朱 佳(綜述)，朱 筠(審校)

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內分泌科，烏魯木齊 830000)

糖尿病患者中高血壓的患病率顯著增高。糖尿病高血壓研究結果顯示，75歲左右的糖尿病患者中高血壓的患病率達60%。不僅如此，伴高血壓的糖尿病患者病死率亦顯著升高。與非糖尿病患者相比，糖尿病高血壓者心血管事件的危險性增加4倍。

在糖尿病合并高血壓的治療過程中，合理選擇抗高血壓藥物，減少對糖代謝的影響成為臨床面臨的一個重要問題?，F(xiàn)有資料顯示，抗高血壓藥物中，血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor inhibitor，ARB)可減少糖尿病發(fā)病的20%～27%，而鈣離子拮抗劑(calcium channel blocker，CCB)可降低16%的糖尿病發(fā)病風險。因此，具有心血管發(fā)病風險及糖耐量異常的患者應接受ACEI、ARB或CCB作為一線用藥[1]。而噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑則可干擾血糖代謝，并增加罹患糖尿病的風險[2]。

1 噻嗪類利尿劑對糖代謝的影響

噻嗪類利尿劑能引起糖耐量異常一直受到人們的關注，近年的幾項大型臨床研究明確提示，噻嗪類利尿劑可增加新發(fā)糖尿病的風險，與β受體阻滯劑、ACEI、ARB、CCB相比，噻嗪類利尿劑更容易引起血糖升高和新發(fā)糖尿病[3-4]。因此，盡管噻嗪類利尿劑仍然是降壓治療的主要藥物，但對于具有糖代謝異常高風險的人群則需要慎重[5]。

目前認為，噻嗪類利尿劑誘發(fā)新發(fā)糖尿病的可能機制與排鉀有關，缺鉀可能降低胰島細胞腺苷三磷酸-鉀通道功能，同時促進胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，利尿劑可能通過高尿酸血癥和低血鉀促進糖尿病的發(fā)生[6]。不過，有些學者并不支持這一觀點，Smith等[7]進行一項前瞻性、多中心、隨機研究，總共納入無心血管疾病及糖尿病的高血壓患者202例(年齡17～65歲)，采用單一口服氫氯噻嗪12.5或25 mg/d，進行9周的干預治療。結果發(fā)現(xiàn)，這些患者空腹血糖升高，而血鉀水平降低，但空腹血糖和鉀水平之間無顯著相關性。所以，噻嗪類利尿劑引起糖代謝異常的相關機制還需進一步研究。

2 β受體阻滯劑與糖尿病

2.1對血糖的影響 傳統(tǒng)的β受體阻滯劑被認為能夠影響糖代謝，可能與以下機制有關：抑制胰腺分泌胰島素；抑制周圍組織葡萄糖利用；促進體質量增加；減少骨骼肌的血流量，促進胰島素抵抗[8]。因此，β受體阻滯劑不被推薦作為一線抗高血壓藥物。但有研究證明，第三代β受體阻滯劑比索洛爾和奈必洛爾不影響糖尿病患者的代謝參數(shù)。Wang等[9]實施了一個隨機、開放試驗，比較比索洛爾與卡托普利對糖代謝的影響，結果發(fā)現(xiàn)，兩組治療后收縮壓和舒張壓無差別，糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖也沒有顯著的區(qū)別，故認為比索洛爾是一種不影響糖代謝的選擇性β受體阻滯劑。最新的研究發(fā)現(xiàn)，新型的β受體阻滯劑不僅能夠降低周圍血管阻力，還具有改善糖脂代謝的的潛在機制，包括改善血流動力學，抗炎、抗氧化，并能夠改善胰島素敏感性，減少新發(fā)糖尿病的風險，甚至改善血脂代謝異常[10]。Van等[11]研究了510例糖尿病合并高血壓的患者，這些患者使用奈必洛爾治療后，與基線血壓相比，收縮壓和舒張壓顯著減少，2個月后總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇亦顯著降低，且4個月后血糖水平得到改善。

2.2干預糖尿病心肌病 β受體阻滯劑治療心力衰竭的臨床試驗表明，長期治療能夠延緩或逆轉心肌重構，改善心功能。Sharma等[12]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，美托洛爾減少鏈脲佐菌素糖尿病大鼠軟脂酸酯氧化作用，增加組織腺苷三磷酸水平，降低丙二酰輔酶A及丙酮酸脫氫酶復合物水平；同時，還能夠增加心肌肌質網(wǎng)鈣離子腺苷三磷酸酶的表達，減少肉毒堿棕櫚?；D移酶，降低心房鈉尿肽水平，從而改善心室重構，延緩糖尿病心肌病的發(fā)生、發(fā)展。

3 α受體阻滯劑與糖尿病

3.1改善糖脂代謝 研究發(fā)現(xiàn)，使用其他類別降壓藥未控制的高血壓患者添加α1腎上腺素受體阻滯劑治療，對血脂和葡萄糖的代謝具有改善作用[13]。一項隨機、多中心研究，予以264例高血壓合并糖代謝異常患者進行26周的多沙拉唑(由每日1 mg逐漸加至8 mg)治療，使得血壓控制在130/80 mm Hg[14]。結果提示，患者的空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、糖化血紅蛋白水平下降；總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油水平顯著下降；高密度脂蛋白水平升高。

3.2參與糖尿病患者的免疫調節(jié) Mácsai等[15]予以2型糖尿病患者多沙拉唑4 mg/d治療3個月，發(fā)現(xiàn)不僅患者血壓、血糖、血脂等代謝指數(shù)均有所好轉，且T淋巴細胞CD4、CD69、CD8活性降低，調節(jié)性T淋巴細胞活性增加。因此，研究者認為，多沙拉唑不僅能夠改善2型糖尿病患者的糖脂代謝，還具有免疫調節(jié)作用，但其具體機制仍需進一步研究。

4 CCB與糖尿病

4.1增加胰島素敏感性 最近的資料提示，CCB能夠擴張血管平滑肌，改善周圍組織對血糖的利用，增加了胰島素敏感性。有研究比較氨氯地平(L型鈣離子通道抑制劑)和西尼地平(L型和N型鈣離子通道抑制劑)治療2型糖尿病合并高血壓的療效，發(fā)現(xiàn)與氨氯地平相比，西尼地平治療組葡萄糖和脂質代謝，胰島素抵抗指數(shù)顯著降低，腎小球濾過率顯著增高，尿白蛋白/肌酐比值顯著降低[16]。

4.2促進糖尿病小鼠脂肪分化 Masuda等[17]進行動物實驗，連續(xù)5周喂食雄性KKAy小鼠硝苯地平[1.5 mg/(kg·d)]，結果發(fā)現(xiàn)，KKAy糖尿病小鼠體質量呈下降趨勢，白脂肪組織顯著減少，血漿胰島素、葡萄糖水平下降。目前認為，CCB能夠增加白脂肪組織和過氧化物酶體增殖物激活受體γ和脂肪細胞脂肪酸結合蛋白的表達，可促進白脂肪組織中一氧化氮合酶的表達，增強白脂肪組織中超氧化物歧化酶的活性。

5 ACEI、ARB與糖尿病

5.1改善胰島素抵抗 血管緊張素Ⅱ可影響肝臟、肌肉及脂肪組織的胰島素受體、胰島素受體底物及下游效應器磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶B、葡萄糖轉運體4等，進而導致胰島素抵[18]。但是，Giani等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素(Ⅰ～Ⅶ)能夠通過骨骼肌、肝臟、脂肪組織的胰島素受體/胰島素受體底物，磷脂酰肌醇3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶胰島素信號途徑，改善胰島素抵抗。ACEI、ARB改善糖脂代謝的其他可能機制，包括改善胰島血流，增強胰島素敏感性；減少肝臟胰島素的清除以及促進脂肪細胞分化，這可能與ARB誘導脂聯(lián)素的分泌，增加胰島素的敏感性有關。

5.2預防糖尿病 ACEI、ARB可能改善β細胞的功能損害和胰島素原向胰島素轉化受阻而達到預防新發(fā)糖尿病的目的。Vardeny等[20]通過4.8年的時間隨訪發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者中，使用β受體阻滯劑者新發(fā)糖尿病增加，而同時服用ACEI的患者糖尿病的發(fā)病率有所減少。認為ACEI可能會減少β受體阻滯劑致新發(fā)糖尿病風險。McMurray等[21]通過雙盲、隨機、析因設計臨床試驗，予以9306例糖耐量受損的患者纈沙坦或安慰劑治療。經(jīng)過5年的研究發(fā)現(xiàn)，糖耐量受損伴有心血管疾病的患者，使用5年纈沙坦治療相對減少了14%的糖尿病發(fā)病率。

5.3對糖尿病腎病及心血管的影響 大量的研究顯示，伴有糖尿病的高血壓患者應用ARB或ACEI治療可以顯著降低替代終點事件發(fā)生率，如改善血管內皮功能、減少尿微量白蛋白排泄、延緩腎臟損害的進展等，且能夠使糖尿病患者心肌梗死、心血管死亡等主要終點事件的發(fā)生率顯著降低[22-23]。因而，這兩類藥物被推薦為糖尿病患者的首選降壓藥物。

6 結 語

臨床研究發(fā)現(xiàn)，抗高血壓藥物中ACEI、ARB能夠減少糖尿病的發(fā)病率。第三代的β受體阻滯劑對糖代謝的影響也較小，但仍需進一步的觀察研究。而噻嗪類利尿劑對糖代謝的影響較明確，能夠增加糖尿病風險。因此，臨床實踐中應權衡利弊，根據(jù)患者的具體情況，選擇恰當?shù)乃幬飦砜刂蒲獕核健?/p>

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