秦高博,夏榮松

(1.解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅一營(yíng)，重慶 400038； 2.重慶市第三人民醫(yī)院藥劑科，重慶400014)

反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)是一種胃食管反流病，胃食管反流病的發(fā)病機(jī)制是抗反流防御機(jī)制下降和反流物對(duì)食管黏膜攻擊作用的結(jié)果。RE主要治療藥物以抑酸藥和促胃動(dòng)力藥為主。奧美拉唑?yàn)楸讲⑦溥蝾惢衔?，具有?dú)特的抑制胃酸分泌作用，從而減輕了胃酸對(duì)食管黏膜的刺激損害。胃動(dòng)力藥能夠增強(qiáng)胃的蠕動(dòng)和排空，促進(jìn)協(xié)調(diào)胃腸動(dòng)力，有效減少胃內(nèi)容物、胃酸和膽汁反流及減少其在食管的暴露時(shí)間，從而改善癥狀，達(dá)到治療目的。本研究主要評(píng)價(jià)奧美拉唑聯(lián)合胃動(dòng)力藥與單用奧美拉唑治療RE的療效比較，以期為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，無(wú)論是否采用盲法，隱藏分組，語(yǔ)種不限。

1.1.2研究對(duì)象 患者年齡不限，其診斷符合《2007年中國(guó)胃食管反流病共識(shí)意見》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)及其他相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且已排除其他消化系統(tǒng)疾病及可致胃腸道癥狀的其他全身性疾病。入選前1周內(nèi)未服用過(guò)制酸及其他影響胃腸道功能的藥物。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組為奧美拉唑+胃動(dòng)力藥聯(lián)用，對(duì)照組為奧美拉唑單用。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：胃食管癥狀應(yīng)答情況；次要結(jié)局指標(biāo)：內(nèi)鏡下胃食管炎癥應(yīng)答情況。

1.2檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、EMbase、PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)。各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2010年12月。英文檢索詞為Omeprazole、Mosapride、Domperidone、Trimebutine、RE、Randomized controlled trial、Systematic review、Meta-analysis等，中文檢索詞為奧美拉唑、莫沙必利、多潘立酮、曲美不汀、反流性食管炎、隨機(jī)、對(duì)照、單盲、雙盲、三盲、盲法等。

1.3文獻(xiàn)篩查和資料提取 由兩名研究者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇試驗(yàn)、并用統(tǒng)一的提取表提取資料后交叉核對(duì)，如有分歧，討論解決或交第三位研究者協(xié)助解決。若納入文獻(xiàn)資料提供不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲取。并應(yīng)用數(shù)據(jù)提取表對(duì)納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行資料提取。

1.4方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0.2評(píng)價(jià)RCT質(zhì)量的6條標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他潛在影響真實(shí)性的因素對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。提取資料包括：一般資料(包括作者、研究年限、隨機(jī)方法、分配隱藏、隨訪等)、研究的一般特征(包括樣本量，研究對(duì)象的年齡、干預(yù)措施等)和結(jié)局指標(biāo)等。若納入研究中失訪人數(shù)超過(guò)10%，要進(jìn)一步分析失訪的可能原因，并進(jìn)行意向治療分析。

1.5炎癥應(yīng)答判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1反流性食管炎癥狀應(yīng)答判定標(biāo)準(zhǔn) 治愈：燒灼感、反酸、胸骨后燒灼痛等不適癥狀消失；內(nèi)鏡檢查食管黏膜正常。好轉(zhuǎn)：不適癥狀減輕或癥狀部分消失；內(nèi)鏡檢查食管炎癥減輕。無(wú)效：不適癥狀無(wú)改善；內(nèi)鏡檢查食管炎癥無(wú)明顯變化。炎癥應(yīng)答=治愈+好轉(zhuǎn)。

1.5.2內(nèi)鏡下胃食管炎癥應(yīng)答判定標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)鏡檢查等級(jí)按照洛杉磯分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]分為五級(jí)，0級(jí)：黏膜無(wú)鏡下改變；A級(jí)：食管黏膜的損傷只是黏膜皺襞，未融合，糜爛長(zhǎng)度<5 mm；B級(jí)：食管炎糜爛長(zhǎng)度>5 mm；C級(jí)：食管損傷有融合，但不超過(guò)食管環(huán)周的75%；D級(jí)：食管黏膜破損累及食管周徑≥75%。炎癥應(yīng)答=顯效(內(nèi)鏡改善至0～A級(jí))+有效(內(nèi)鏡改善后降低1～2級(jí))。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用OR及其95%CI為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差為療效分析統(tǒng)計(jì)量。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)各研究間無(wú)顯著異質(zhì)性(P>0.1,I2<50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 共檢索到136篇文獻(xiàn)，通過(guò)去重、排除最終納入9篇文獻(xiàn)，共計(jì)758例患者，其中試驗(yàn)組381例，對(duì)照組377例(圖1)。

2.2納入研究特征 9篇研究均為RCT。所有研究的基本設(shè)計(jì)為奧美拉唑聯(lián)合胃動(dòng)力藥與單用奧美拉唑的比較。并從隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、不完整資料偏倚等方面對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入研究的特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖及結(jié)果

表1 納入研究的特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

奧美：奧美拉唑；莫：莫沙必利；①癥狀應(yīng)答情況；②內(nèi)鏡下炎癥恢復(fù)情況；qd：每日1次；bid：每日2次：tid：每日3次，po：口服

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1胃食管癥狀應(yīng)答情況 共有9項(xiàng)研究[3-11]比較了奧美拉唑聯(lián)合胃動(dòng)力藥與奧美拉唑單用治療RE的癥狀應(yīng)答情況,共計(jì)758例患者。其中根據(jù)胃動(dòng)力藥的種類不同分為曲美不汀、莫沙比利、多潘立酮3個(gè)亞組。組內(nèi)各個(gè)研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，綜合結(jié)果顯示試驗(yàn)組(奧美拉唑聯(lián)合胃動(dòng)力藥)與對(duì)照組(奧美拉唑單用)之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.18,95%CI0.12～0.29,P<0.00001](圖2)。

2.3.2內(nèi)鏡下胃食管炎癥應(yīng)答情況 共有3項(xiàng)研究[4,8,11]比較了奧美拉唑聯(lián)合胃動(dòng)力藥與奧美拉唑單用治療RE的內(nèi)鏡下炎癥應(yīng)答情況,共計(jì)240例患者。綜合結(jié)果顯示試驗(yàn)組(奧美拉唑聯(lián)合胃動(dòng)力藥)與對(duì)照組(奧美拉唑單用)之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.19,95%CI0.09～0.43),P<0.0001]。

圖2 兩組胃食管癥狀應(yīng)答情況的Meta分析

圖3 兩組內(nèi)鏡下胃食管炎癥應(yīng)答情況的Meta分析

3 討 論

奧美拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑，特異性地作用于胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵(H+，K+-ATP酶)所在部位，抑制H+，K+-ATP酶的活性，抑制胃酸分泌，對(duì)胃灼熱和疼痛迅速緩解[12]；同時(shí)，奧美拉唑亦可作為胃食管反流病的診斷性工具[13]。曲美不汀、多潘立酮、莫沙比利均為調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力藥。曲美不汀，常用其馬來(lái)酸酯，為胃腸道運(yùn)動(dòng)功能調(diào)節(jié)劑，具有胃腸道平滑肌的雙向調(diào)節(jié)作用；多潘立酮為苯并咪唑衍生物，為作用較強(qiáng)的多巴胺受體拮抗劑，可直接阻斷胃腸道的多巴胺D2受體而起到促胃腸運(yùn)動(dòng)的作用，抑制惡心、嘔吐，增強(qiáng)食管蠕動(dòng)和食管下括約肌的張力，防止胃-食管反流；莫沙必利作為第4代促胃腸動(dòng)力藥，通過(guò)激動(dòng)肌間神經(jīng)叢5-羥色胺受體而刺激乙酰膽堿的釋放，增強(qiáng)胃及十二指腸運(yùn)動(dòng)[14]。

本研究采用Meta分析對(duì)9項(xiàng)研究進(jìn)行了合并分析，合計(jì)758例患者。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)以胃食管癥狀、鏡下胃食管炎癥應(yīng)答情況為結(jié)局指標(biāo)，結(jié)果顯示奧美拉唑聯(lián)合胃動(dòng)力藥在治療RE中比單用奧美拉唑療效更顯著。奧美拉唑作為常用質(zhì)子泵抑制劑，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，其療效已得到認(rèn)可，胃動(dòng)力藥作為酸抑制治療的一種輔助藥物，奧美拉唑與促胃動(dòng)力藥聯(lián)合應(yīng)用是目前治療RE最常用的方法。

曾穎等[15]對(duì)奧美拉唑與其他質(zhì)子泵抑制劑治療胃食管反流病療效比較進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示8周后療效基本相同。本研究結(jié)果顯示，每種胃動(dòng)力藥療效之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，因此并未分別從不同的質(zhì)子泵抑制劑和胃動(dòng)力藥的選擇角度進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，而是著重從聯(lián)合用藥與單一用藥的方向著手，既避免了重復(fù)勞動(dòng)，也能夠?yàn)榕R床提供有效依據(jù)。

雖然Meta分析結(jié)果顯示使用奧美拉唑聯(lián)合胃動(dòng)力藥治療RE效果顯著，但在區(qū)域和研究人員等方面存在差異，并缺少英文文獻(xiàn)，所以本研究難免存在一定程度上的偏倚，有待以后繼續(xù)研究校正。因此，應(yīng)進(jìn)一步的研究應(yīng)嚴(yán)格遵守“RCT標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT)”，擴(kuò)大樣本量、隨機(jī)分組并進(jìn)行隨機(jī)方案的隱藏，盡可能采用盲法，隨訪足夠長(zhǎng)，采用意向治療分析方法，為二次評(píng)價(jià)提供高質(zhì)量的研究證據(jù)，增強(qiáng)論證強(qiáng)度。

綜上所述，奧美拉唑聯(lián)合胃動(dòng)力藥治療RE相對(duì)于單用奧美拉唑療效更顯著，有利于臨床醫(yī)師選擇藥物。由于納入研究數(shù)量較少，研究質(zhì)量不統(tǒng)一，本結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量臨床RCT予以證實(shí)。

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