范 蓉(綜述)，王新云(審校)

(1.聊城市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東 聊城 252000； 2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕科,山東 濱州 256600)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種常見病、多發(fā)病。它是一種以慢性對(duì)稱性滑膜炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)樘卣鞯娜硇约膊　Ｈ缭\療不及時(shí)，該病往往會(huì)使患者出現(xiàn)軟骨和骨的破壞與侵蝕，關(guān)節(jié)畸形，失去勞動(dòng)能力。部分患者會(huì)出現(xiàn)系統(tǒng)損害，如影響心、肺、腎及血液系統(tǒng)等，使患者壽命縮短，它是一種致殘率較高的風(fēng)濕免疫疾病。目前，尚無(wú)根治的辦法。但早期診斷、早期治療可有效減少致殘率，改善患者的預(yù)后，及時(shí)準(zhǔn)確地對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎找出病因，做出診斷，進(jìn)而使患者得到及早治療，其意義非常重大。為此，現(xiàn)重點(diǎn)闡述類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因及診斷的研究進(jìn)展。

1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因還不是十分清楚，現(xiàn)在普遍認(rèn)為是宿主對(duì)免疫原的一種反應(yīng)。如果免疫原是病毒，則這種病毒可能涉及一種以上。有研究表明，既往有扁桃體、風(fēng)疹、腮腺炎病史的人患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的可能性成倍增加[1]。而出現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)，病毒本身可能已不存在。尤其引起的病變自行進(jìn)展，主要侵犯滑膜。大量研究證明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是某些細(xì)菌(或病毒)借助菌體蛋白與患者自身蛋白交叉免疫反應(yīng)，從而致病[2]。它不同于感染疾病中由細(xì)菌和病毒直接作用而致病。該病可能不是一種真正的自體免疫病，大部分患者中存在類風(fēng)濕因子，事實(shí)上是一種抗變性的丙種球蛋白的抗體，而不是抗天然丙種球蛋白的抗體。另一種看法認(rèn)為該病是一種像痛風(fēng)一樣的代謝性疾病。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者以女性為多(男女比例為1∶2～1∶3[3])，可見于任何年齡，患病率隨年齡增加而升高，40～60歲為發(fā)病高峰[4]。研究證明，滑膜的巨噬細(xì)胞及記憶T細(xì)胞均表達(dá)雌激素結(jié)合蛋白[5]。雌激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，其機(jī)制可能是通過(guò)刺激類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞增殖和促進(jìn)某些致炎細(xì)胞因子的分泌，而導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑膜增生和炎性病變[6]。另外，同一家族常有多人患病，有家族易患性。

2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)

如何診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎？首先要了解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)為可累及大小關(guān)節(jié)，以手足小關(guān)節(jié)受累為主，受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能受限；病變有對(duì)稱性，交替反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)；其病理表現(xiàn)為滑膜炎，可侵及下層的軟骨和骨，造成關(guān)節(jié)破壞、狹窄甚至強(qiáng)直。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與其他類型的關(guān)節(jié)疼痛有區(qū)別。臨床顯示，60%～70%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起病緩慢，但有8%～15%急性發(fā)病[7]，可在幾天內(nèi)出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛等癥狀。受累關(guān)節(jié)多為對(duì)稱性，并侵犯多個(gè)關(guān)節(jié)，但不侵犯某些關(guān)節(jié)，如遠(yuǎn)端指(趾)間關(guān)節(jié)，這一特點(diǎn)尤其值得注意。而其他疾病派生的關(guān)節(jié)疼痛常為短期的，有些可累及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)。“晨僵”是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的又一個(gè)“特別”表現(xiàn)。較長(zhǎng)時(shí)間靜止不動(dòng)后，關(guān)節(jié)及其周圍出現(xiàn)僵硬感，至少持續(xù)1 h以上，病程6周以上，這一點(diǎn)診斷時(shí)可資參考。關(guān)節(jié)外表現(xiàn)有很多，其中類風(fēng)濕皮下結(jié)節(jié)是其最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)之一，表現(xiàn)為大小不等的皮下結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，常對(duì)稱地出現(xiàn)在關(guān)節(jié)伸面或受壓部分附近，也可出現(xiàn)于枕部及跟腱處，對(duì)疾病的活動(dòng)有提示作用。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的心臟病變發(fā)病率遠(yuǎn)高于一般的人群，并發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者心臟病變、病死率較高[8]。心臟受累主要表現(xiàn)有心包炎、心肌病變、心律失常、心臟瓣膜病變、冠狀動(dòng)脈病變等，其中有心包炎的患者中，引起心包壓塞者少見，很多患者往往無(wú)明顯臨床癥狀，常在行輔助檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。大部分心肌炎由病毒感染引起[9]，肉芽腫及血管炎也使心肌受累。類風(fēng)濕冠狀病變與普通冠狀動(dòng)脈粥樣化不同，主要表現(xiàn)為血管炎病變。國(guó)內(nèi)有研究認(rèn)為，尿素氮、血小板升高可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎心臟損傷的危險(xiǎn)因素[10]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者肺部可出現(xiàn)肺間質(zhì)病變、結(jié)節(jié)、肺動(dòng)脈高壓、胸膜炎等，多見于患病多年的患者。周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)為腕管綜合征或缺血性多發(fā)性單神經(jīng)炎等。合并費(fèi)爾蒂綜合征患者可出現(xiàn)脾大、白細(xì)胞減少、貧血和(或)血小板減少等。

3 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)室檢查

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病患者化驗(yàn)檢查時(shí)，大部分紅細(xì)胞沉降率均增高，增高的程度可大致說(shuō)明病情的嚴(yán)重程度。類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)是抗人免疫球蛋白IgG分子的FC片段(即免疫球蛋白可結(jié)晶片段)的抗體，在大部分患者身上均存在。可分為免疫球蛋白IgG-RF、IgM-RF、IgE-RF和IgA-RF等，是診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)之一，但RF也可出現(xiàn)于正常人，特別是一些老年人，可達(dá)2%～5%。也可出現(xiàn)于其他風(fēng)濕性疾病、感染或腫瘤性疾病中[11]。還有一些抗體對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷有較高的敏感性和特異性，如抗核周因子、抗角蛋白抗體、抗環(huán)瓜氨酸肽(anti-cyclic citrullinated peptide,CCP)抗體、抗突變型波形蛋白抗體、抗瓜氨酸化纖維蛋白原抗體等，其中抗CCP抗體在目前臨床工作中已被廣泛應(yīng)用，抗CCP抗體主要為IgG類抗體，可出現(xiàn)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期階段[12]。對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷相對(duì)于RF來(lái)說(shuō)，更具有特異性及敏感性[13]。但在確診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，有研究表明高滴度RF與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)侵蝕密切相關(guān)[14]；抗CCP抗體陽(yáng)性的患者其骨質(zhì)破壞的程度在影像學(xué)顯示相對(duì)于抗體陰性者明顯[15]。而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外受累情況，有研究認(rèn)為與RF有很大的相關(guān)性，與抗CCP抗體有一定的相關(guān)性[16]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者很多合并肺間質(zhì)病變，而抗CCP抗體與兩者合并是否相關(guān)眾說(shuō)紛紜，說(shuō)法不一。國(guó)外有研究表明，合并肺間質(zhì)病變的患者抗CCP抗體均值與未合并肺間質(zhì)病變的患者在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)明顯差別[17]。國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并肺間質(zhì)疾病的發(fā)生、發(fā)展可能與高滴度的抗CCP抗體有關(guān)，而低滴度抗CCP抗體患者和陰性的患者肺間質(zhì)病變的發(fā)生率無(wú)明顯差別[18]。有研究證實(shí)，RF陽(yáng)性是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生肺間質(zhì)病變的相關(guān)因素[19]。

4 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的影像學(xué)表現(xiàn)

X線檢查對(duì)本病有一定意義：早期關(guān)節(jié)軟組織腫脹，關(guān)節(jié)附近可有輕度骨質(zhì)疏松；中期關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)邊緣有穿鑿狀骨質(zhì)破壞；晚期則關(guān)節(jié)脫位、畸形[20]。

核磁共振對(duì)早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷有一定價(jià)值，日益受到關(guān)注。其相對(duì)于CT對(duì)軟骨、關(guān)節(jié)、肌肉、滑膜、韌帶等部位的檢查更有優(yōu)勢(shì)；核磁共振可作多平面成像，如冠狀面、橫斷面、矢狀面；圖象清晰，分辨率較高?？蓪?duì)早期滑膜增厚、骨髓水腫、早期骨侵蝕等做出提示。對(duì)于多關(guān)節(jié)炎患者，核磁共振顯示有關(guān)節(jié)積液、肌腱炎、骨侵蝕、骨髓水腫至少1、2項(xiàng)并存時(shí)，可確診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[21]。

隨著檢查手段的日益增多，超聲檢查越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎癥的診斷與評(píng)估中，可顯示軟骨及滑膜厚度、軟骨表面是否光滑，軟骨下骨質(zhì)的連續(xù)性，關(guān)節(jié)腔積液等，對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的幫助較大。有報(bào)道，膝關(guān)節(jié)B超檢查能顯示膝關(guān)節(jié)的早期病變[22]。彩色多普勒可以顯示炎癥關(guān)節(jié)內(nèi)部或其周圍異常增多的血流信號(hào)，對(duì)探查覆蓋于關(guān)節(jié)軟骨表面的血管翳有幫助[23]。高頻彩色多普勒超聲能準(zhǔn)確顯示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期指關(guān)節(jié)骨質(zhì)侵蝕[24]。

5 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)

1987年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)修訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，但不能以此標(biāo)準(zhǔn)對(duì)一些早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎做出診斷，有文獻(xiàn)報(bào)道，約50%的患者于發(fā)病2年內(nèi)出現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄和(或)骨侵蝕[25]，因此早期診斷及治療對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的預(yù)后至關(guān)重要。2009年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟制訂了新的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)(表1)[26]，對(duì)早期類風(fēng)濕診斷提供了有力的依據(jù)。

表1 2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[26]

6 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷過(guò)程中，應(yīng)注意與其他關(guān)節(jié)炎相鑒別。診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎應(yīng)排除糜爛性骨關(guān)節(jié)病。糜爛性骨關(guān)節(jié)炎一般不累及腕關(guān)節(jié)，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎則相反，腕關(guān)節(jié)為其最易侵犯的關(guān)節(jié)之一。另外，糜爛性骨關(guān)節(jié)病紅細(xì)胞沉降率一般都正常，不存在類風(fēng)濕因子，它不是一種全身性疾病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎亦應(yīng)排除纖維組織炎。纖維組織炎患者雖在手、腕、背、頸肘與肩部有轉(zhuǎn)移性疼痛，病程或?yàn)槁孕?，也可急性發(fā)作，使患者喪失活動(dòng)能力，癥狀頗似類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，但其關(guān)節(jié)無(wú)腫脹，紅細(xì)胞沉降率正常，無(wú)類風(fēng)濕因子。與系統(tǒng)性紅斑狼瘡鑒別，紅斑狼瘡多發(fā)生于年輕女性，患者面部常出現(xiàn)蝶形紅斑。系統(tǒng)性紅斑狼瘡能產(chǎn)生關(guān)節(jié)腫脹與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相似的體質(zhì)癥狀。鑒別紅斑狼瘡最主要的方法是做抗核抗體等血清學(xué)試驗(yàn)，有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的特異性抗體抗Sm抗體及活動(dòng)期抗體ds-DNA抗體等，系統(tǒng)紅斑狼瘡較易確診。若只有抗核抗體陽(yáng)性，則可能為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，也可能為紅斑狼瘡，因?yàn)榧s有30%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者有低效價(jià)的抗核抗體，尚需做進(jìn)一步的檢查。

另外，16歲以前兒童患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)有其獨(dú)特性，這類關(guān)節(jié)炎被稱為幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，分為全身型、多關(guān)節(jié)型及少關(guān)節(jié)型；1～3歲和8～12歲為兩個(gè)高發(fā)期，1/3的病例開始時(shí)僅表現(xiàn)為單關(guān)節(jié)受累。其中全身型幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)多樣化,發(fā)熱、大關(guān)節(jié)痛、皮疹、疲乏、納差等常見，肝、脾和淋巴結(jié)腫大，紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白大部分升高,并有細(xì)胞免疫、體液免疫異常[27]。大部分患者RF陰性，在除外其他病變后，擬按類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)行診斷性治療時(shí)，療效明顯且預(yù)后較好。

7 結(jié) 語(yǔ)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因目前還不是非常明確，它有可能是多因素作用的結(jié)果，如遺傳、感染因素、內(nèi)分泌等。明確類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因還需一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷是一個(gè)系統(tǒng)工程，與治療其他病患一樣，盡早確診，對(duì)減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的致殘率是不可或缺的。診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎要求醫(yī)師詳細(xì)了解患者的關(guān)節(jié)癥狀及關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，及時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，如抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體、RF、抗核周因子、抗角蛋白抗體等；根據(jù)病情行相關(guān)的輔助檢查，如X線檢查、CT、核磁共振等，并與疑似疾病進(jìn)行相關(guān)鑒別?？茖W(xué)診治，仍不失為基本原則。早期發(fā)現(xiàn)，準(zhǔn)確診斷，合理用藥，對(duì)改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的預(yù)后意義深遠(yuǎn)。

[1] 王倩，林果為，勞志英，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病因素的病例對(duì)照研究[J].上海醫(yī)學(xué)，1992,15(1):31-35.

[2] 宛春甫，劉玉華，李志華，等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病因素研究進(jìn)展[J].疑難病雜志,2005,4(5):317-319.

[3] 牛建英，劉志紅.性激素對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的影響[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2003,12(2):160-163.

[4] 徐衛(wèi)東,施桂英,蔡醒華.Epstein-Barr病毒與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[J].中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào),1985,6(4):388-390.

[5] 徐江.女性生理特點(diǎn)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2013,2(2):12-14.

[6] 邢艷，蔣紅，劉青松，等.雌激素對(duì)RA滑膜細(xì)胞增殖和炎性介質(zhì)表達(dá)的影響[J].免疫學(xué)雜志，2011，27(2):130-133.

[7] 閆敏,趙曉歐,朱海燕.風(fēng)濕性疾病的概念及幾種風(fēng)濕急癥的診斷處理原則[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2002,2(2):292-294.

[8] Maradit-Kremers H,Nicola PJ,Crowson CS,etal.Caldiovascular death in rheumatoid arthritis:a population-based study[J].Arthritis Rheum,2005,52(3)：722-732.

[9] Westermann D,Savatis K,Schultheiss HP.Immunomodulation and matrix metalloproteinases in viral mypcarditis[J].J Mol Cell Cardiol,2010,48(3):468-473.

[10] 陳四輩，朱燕，汪四海.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎心臟損傷的危險(xiǎn)因素分析[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2009，21(6):518-519.

[11] Schmerming RL,Delbanco TL.The rheumatoid factor:an anlysis of clinical utility[J].Am J Med,1991,91(5):528-534.

[12] Schellekens GA,Visser H,De Jong BA,etal.The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies Brecognizing a cyclic citrullinated peptide[J].Arthritis Rheum,2000,43(1):155-163.

[13] Kumi S,Eisuke I,Eiichi T,etal.Comparison of the second and third generation anti-cyclic citrullinated peptide antibody assays in the diagnosis of japanese patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatol Int,2011,31(5):617-622.

[14] Furst DE.Predictors of worsening clinical variables and outocomes in rheumatoid artiritis[J].Rheum Dis Clin North Am,1994,20(2):309-319.

[15] Bongi SM,Manetti R,Melchiorre D,etal.Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies are highly associated with severe bone lesions in rheumatoid arthritis anti-CCP and bone damage in RA[J]Autoimmunity,2004,37(6/7):495-501.

[16] Turesson C,Jacobsson LT,Sturfelt G,etal.Rheumatoid factor and antibodies to cycle citrullinated peptides are associated with severe extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis,2007,66(1):59-64.

[17] Inui N,Enomoto N,Suda T，etal.Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in lung disease asscociated with rheumatoid aythyitis[J].Clin Biochem,2008,41(13):1074-1077.

[18] 陳燕，張會(huì)英.血清抗環(huán)瓜氨酸肽抗體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合肺間質(zhì)纖維化的相關(guān)性分析[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2011，18(1)：22-25.

[19] 張艷敏，姜莉.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的臨床研究[J].國(guó)際呼吸雜志，2011，31(8)：592-596.

[20] 鄺賀齡.內(nèi)科疾病鑒別診斷[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社,1983：706.

[21] Boutry N,Morel M,Flipo RM,etal.Early rheumatoid arthritis:areview of MRI and on ographic findings[J].AJR Am J Roentgenol,2007,189(6):1502-1509.

[22] 羅日強(qiáng)，張曉，趙曉虹，等.B超在膝關(guān)節(jié)病變中的診斷意義[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2005，9(10)：603-605.

[23] 方靜,朱家安.超聲檢查在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者腕、手指關(guān)節(jié)中的應(yīng)用進(jìn)展[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2011，5(6)：1661-1663.

[24] 郝麗寧，王慶文，劉曉玲.高頻彩色多普勒超聲對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期手指關(guān)節(jié)骨質(zhì)侵蝕的診斷價(jià)值[J].重慶醫(yī)學(xué)，2011，40(5)：438-439.

[25] 李振彬.骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)代治療學(xué)研究[J].華北國(guó)防醫(yī)藥，2008，20(1):2-5.

[26] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷和治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2010,14(4):265-269.

[27] 覃肇源，丘小汕，劉美娜，等.全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎93例臨床分析[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2006，21(4)：300-302.