷酸化的135 000糖蛋白。對于非敏感的細胞，135 000膜蛋白可能發(fā)揮將紫杉醇泵出胞外的作用。目前，紫杉醇廣泛用于卵巢癌、肺癌[1]、子宮癌等多種惡性腫瘤的治療。

2 紫杉醇與相關作用受體

2.1 紫杉醇和Sigma-1受體(σ1受體)： Sigma-1受體是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體界面上的細胞內(nèi)伴侶，其也可從MAM 移位至細胞的其他區(qū)域，并在那里與電壓門控離子通道等發(fā)生相互作用。Sigma-1受體在外周神經(jīng)損傷后通過ERK通路參與中樞敏化。提示這可能是神經(jīng)病理性疼痛治療的潛在靶點之一。Nieto等[2]通過采用比較野生型大鼠和Sigma-1受體陰性型大鼠的神經(jīng)病理性疼痛模型的方法，發(fā)現(xiàn)用BD-1063 和Sigma-1RA 2種Sigma-1受體拮抗劑預處理后，紫杉醇所誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛被抑制。在野生型大鼠模型中發(fā)現(xiàn)脊髓背角細胞外信號調(diào)節(jié)激酶pERK12、pERK27增高，而Sigma-1受體陰性型大鼠模型中未發(fā)現(xiàn)。提示Sigma-1受體通過pERK通路在誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮作用。Sigma-1受體拮抗劑可能會成為在減輕紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛方面有價值的研究對象。

2.2 紫杉醇與大麻素2(cannabinoid 2,CB2)受體：CB2屬于Gi/o型G蛋白耦聯(lián)受體，通過該受體可以激活多重細胞內(nèi)信號傳導通路，包括通過抑制腺苷酸環(huán)化酶、抑制鈣通道、激活鉀通道等來抑制環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine phosphate,cAMP)的生成，調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3激酶(phosphotidyl inositol 3 kinase,PI3K)和神經(jīng)酰胺代謝。Rahn等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠腹腔注射紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛模型中，2種結構不同的大麻素CB2激動劑，AM1241(R,S)和AM1714均可產(chǎn)生對紫杉醇誘發(fā)的病理性疼痛的抑制，這種抑制與劑量相關。用CB2拮抗劑SR144528預處理注射紫杉醇的大鼠，發(fā)現(xiàn)對神經(jīng)病理性疼痛的抑制被阻斷，而用CB1拮抗劑SR141716預處理注射紫杉醇的大鼠，卻沒有發(fā)生以上阻斷現(xiàn)象。這表明大麻素CB2可能是治療紫杉醇引起的化療痛的重要靶點。

另外，Naguib等[4]通過研究比較CB2陽性大鼠紫杉醇神經(jīng)痛模型和CB2陰性大鼠紫杉醇神經(jīng)痛模型，發(fā)現(xiàn)另一個CB2激動劑——MDA7，具有治療紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛的潛在價值。Naguib等[5]還利用大鼠脊神經(jīng)結扎模型，發(fā)現(xiàn)MDA7是一種選擇性CB2激動劑，其抑制了紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛，但不影響模型大鼠的自主活動。又一個CB2激動劑——MDA19被Xu等[6]研究，發(fā)現(xiàn)MDA19在緩解神經(jīng)病理性疼痛的同時不會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生負面影響。以上研究提示大麻素CB2可能在緩解紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛中扮演了重要角色。

2.3 紫杉醇和γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABAB)受體：國外最新的臨床報道[7-8]顯示，普瑞巴林(一種GABA遞質(zhì)的類似物)及巴氯酚(GABAB受體激動劑)對紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛有較好的臨床療效，提示GABAB受體可能在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中發(fā)揮著重要作用。GABAB受體既調(diào)控疼痛信號傳遞過程[9]，又參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[10-12]。體內(nèi)和體外實驗均證實巴氯芬激活GABAB受體可有效抑制肝癌細胞的生長，其通過調(diào)節(jié)GABAB受體功能下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的表達，抑制腫瘤的發(fā)生和轉移[10]。另外，體外培養(yǎng)的腫瘤細胞給予GABAB受體激動劑巴氯芬后，其生長受到抑制，而環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白(cAMP response element binding protein,p-CREB)和磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(phosphorylated extracellularsignal-regulated kinase,p-ERK)[絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)信號通路之一]活性降低，表達下調(diào)[11]。提示GABAB受體通過調(diào)節(jié)MAPKs信號通路參與腫瘤的調(diào)控，調(diào)節(jié)GABAB受體表達可能是腫瘤治療的一種有效手段。Azuma等[12]研究顯示，GABAB受體激動劑巴氯芬明顯誘導前列腺癌細胞株C422的MMPs表達及侵襲能力。其拮抗劑CGP35348可顯著抑制巴氯芬的這種作用，而MAPK信號通路是調(diào)節(jié)MMPs表達的重要因素。提示激活GABAB受體可以通過MAPK通路誘導MMPs表達、促進前列腺腫瘤細胞轉移。

3 紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛的可能機制

3.1 紫杉醇和核因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號通路：NF-κB作為一個轉錄因子蛋白家族，廣泛存在于各種真核細胞中。細胞受到刺激后，NF-κB會解離并進入細胞核中，誘導不同的靶基因表達。Muntané等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細胞中，重組人腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)通過加強抑制NF-κB的活性，以及其抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，I-κB )的過度表達來實現(xiàn)誘導細胞凋亡。另外，在體外培養(yǎng)的小膠質(zhì)細胞中，激活該細胞能夠通過MAPKs通路促使NF-κB的磷酸化，調(diào)控氧化應激因子[一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)、環(huán)氧酶(cyclo-oxgenase,COX-2)]和促炎因子[白細胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)和TNF-α]的表達[14]。iNOS與COX-2相互協(xié)調(diào)，直接損傷細胞DNA和蛋白質(zhì)，對激活NF-κB具有重要作用，而COX-2的高表達可引起前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、前列環(huán)素(prostacyclin E2，PGI2)、血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)等含量升高，產(chǎn)生炎癥、疼痛及損傷，這些前炎性因子又可激活iNOS、COX-2與活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)活性，加快炎癥進程。目前最新的研究也證實了這一點，COX-2抑制劑(etodolac)可顯著減輕紫杉醇誘發(fā)的機械痛敏癥狀[15]。通過NF-κB通路可促使iNOS、COX-2、ROS氧化應激因子及人IL-1β、TNF-α促炎因子的產(chǎn)生，誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛。而紫杉醇與GABAB受體間的相互作用，可能與MAPKs下游靶點激活NF-κB信號通路、促使氧化應激因子/促炎因子生成有關。

3.2 紫杉醇和MAPKs信號通路:目前，在脊椎動物的小膠質(zhì)細胞中已證實有4種MAPKs家族成員，即p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase,ERK1/2)、ERK5/大絲裂原活化蛋白激酶1( big MAP kinase 1,BMK1)和C-Jun N-末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)。其中，p38MAPK活化后可通過CREB及NF-κB信號途徑導致細胞炎性因子、黏附分子、趨化因子和表面抗原的大量產(chǎn)生，增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫級聯(lián)反應，增加一氧化氮(nitric oxide,NO)和ROS的產(chǎn)生[14]，進一步促進氧化應激狀態(tài)。

Selimovic等[16]研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇可激活凋亡信號調(diào)節(jié)酶(apoptosis signal kinase,ASK)-1、JNK、p38MAPK和ERK，并下調(diào)解耦聯(lián)蛋白2(uncoupling protein-2,UCP-2)的表達，誘發(fā)ROS產(chǎn)生，提高轉錄因子AP-1、ATF-2、ELK-1的蛋白結合活性，最終導致細胞色素C釋放；給予P38MAPK抑制劑(SB203580)或JNK抑制劑(SP600125)可阻斷細胞凋亡，表明紫杉醇誘發(fā)的線粒體應激損傷可能是通過激活JNK和P38MAPK信號通路、產(chǎn)生過量ROS而引起，而ERK通路的作用目前并不清楚。而ROS作為氧化應激因子，起到誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛的作用。

3.3 紫杉醇與鈣離子間的相互作用:鈣離子是機體各項生理活動不可缺少的離子。它對于維持細胞膜兩側的生物電位，維持正常的神經(jīng)傳導功能，維持正常的肌肉伸縮與舒張功能以及神經(jīng)-肌肉傳導功能均有重要意義。鈣離子作為重要的細胞第二信使，可激活鈣依賴的蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)和蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)。臨床發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥物普瑞巴林(pregabalin)和加巴噴丁(gabapentin)可通過抑制電壓門控鈣離子通道α2δ-1亞基的表達抑制紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛[7]。Dina等[17]研究證實，分別利用PKC和PKA的抑制劑可阻斷紫杉醇誘發(fā)的痛敏形成，提示鈣離子在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛的形成中了發(fā)揮重要作用。Wolf等[18]研究表明，T型鈣離子通道相對選擇性阻斷劑——乙琥胺，可以阻斷紫杉醇誘發(fā)的痛敏形成。另外，Callaghan等[19]研究發(fā)現(xiàn)，α蝸牛毒素Vc1.1和Rg1A可以激活GABAB受體，抑制N型鈣離子通道，產(chǎn)生持續(xù)高效的抗異常疼痛作。而Klimis等[20]研究證實，用GABAB受體拮抗劑SCH50911能逆轉此鎮(zhèn)痛作用。以上研究結果表明α蝸牛毒素對N型鈣離子通道抑制作用依賴于GABAB受體的激活。因此，在紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛的形成過程中，鈣離子發(fā)揮著重要作用。

4 展 望

神經(jīng)病理性疼痛在臨床治療上非常棘手。紫杉醇引起的神經(jīng)毒性，尤以外周神經(jīng)病理性疼痛最為常見。Kr?ig?rd等[21]研究證實，定量感覺檢查法和皮膚活檢法在診斷紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛中靈敏度較高?；颊弑憩F(xiàn)為一系列陽性感覺癥狀,包括自發(fā)的麻刺感、灼痛、關節(jié)和肌肉疼痛等。這些異常感覺通常發(fā)生在四肢的末端,因此被稱為手套和襪子分布模式[22]。隨著用藥劑量的增加及用藥時間的延長，痛敏癥狀會愈加嚴重，致使部分患者不得不減少藥物治療劑量甚至停藥，但停藥后疼痛仍可持續(xù)較長一段時間甚至伴隨終身。至今對于如何阻止和治療紫杉醇誘發(fā)的感覺機能障礙仍無有效的方法。Hwang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛模型中，雌鼠和雄鼠沒有差異；但只在雌鼠模型中，低劑量氯胺酮可增強嗎啡對紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛效果。Ko等[24]研究表明，肽能的表皮內(nèi)神經(jīng)纖維可能在治療紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中發(fā)揮了重要作用。紫杉醇作為一種具有研究價值的抗癌藥物，探索其誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛的機制尤為重要。因此，具體闡明紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)痛中各相關受體表達變化和各相關通路的調(diào)控機制研究有待進一步實施。只有通過細胞水平、分子生物學水平、神經(jīng)遞質(zhì)水平、整體水平等一系列研究了解紫杉醇誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展機制，才能為臨床化療痛的治療提供新的思路和新的治療戰(zhàn)略。

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(本文編輯：許卓文)

2013-11-18；

2014-04-30

國家自然科學基金資助項目(81371231)；河北省自然科學基金資助項目(H2013206087)

金子(1988-)，女，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院醫(yī)學碩士研究生，從事臨床麻醉學研究。

*通訊作者。E-mail: wangxl301@aliyun.com

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1007-3205(2014)09-1113-04