劉小成，余 丹，李 翔，鄧嘉倫

(華爍科技股份有限公司，湖北 武漢 430074)

格列齊特(化合物Ⅰ)，英文名：Gliclazide,分子式：C15H21N3O3S，化學名1-[六氫環(huán)戊(c)吡咯-2(1H)-基]-3-(4-甲基苯基)磺?；錥1]。

格列齊特屬第二代磺酰脲類口服降糖藥，兼具降血糖及改善凝血功能的雙重作用，不僅可以改善糖尿病患者的代謝，而且可以改善或延緩糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生。格列齊特由法國SERVEIR公司開發(fā)，于1972年在法國上市，在國內(nèi)外已廣泛用于臨床，成為

目前治療Ⅱ型糖尿病最常用的藥物之一，也是我國一線口服降糖藥[2]。

格列齊特的合成已有不少的文獻報道[3-10]，是以環(huán)戊烷鄰二甲酸酐為原料，氨化得環(huán)戊烷鄰二甲酰亞胺，經(jīng)LiAlH4、KBH4/ZnCl2或鉑黑催化還原得氮雜雙環(huán)，再經(jīng)亞硝化、鋅粉還原得N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛烷鹽酸鹽，最后與對甲苯磺酰脲縮合得到格列齊特，合成路線見圖1。

圖1 文獻報道的格列齊特的合成路線

目前該工藝是國內(nèi)外原料藥及其中間體生產(chǎn)廠家所采用的路線。該路線存在以下缺陷：原料環(huán)戊烷鄰二甲酸酐市場上不容易得到，多為定制生產(chǎn)；在環(huán)戊烷鄰二甲酰亞胺還原的過程中，需要大量使用昂貴的還原劑如LiAlH4、KBH4/ZnCl2，反應條件苛刻，后處理過程形成大量鋅泥，造成環(huán)境治理成本很高；亞硝化步驟中產(chǎn)生了致癌的N-亞硝基化合物。因此，尋找一條成本低、安全環(huán)保并適合于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝來合成格列齊特具有重要的現(xiàn)實意義。

2008年，浙江大學發(fā)表專利[6]，提出以環(huán)戊烷鄰二甲酸酐為原料，于溶劑中與水合肼進行回流反應得N-氨基-1,2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺，再經(jīng)KBH4/AlCl3還原得到N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛烷鹽酸鹽。該方法在成本和環(huán)保方面有很大的優(yōu)勢。作者研究發(fā)現(xiàn)，KBH4/AlCl3還原反應劇烈，極易過度還原，導致N-N鍵大量斷裂，反復實驗后，確定了一條成本較低、安全環(huán)保、適合于工業(yè)化生產(chǎn)格列齊特的合成路線，見圖2。

圖2改進的格列齊特的合成路線

Fig.2TheimprovedsyntheticrouteofGliclazide

1 實驗

1.1 試劑與儀器

1,2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺(純度98%)，華爍科技股份有限公司；對甲苯磺酰脲(純度98%),衢州明鋒化工有限公司。其它試劑均為國產(chǎn)市售分析純。

XT-4型顯微熔點測定儀，北京泰克儀器有限公司；核磁共振儀；質(zhì)譜儀；Agilent 6890 Plus型高效液相色譜儀；島津GC-2010型氣相色譜儀；KF-1型卡爾費休水分測定儀，南京科環(huán)分析儀器有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1N-氨基-1，2-環(huán)戊烷鄰二甲酰亞胺(Ⅱ)的合成

氮氣保護下，在裝有機械攪拌、冷凝管的2 000 mL四口燒瓶中加入1,2-環(huán)戊烷鄰二甲酰亞胺140 g(1.0 mol，1.0 eq.)、甲醇1 000 mL，攪拌，升溫至回流，通過恒壓滴液漏斗2 h內(nèi)緩慢加入80%水合肼68.7 g(1.1 mol N2H2，1.0 eq.)，滴加完畢，繼續(xù)回流2 h。取樣檢測，1,2-環(huán)戊烷鄰二甲酰亞胺含量(GC)低于0.5%視為反應結(jié)束。反應液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓回收甲醇600 mL后，冷卻至0 ℃，析出大量片狀無色透明晶體，過濾，產(chǎn)物在真空干燥箱中于50 ℃以下烘干，得白色晶體約120 g，熔點112～115 ℃。

重復上述實驗，得到3批過濾母液合并約1 100 mL，繼續(xù)減壓回收甲醇和除去部分水合肼后得到化合物約300 g，加入甲醇400 mL重結(jié)晶，過濾，烘干，得白色晶體95 g，熔點113～115 ℃。

將所得白色晶體合并，折算每批次投料平均得化合物Ⅱ139 g，收率90%，純度98.5%(GC)，水分含量<0.2%，熔點112～115 ℃。

1.2.2N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛烷(Ⅲ)的合成

氮氣保護下，在裝有機械攪拌、冷凝管的1 000 mL四口燒瓶中加入四氫呋喃500 mL和硼氫化鉀34.8 g(0.64 mol,2.0 eq.)，室溫下緩慢分批加入氯化鋅48.3 g(0.35 mol,1.1 eq.)，保持溫度在20～30 ℃，1 h內(nèi)分批加入酰肼50 g(0.32 mol,1.0 eq.)，加料完畢于室溫反應3 h。取樣檢測(樣品用液堿淬滅，取上層四氫呋喃相做GC分析)，目標產(chǎn)物含量>95%、殘余原料含量<1%視為反應結(jié)束。將反應液降溫，緩慢加入到液堿中，攪拌，分層，分出上層有機相；下層水相用甲苯萃取(300 mL×2)；合并有機相，減壓脫去四氫呋喃和部分甲苯，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液直接用于下一步反應。

1.2.3N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛烷鹽酸鹽(Ⅳ)的合成

氮氣保護下，將上步得到的濾液冷卻至10 ℃，攪拌下緩慢通入干燥的氯化氫氣體，逐漸析出大量白色固體，當溶液pH值為1時停止通氯化氫氣體，繼續(xù)攪拌2 h。將反應液過濾，得到的固體于80 ℃在帶有堿液吸收和冷肼的真空干燥箱里干燥16 h，得到白色固體50 g。用甲苯-異丙醇(3∶1,體積比)重結(jié)晶，得到白色晶體即化合物Ⅳ46.3 g,收率87.6%，純度98.6%(GC)，含量99.2%(高氯酸滴定法)，熔點164～167 ℃。

1.2.4 格列齊特(Ⅰ)的合成

在裝有機械攪拌、冷凝管的500 mL三口燒瓶中加入化合物Ⅳ16.3 g(0.1 mol,1.0 eq.)、對甲苯磺酰脲23.5 g(0.11 mol,1.1 eq.)、30 mL DMF和100 mL甲苯，氮氣保護下加熱回流3 h。反應結(jié)束后，減壓脫去溶劑甲苯，冷卻后加入100 mL水，析出大量晶體，過濾，用少量水洗滌，再用乙酸乙酯重結(jié)晶，真空干燥，得白色晶體即化合物Ⅰ26.3 g，收率81.4%，總收率57.7%，純度98.0%(HPLC)，熔點178～181 ℃(文獻[3]值為180～182 ℃)，質(zhì)量符合中國藥典[11]要求。

2 結(jié)果與討論

2.1 格列齊特的表征

格列齊特，1HNMR(300 MHz,CDCl3)，δ：1.35(s，1H)，1.45(s，2H)，1.56(s，2H)，1.90(s，1H)，1.97(s，1H)，2.42(s，3H)，2.55(s，3H)，2.80(s，1H)，3.28(s，1H)，6.17(d，1H)，7.30(d，2H)，7.94(d，2H)，8.80(d，1H);MS(CI,Ammonia)：324([M+H]+)。

2.2 討論

(1)N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛烷鹽酸鹽(Ⅳ)是制備格列齊特的關(guān)鍵中間體。本研究參考劉妍等[6]專利方法，但采用市場上容易獲得的1,2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺為原料合成N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛烷，且產(chǎn)物收率和純度更高。

(2)研究表明，原料水分含量對還原收率有很大影響，因此，限制中間體N-氨基-1，2-環(huán)戊烷鄰二甲酰亞胺(Ⅱ)的水分含量低于0.5%很重要，當水分低于0.2%時產(chǎn)物收率很穩(wěn)定。實驗中還發(fā)現(xiàn)，N-氨基-1，2-環(huán)戊烷鄰二甲酰亞胺(Ⅱ)在KBH4/ZnCl2/THF體系中很容易還原，較環(huán)戊烷鄰二甲酰亞胺的還原條件溫和得多，因此路易斯酸和還原劑的用量均相對較少。

(3)按照文獻合成N-氨基-1，2-環(huán)戊烷鄰二甲酰亞胺(Ⅱ)時后處理采用減壓蒸干溶劑和水合肼，在工業(yè)上存在很大的安全隱患。本研究將產(chǎn)物后處理工藝和重結(jié)晶純化工藝合并，避免了這種隱患。

3 結(jié)論

以1,2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺為原料，先與80%水合肼反應生成N-氨基-1，2-環(huán)戊烷鄰二甲酰亞胺，再經(jīng)KBH4/ZnCl2在溫和條件下還原、成鹽得N-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛烷鹽酸鹽，最后與對甲苯磺酰脲縮合，經(jīng)4步反應合成了格列齊特，總收率57.7%，產(chǎn)品質(zhì)量符合中國藥典要求。

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