朱建榮 褚衛(wèi)明 周文光

拉米夫定近年來臨床廣泛應(yīng)用的核苷酸類似物，具有迅速抑制病毒的效果，因此短期療效受到肯定，但隨著療程的延長YMDD耐藥變異株的出現(xiàn)可高達(dá)30%以上［1］，因此為持續(xù)有效的抗病毒治療帶來障礙，甚至增加在后續(xù)的序貫治療中發(fā)生多重耐藥株的風(fēng)險(xiǎn)。對于已發(fā)生拉米夫定耐藥的患者為了抑制病毒的持續(xù)復(fù)制、改善肝功能、延長生存期我院采用恩替卡韋或拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯進(jìn)行治療，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組的46例患者為2010至2012年就診于無錫市第五人民醫(yī)院對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者，診斷符合2010年《慢性乙型肝炎防治方案》標(biāo)準(zhǔn)［2］其中男26例，女20例;平均年齡(37±20)歲。入組的46例患者隨機(jī)分為A、B組，每組23例。A組恩替卡韋0.5 mg/d加阿德福韋酯10 mg/d，B組阿德福韋酯10 mg/d加拉米夫定100 mg/d，療程共48周。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 入組患者一般資料 n=23

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患者符合入選標(biāo)準(zhǔn):服用拉米夫定12個(gè)月以上;病毒持續(xù)陽性或停藥后復(fù)發(fā);在用藥期間或停藥后經(jīng)寡核酸芯片技術(shù)證實(shí)發(fā)生YMDD變異;ALT在(2-8)ULN;血清 HBV DNA＞105拷貝/ml。排除標(biāo)準(zhǔn):同時(shí)存在酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他肝病者;已有失代償肝病表現(xiàn)或疑有肝細(xì)胞癌者;血肌酐異常者;感染 HIV、HAV、HCV、HDV病毒者;妊娠或哺乳期女性，排除資料不全者。

1.3 觀察指標(biāo) 分別收集治療基線、治療24周、治療48周時(shí)的HBV DNA拷貝量、HBeAg/抗-HBe檢測、血清生化學(xué)。采用real-time PCR法檢測兩組患者治療前后HBV DNA拷貝量，(real-time PCR儀為ABI 7500型熒光定量PCR儀，最低檢出限為500拷貝/ml，轉(zhuǎn)陰的定義即為HBV DNA＜500拷貝/ml，試劑盒購自上?？迫A);采用日立AU5400生化分析儀檢測肝功能。

1.4 療效評定 病毒學(xué)應(yīng)答:HBVDAN檢測 ＜500 copies/ml為陰性;生化學(xué)應(yīng)答:ALT復(fù)常化ALT＜40 U/L為正常。對以上藥物的耐藥率及病毒學(xué)突變，定義為檢測藥物耐藥突變株的出現(xiàn)及在最初治療后出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，但病毒再次反彈(上升＞1 log)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率的比較 治療24周時(shí)，A組患者和B組患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為65.9%和59.1%，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為43.25 和36.9，P＜0.01)，但 A、B 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療48周時(shí)，2組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率進(jìn)一步提高分別為A組81.8%，B組77.3%，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 2組治療24、48周時(shí)HBV DNA的變化n=23，例(%)

2.2 2組HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換比例 治療24周、48周2組患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 2組HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換 n=23，例(%)

2.3 2組患者ALT應(yīng)答改變 治療24周時(shí)2組患者ALT復(fù)常率與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療48周時(shí)2組患者ALT復(fù)常率進(jìn)一步提高，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 2組治療24、48周ALT復(fù)常率比較n=23，例(%)

2.4 不良反應(yīng) 2組藥物安全性良好，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件及由此引起的停藥發(fā)生。2組患者均未發(fā)現(xiàn)耐藥變異。

3 討論

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)復(fù)制導(dǎo)致的以血液傳播為主要感染途徑的疾病，如果不積極治療可最終發(fā)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌、肝性腦病、消化道初學(xué)等合并癥。而對于乙型肝炎的治療目的是延緩疾病的進(jìn)展，提高生存率，主要的手段是深度而持久抑制病毒的持續(xù)復(fù)制［3］。

拉米夫定是最早用于抗HBV的核苷類藥物，拉米夫定可加速乙肝病毒YMDD病毒變異，且與拉米夫定治療時(shí)間呈正相關(guān)［4］，故拉米夫定的耐藥現(xiàn)象受到了越來越多的關(guān)注，研究表明，拉米夫定治療12個(gè)月后有16%～32%的患者因發(fā)生YMDD變異而對拉米夫定產(chǎn)生耐藥而治療5年時(shí)耐藥率更高達(dá)69%［5］。

阿德福韋酯是一種合成非環(huán)狀腺嘌呤核苷酸類似物，近年來常用于拉米夫定耐藥后的挽救藥物療效值得肯定;恩替卡韋是一種環(huán)戊基鳥嘌呤核苷酸類似物，是目前抗HBV作用最強(qiáng)的抗病毒藥物之一，研究表明由于其耐藥基因屏障較高，至少需要3個(gè)位點(diǎn)變異才會發(fā)生耐藥，因此常用于拉米夫定耐藥甚至YMDD變異株的治療，核苷類聯(lián)合治療已成為目前治療耐藥患者、肝硬化失代償患者的辦法［2，6］。本研究的結(jié)果表明，在對于拉米夫定產(chǎn)生耐藥的患者中使用恩替卡韋或拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯進(jìn)行治療24、48周時(shí)患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換比例、ALT復(fù)常率與治療前相比改變差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，2組治療期間均未發(fā)生與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)和耐藥變異，因此本研究證實(shí)恩替卡韋或拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療對拉米夫定耐藥的乙型肝炎患者可以在48周內(nèi)顯著的抑制病毒復(fù)制、改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展，并且表現(xiàn)出良好的安全性，這也與之前的研究結(jié)果相符［7－9］，因此在臨床中值得進(jìn)一步推廣，以觀察更大樣本量情況下兩種治療方式的效果。此外，對于聯(lián)合治療效果仍不理想的患者我們還計(jì)劃通過增加恩替卡韋的劑量來進(jìn)一步治療評價(jià)恩替卡韋對耐藥患者的療效。

1 Vincent T，Yves B，Christophe S，et al.Hepatitis B virus(HBV)mutations associated with resistance to lamivudine in patients coinfected with HBV and human immunodeficiency Virus.J Clin Microbiol，1999，37:3013-3016.

2 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010版).中華肝臟病雜志，2011，19:13-24.

3 Fung SK，Chae HB，F(xiàn)oontana RJ，et al.Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B.J Hepatol，2006，44:283-290.

4 周強(qiáng)，張文，丁海明，等.拉米夫定治療慢性乙型肝炎不同病毒基因型患者的療效.廣東醫(yī)學(xué)，2006，27:1189-1190.

5 Puter H，Robert A，Hans R，et al.Effect of lamivudine on morphology and function of mitochondria in patient with chronic hepatitis B.Hepatology，1997，26:211-215.

6 葉志典，阮運(yùn)河，莫思柏，等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化失代償期的療效.廣東醫(yī)學(xué)，2012，33:693-695.

7 褚衛(wèi)明，那麗穎，黃利華.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床研究.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28:3815-3817.

8 馮穎.拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化療效觀察.中國醫(yī)藥，2008，3:773-774.

9 趙文革，馬艷麗.恩替卡韋和拉米夫定治療慢加急性肝衰竭3年療效的對比研究.中國醫(yī)藥，2012，7:169-171.