秦高博,夏榮松

(1.解放軍第三軍醫(yī)大學學員旅一營，重慶 400038； 2.重慶市第三人民醫(yī)院藥劑科，重慶400014)

反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)是一種胃食管反流病，胃食管反流病的發(fā)病機制是抗反流防御機制下降和反流物對食管黏膜攻擊作用的結果。RE主要治療藥物以抑酸藥和促胃動力藥為主。奧美拉唑為苯并咪唑類化合物，具有獨特的抑制胃酸分泌作用，從而減輕了胃酸對食管黏膜的刺激損害。胃動力藥能夠增強胃的蠕動和排空，促進協(xié)調胃腸動力，有效減少胃內容物、胃酸和膽汁反流及減少其在食管的暴露時間，從而改善癥狀，達到治療目的。本研究主要評價奧美拉唑聯(lián)合胃動力藥與單用奧美拉唑治療RE的療效比較，以期為臨床應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，無論是否采用盲法，隱藏分組，語種不限。

1.1.2研究對象 患者年齡不限，其診斷符合《2007年中國胃食管反流病共識意見》[1]診斷標準及其他相關診斷標準，并且已排除其他消化系統(tǒng)疾病及可致胃腸道癥狀的其他全身性疾病。入選前1周內未服用過制酸及其他影響胃腸道功能的藥物。

1.1.3干預措施 試驗組為奧美拉唑+胃動力藥聯(lián)用，對照組為奧美拉唑單用。

1.1.4結局指標 主要結局指標：胃食管癥狀應答情況；次要結局指標：內鏡下胃食管炎癥應答情況。

1.2檢索策略 計算機檢索Cochrane圖書館、EMbase、PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫。各數(shù)據(jù)庫檢索時間均從建庫至2010年12月。英文檢索詞為Omeprazole、Mosapride、Domperidone、Trimebutine、RE、Randomized controlled trial、Systematic review、Meta-analysis等，中文檢索詞為奧美拉唑、莫沙必利、多潘立酮、曲美不汀、反流性食管炎、隨機、對照、單盲、雙盲、三盲、盲法等。

1.3文獻篩查和資料提取 由兩名研究者獨立根據(jù)納入與排除標準選擇試驗、并用統(tǒng)一的提取表提取資料后交叉核對，如有分歧，討論解決或交第三位研究者協(xié)助解決。若納入文獻資料提供不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲取。并應用數(shù)據(jù)提取表對納入的文獻數(shù)據(jù)進行資料提取。

1.4方法學質量評價 按照Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0.2評價RCT質量的6條標準：隨機方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報告結果和其他潛在影響真實性的因素對納入研究的方法學質量進行評價。提取資料包括：一般資料(包括作者、研究年限、隨機方法、分配隱藏、隨訪等)、研究的一般特征(包括樣本量，研究對象的年齡、干預措施等)和結局指標等。若納入研究中失訪人數(shù)超過10%，要進一步分析失訪的可能原因，并進行意向治療分析。

1.5炎癥應答判定標準

1.5.1反流性食管炎癥狀應答判定標準 治愈：燒灼感、反酸、胸骨后燒灼痛等不適癥狀消失；內鏡檢查食管黏膜正常。好轉：不適癥狀減輕或癥狀部分消失；內鏡檢查食管炎癥減輕。無效：不適癥狀無改善；內鏡檢查食管炎癥無明顯變化。炎癥應答=治愈+好轉。

1.5.2內鏡下胃食管炎癥應答判定標準 內鏡檢查等級按照洛杉磯分級標準[2]分為五級，0級：黏膜無鏡下改變；A級：食管黏膜的損傷只是黏膜皺襞，未融合，糜爛長度<5 mm；B級：食管炎糜爛長度>5 mm；C級：食管損傷有融合，但不超過食管環(huán)周的75%；D級：食管黏膜破損累及食管周徑≥75%。炎癥應答=顯效(內鏡改善至0～A級)+有效(內鏡改善后降低1～2級)。

1.6統(tǒng)計學方法 應用RevMan 5.0軟件進行Meta分析，計數(shù)資料采用OR及其95%CI為統(tǒng)計效應量，計量資料采用加權均數(shù)差或標準化均數(shù)差為療效分析統(tǒng)計量。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，當各研究間無顯著異質性(P>0.1,I2<50%)時，采用固定效應模型進行合并分析；反之，則采用隨機效應模型。

2 結 果

2.1檢索結果 共檢索到136篇文獻，通過去重、排除最終納入9篇文獻，共計758例患者，其中試驗組381例，對照組377例(圖1)。

2.2納入研究特征 9篇研究均為RCT。所有研究的基本設計為奧美拉唑聯(lián)合胃動力藥與單用奧美拉唑的比較。并從隨機方法、分配隱藏、盲法、不完整資料偏倚等方面對納入研究進行質量評價，納入研究的特征見表1。

圖1 文獻檢索流程圖及結果

表1 納入研究的特征及方法學質量評價

奧美：奧美拉唑；莫：莫沙必利；①癥狀應答情況；②內鏡下炎癥恢復情況；qd：每日1次；bid：每日2次：tid：每日3次，po：口服

2.3Meta分析結果

2.3.1胃食管癥狀應答情況 共有9項研究[3-11]比較了奧美拉唑聯(lián)合胃動力藥與奧美拉唑單用治療RE的癥狀應答情況,共計758例患者。其中根據(jù)胃動力藥的種類不同分為曲美不汀、莫沙比利、多潘立酮3個亞組。組內各個研究之間無統(tǒng)計學異質性，故采用固定效應模型進行Meta分析，綜合結果顯示試驗組(奧美拉唑聯(lián)合胃動力藥)與對照組(奧美拉唑單用)之間的差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.18,95%CI0.12～0.29,P<0.00001](圖2)。

2.3.2內鏡下胃食管炎癥應答情況 共有3項研究[4,8,11]比較了奧美拉唑聯(lián)合胃動力藥與奧美拉唑單用治療RE的內鏡下炎癥應答情況,共計240例患者。綜合結果顯示試驗組(奧美拉唑聯(lián)合胃動力藥)與對照組(奧美拉唑單用)之間的差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.19,95%CI0.09～0.43),P<0.0001]。

圖2 兩組胃食管癥狀應答情況的Meta分析

圖3 兩組內鏡下胃食管炎癥應答情況的Meta分析

3 討 論

奧美拉唑為質子泵抑制劑，特異性地作用于胃壁細胞質子泵(H+，K+-ATP酶)所在部位，抑制H+，K+-ATP酶的活性，抑制胃酸分泌，對胃灼熱和疼痛迅速緩解[12]；同時，奧美拉唑亦可作為胃食管反流病的診斷性工具[13]。曲美不汀、多潘立酮、莫沙比利均為調節(jié)胃腸動力藥。曲美不汀，常用其馬來酸酯，為胃腸道運動功能調節(jié)劑，具有胃腸道平滑肌的雙向調節(jié)作用；多潘立酮為苯并咪唑衍生物，為作用較強的多巴胺受體拮抗劑，可直接阻斷胃腸道的多巴胺D2受體而起到促胃腸運動的作用，抑制惡心、嘔吐，增強食管蠕動和食管下括約肌的張力，防止胃-食管反流；莫沙必利作為第4代促胃腸動力藥，通過激動肌間神經(jīng)叢5-羥色胺受體而刺激乙酰膽堿的釋放，增強胃及十二指腸運動[14]。

本研究采用Meta分析對9項研究進行了合并分析，合計758例患者。本系統(tǒng)評價以胃食管癥狀、鏡下胃食管炎癥應答情況為結局指標，結果顯示奧美拉唑聯(lián)合胃動力藥在治療RE中比單用奧美拉唑療效更顯著。奧美拉唑作為常用質子泵抑制劑，在臨床上得到了廣泛應用，其療效已得到認可，胃動力藥作為酸抑制治療的一種輔助藥物，奧美拉唑與促胃動力藥聯(lián)合應用是目前治療RE最常用的方法。

曾穎等[15]對奧美拉唑與其他質子泵抑制劑治療胃食管反流病療效比較進行了系統(tǒng)評價，結果顯示8周后療效基本相同。本研究結果顯示，每種胃動力藥療效之間無統(tǒng)計學異質性，因此并未分別從不同的質子泵抑制劑和胃動力藥的選擇角度進行系統(tǒng)評價，而是著重從聯(lián)合用藥與單一用藥的方向著手，既避免了重復勞動，也能夠為臨床提供有效依據(jù)。

雖然Meta分析結果顯示使用奧美拉唑聯(lián)合胃動力藥治療RE效果顯著，但在區(qū)域和研究人員等方面存在差異，并缺少英文文獻，所以本研究難免存在一定程度上的偏倚，有待以后繼續(xù)研究校正。因此，應進一步的研究應嚴格遵守“RCT標準(CONSORT)”，擴大樣本量、隨機分組并進行隨機方案的隱藏，盡可能采用盲法，隨訪足夠長，采用意向治療分析方法，為二次評價提供高質量的研究證據(jù)，增強論證強度。

綜上所述，奧美拉唑聯(lián)合胃動力藥治療RE相對于單用奧美拉唑療效更顯著，有利于臨床醫(yī)師選擇藥物。由于納入研究數(shù)量較少，研究質量不統(tǒng)一，本結論尚需要更多高質量臨床RCT予以證實。

[1] 林三仁,許國銘,胡品津.中國胃食管反流病共識意見[J].胃腸病學,2007,12(4):233-239.

[2] Armstrong D,Bennett JR,Blum AL,etal.The endoscopic assessment of esophagitis:a progress report on observer agreement[J].Gastroenterology,1996,111(1):85-92.

[3] 程毅東.奧美拉唑合用曲美布汀治療反流性食管炎臨床分析[J].中國誤診學雜志,2010,10(21):5096-5097.

[4] 戴美勇,張飛調.奧美拉唑聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療反流性食管炎30例[J].中國中西醫(yī)結合消化雜志,2009,17(4):271-272.

[5] 陳德強,游超宜.奧美拉唑聯(lián)合曲美布汀治療返流性食管炎療效分析[J].中國實用醫(yī)藥,2010,5(21):152-153.

[6] 磨勇,周稻淑,梁光春.馬來酸曲美布汀聯(lián)合奧美拉唑治療反流性食管炎療效分析56例[J].中國醫(yī)藥指南,2010,8(20):112-113.

[7] 鐘維敏.奧美拉唑聯(lián)合莫沙比利治療反流性食管炎的療效觀察[J].海峽藥學,2010,22(4):125-126.

[8] 藍忠,林煥澤,黃群.奧美拉唑聯(lián)合莫沙比利治療反流性食管炎的療效觀察[J].臨床醫(yī)藥實踐,2009,18(7):527-528.

[9] 孫光金.奧美拉唑聯(lián)合莫沙必利治反流性食管炎41例觀察[J].醫(yī)學信息,2010,5(10):2686-2687.

[10] 李學文.莫沙比利聯(lián)合奧美拉唑治療反流性食管炎82例療效分析[J].中國醫(yī)藥導報,2009,6(19):104-105.

[11] 孫倩,周力.多潘立酮聯(lián)合奧美拉唑治療反流性食管炎40例療效觀察[J].貴州醫(yī)藥,2010,34(5)：445-447.

[12] 陳有謙,金有豫,湯光.新編藥物學[M].16版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:467.

[13] Schenk BE,Kuipers EJ,Klinkenberg-Knol EC,etal.Omeprazole as a diagnostic tool in gastroesophageal reflux disease[J].Am J Gastroenterol,1997,92(11):1997-2000.

[14] 胡衛(wèi)東,楊宇,鄧文.促胃腸動力藥臨床研究概況[J].中國藥業(yè),2008,17(10):77-78.

[15] 曾穎，楊敏，關焯梅.奧美拉唑與其它質子泵抑制劑治療胃食管反流病療效比較的系統(tǒng)評價[J].循證醫(yī)學，2011,11(1):45-50.