馬振平，王增芳，孫風(fēng)艷，王萍萍

(1.濰坊市計(jì)劃生育指導(dǎo)中心，山東 濰坊 261041; 2.濰坊市婦幼保健院婦產(chǎn)科，山東 濰坊 261000)

早產(chǎn)是新生兒圍生期疾病和死亡的主要原因，盡管醫(yī)療界對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)及預(yù)防進(jìn)行了大量研究，但無明顯進(jìn)展[1]。甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體等是普遍存在于免疫性甲狀腺疾病患者中的一種甲狀腺自身抗體，已有研究表明甲狀腺自身抗體與妊娠期甲狀腺功能紊亂存在明顯關(guān)系，并可能與妊娠不良結(jié)局有明顯聯(lián)系[2]。近年來，許多研究對(duì)甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)的聯(lián)系進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)論明顯不一致[2-5]。探明甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)的聯(lián)系有利于對(duì)妊娠不良結(jié)局進(jìn)行有效防治[6]。為綜合評(píng)估孕婦甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，本研究對(duì)相關(guān)的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行薈萃分析。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)資料 檢索數(shù)據(jù)庫為Pubmed和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1989年1月至2012年3月)，檢索詞為：①甲狀腺自身抗體、甲狀腺自身免疫抗體、抗甲狀腺抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體；②早產(chǎn)；③隊(duì)列研究、前瞻性研究、隨訪研究。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①前瞻性隊(duì)列研究；②暴露為甲狀腺抗體陽性，觀察指標(biāo)為早產(chǎn)；③能夠提供甲狀腺自身抗體陽性孕婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)值及其95%可信區(qū)間(95%CI)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①質(zhì)量差、報(bào)道信息太少及無法利用的文獻(xiàn)；②同一隊(duì)列僅保留最新的研究報(bào)道。

1.3數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位作者獨(dú)立提取入選研究的數(shù)據(jù)：研究地區(qū)、入選時(shí)間、觀察人數(shù)、孕婦甲狀腺功能、早產(chǎn)RR及其相應(yīng)的95%CI。根據(jù)Newcastle-Ottaw質(zhì)量評(píng)價(jià)量表評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分≥5分為高質(zhì)量研究，<5分為低質(zhì)量研究。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)分析采用STATA 11.0軟件進(jìn)行處理，依據(jù)RR值及其95%CI評(píng)估孕婦甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。采用I2統(tǒng)計(jì)方法分析各研究間的異質(zhì)性[7]，當(dāng)I2<50%時(shí)，表明異質(zhì)性不明顯，采用Mantel-Haenszel法(固定效應(yīng)模型)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并[8]；或者采用Der Simonian-Laird法(隨機(jī)效應(yīng)模型)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并[9]。通過按對(duì)照組是否排除甲狀腺功能異常孕婦進(jìn)行亞組分析，以探索可能的異質(zhì)性來源。采用倒漏斗圖對(duì)稱性初步判斷發(fā)表偏移，并利用Egger線性回歸法評(píng)估倒漏斗圖的對(duì)稱性[10]。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻(xiàn)的基本情況 共納入9項(xiàng)隊(duì)列研究，總樣本量為24 217例，累計(jì)發(fā)生早產(chǎn)1612例(表1)[3-5,11-16]。質(zhì)量評(píng)估顯示8項(xiàng)研究為高質(zhì)量研究，其余1項(xiàng)為低質(zhì)量研究；研究樣本量最大為10 062例，最少為248例。

表1 9項(xiàng)前瞻性研究文獻(xiàn)及其特征

2.2薈萃分析 薈萃分析顯示甲狀腺自身抗體陽性孕婦發(fā)生早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的RR值及其95%CI為1.63(95%CI1.16～2.27，P=0.003)(圖1)。亞組分析顯示，在對(duì)照組甲狀腺功能正常的亞組和未排除甲狀腺功能異常者的亞組中，甲狀腺自身抗體陽性孕婦發(fā)生早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的RR值及其95%CI分別為2.55(95%CI2.04～3.19，P<0.001)和1.18(95%CI1.01～1.37，P=0.036)，因此在對(duì)照組排除甲狀腺功能異常者的孕婦中，甲狀腺自身抗體陽性孕婦發(fā)生早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。薈萃分析資料一致性檢驗(yàn)的I2為79.2%，顯示研究之間存在明顯的異質(zhì)性。在對(duì)照組甲狀腺功能正常的亞組分析中I2為39.1%，而在未排除甲狀腺功能異常者的亞組中I2為0.0%，因此對(duì)照組是否排除甲狀腺功能異常孕婦是本研究異質(zhì)性的主要來源。

排除兩項(xiàng)低質(zhì)量研究后，甲狀腺自身抗體陽性孕婦發(fā)生早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的RR值為1.72(95%CI1.18～2.53)。逐個(gè)剔除單項(xiàng)研究未實(shí)質(zhì)性改變甲狀腺自身抗體陽性孕婦發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，RR值最小為1.28(95%CI1.11～1.47)，RR最大為1.69(95%CI1.20～2.37)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3發(fā)表偏倚分析 本研究的倒漏斗圖對(duì)稱性較好，初步判斷本研究無明顯發(fā)表偏移；而Egger線性回歸的P值為0.70，進(jìn)一步證明倒漏斗圖的對(duì)稱性(圖2)。

圖1 甲狀腺自身抗體和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的薈萃分析森林圖

圖2 倒漏斗圖

3 討 論

早產(chǎn)是新生兒圍生期疾病和死亡的主要原因，但大多數(shù)早產(chǎn)婦女并無已知的危險(xiǎn)因素，因此對(duì)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)目前仍沒有理想的預(yù)測(cè)指標(biāo)[6]。甲狀腺自身抗體與甲狀腺疾病有著緊密聯(lián)系,但很多未患甲狀腺疾病的成年人體內(nèi)也存在甲狀腺自身抗體。目前已證實(shí)妊娠期甲狀腺功能異常對(duì)妊娠結(jié)局有不良影響，并可影響兒童神經(jīng)發(fā)育[11]。對(duì)孕婦妊娠早期甲狀腺疾病的篩查研究發(fā)現(xiàn)很多孕婦甲狀腺功能正常，但甲狀腺自身抗體陽性，并提出甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)可能有聯(lián)系，但各研究結(jié)論明顯不一致[2-5]。本研究共納入9項(xiàng)隊(duì)列研究，總樣本量為24 217例，累計(jì)發(fā)生早產(chǎn)1612例[3-5,11-16]。薈萃分析結(jié)果顯示，甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)存在明顯關(guān)聯(lián)(RR=1.63，95%CI1.16～2.27，P=0.003)，提示甲狀腺自身抗體阻性能明顯增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。所以甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)有明顯關(guān)聯(lián)，甲狀腺自身抗體能有效預(yù)測(cè)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，有利于妊娠不良結(jié)局的有效預(yù)防和診治。

目前，有關(guān)甲狀腺自身抗體增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制尚不明確，已有研究顯示妊娠早期甲狀腺自身抗體陽性孕婦發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[17]。妊娠早期甲狀腺自身抗體陽性提示孕婦可能有潛在甲狀腺免疫疾病，而后者可能進(jìn)一步使孕婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。此外，妊娠早期甲狀腺自身抗體陽性提示孕婦有自身免疫紊亂，影響胎兒發(fā)育，導(dǎo)致早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。

該項(xiàng)研究仍存在局限性。甲狀腺自身抗體有甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體等多種，本研究只能概括地分析甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，而無法分析具體某類甲狀腺抗體，如單甲狀腺過氧化物酶抗體陽性或單甲狀腺球蛋白抗體陽性，對(duì)孕婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的影響。所以對(duì)某一具體甲狀腺抗體，特別是甲狀腺球蛋白抗體，與孕婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系需進(jìn)一步研究分析。

綜上所述，甲狀腺自身抗體陽性孕婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，并且甲狀腺自身抗體是早產(chǎn)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

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