Sascha Pahernik 朱捷 隗英琦 Zeier Martin Gencay Hatiboglu Gita Schoenberg Timur Kuru Tobias Simpfend?rfer 張旭 Markus Hohenfellner

2中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科

3中國北京大學醫(yī)學部公共衛(wèi)生學院流行病和衛(wèi)生統(tǒng)計學系

4德國海德堡大學醫(yī)學院臨床醫(yī)院腎臟中心

隨著近年來大量的研究證明在局限性腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)的治療中，腎部分切除術(partial nephrectomy, PN)具有與腎根治性切除術(radical nephrectomy, RN)相當的腫瘤學預后和因為保留了更多的腎功能而獲得更優(yōu)的生活質量，PN已被越來越多的泌尿外科學者接受和應用[1～4]。但是缺血時間對術后腎功能的影響仍一直存在爭議。Patil等[5]認為缺血時間是最重要且是唯一可在術中改變術后腎功能的影響因子，而Lane等[6]認為術后腎功能的影響因子只有術前腎功能水平和術后保留腎單位的數量。Thompson等[7]回顧性研究了362例行PN的孤立腎患者資料，發(fā)現只有術前腎功能水平和術后保留腎單位的數量才是術后腎功能的影響因子，而熱缺血時間(warm ischemia time, WIT)只有長于25 min才會對術后腎功能產生影響。

然而術前腎功能水平和術后保留腎單位的數量對術后腎功能下降產生怎樣的影響? 為何WIT長于25 min會影響術后腎功能？術后長期腎功能(≥1年)的影響因子是什么？為進一步探究熱缺血時間對PN術后腎功能的影響，我們回顧性研究了海德堡醫(yī)學院臨床中心泌尿外科1984年8月～2011年7月為75例孤立腎患者行使83例次PN手術和術后長期腎功能水平?，F報告如下。

1 設計與方法

納入研究標準是所有行PN的孤立腎患者，排除標準是：①術中行冷缺血阻斷的PN；②切緣陽性的PN(二次阻斷)；③腹腔鏡或機器人技術的PN；④行PN時對側腎臟依然存在(功能性孤立腎，PN和對側腎臟的RN同時進行或在對側腎臟RN之前進行，這類患者的殘余腎臟術前腎功能基線水平無法準確測定)；⑤術后腎功能隨訪時間不足1年。

我們采用4參數CKD-EPI(chronic kidney disease epidemiology collaboration)公式(http://www.qxmd.com/renal/Calculate-CKD-EPI-GFR.php)計算估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。CKD-EPI公式發(fā)布于2009年5月，相比較臨床既往廣泛應用的MDRD(Modification of Diet in Renal Disease)公式，CKD-EPI公式更適合中老年人群，尤其是GFR>60 ml/min per 1.73 m2的患者[8]。由于存留的腎臟體積無法準確測定，我們采用術中切除的正常腎組織體積映射存留的腎臟體積。腎腫瘤和術中切除的腫物近似于橢圓體，我們采用橢圓體體積計算公式V= 4π(abc)/3 (a、b、c為橢球最大半徑)計算腫瘤體積和術中切除的腫物體積，切除的正常腎組織體積為V(正常)=V切除物-V腫瘤，所有數據來自術后病理報告。

統(tǒng)計方法采用混合效應模型單因素和多因素分析各變量的不同分組間術后不同時間點(1、3、5年)腎功能水平和術后腎功能的變化率(術后eGFR/術前eGFR)?；旌闲苣Ｐ捅粡V泛應用與生物醫(yī)學和衛(wèi)生統(tǒng)計研究，其優(yōu)勢是能分析重復測量的數據并對刪失數據進行模糊計算補充，但因其不能分析比較連續(xù)變量，因此在此研究中我們需提前為需分析的連續(xù)變量(WIT、術前eGFR、切除正常腎組織體積)根據臨床意義進行分組。此外，我們還應用Cox風險回歸方法分析術后eGFR的擬合曲線和預測方程。

2 結果

75例孤立腎RCC患者手術時年齡33～77歲，平均(62.58±8.35)歲。平均術前腎功能(n=83)(57.41±13.01)ml/min per 1.73 m2，按照慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)分期標準分為三組，CKDⅡ組40例(48.19%)，CKD Ⅲ組42例(50.60%)，CKD Ⅳ組1例(1.20%)。根據臨床WIT分為零缺血、0～20、20～30和≥30 min四組，WIT=0 min 19例(24.05%)，0

所有ARF經過保守治療或最長3個月的臨時透析均得到恢復，無長期透析病例；所有收集到術后病理報告的病例中(72例)，平均1.36個腫瘤，最多為5個，單個腫瘤組例數為58(80.56%)，多個腫瘤組例數為14(19.44%)；平均腫瘤最大徑是3.38 cm，最大腫瘤直徑為12 cm。

術后eGFR的散點圖和平均腎功能擬合曲線見圖1。從圖1中我們可以觀察到術后腎功能水平迅速下降，約在術后1個月時降至最低點，隨后逐漸上升，約在術后6個月時升至高點，隨即又出現了一個非常緩慢的下降曲線，約在術后12個月時，曲線趨于穩(wěn)定。

圖1 術后腎功能散點圖和平均腎功能擬合曲線

術后eGFR的散點圖和直線回歸見圖2。從圖2分析中，我們得到術后腎功能的預測方程：eGFR= 48.28 + 0.03×月數。從此方程中我們可以了解到，PN術后腎功能水平的恢復，是一個緩慢而又持續(xù)的過程。

圖2 術后腎功能散點圖和回歸直線(虛線為95%CI)

術后12、36、60和120個月的平均腎功能水平分別為48.9、48.8、52.8 和 52.2 ml/min per 1.73 m2。以術后長期(≥1年)腎功能水平(eGFR數值)為觀察目標的單因素和多因素分析結果見表1。從表中我們觀察到不同術前腎功能基線水平的各組在術后12個月時具有非常顯著地差異(P=0.01)，但在術后36個月和60個月時失去了差異；此外圍手術期的ARF事件強烈且持續(xù)影響術后的腎功能水平(12個月P=0.001，60個月P=0.03)；而WIT各組和切除的正常腎組織體積各組在整個隨訪期均無差異。

相比較術前基線腎功能水平，術后12、36、60和120個月腎功能的變化率分別是85.8% (36.6%～162.1%)、83.7% (27.0%～166.8%)、88.9% (34.8%～148.8%)和91.9% (17.2%～164.1%)。以術后長期(≥1年)腎功能變化(術后eGFR/術前eGFR)為觀察目標的單因素和多因素結果見表2。從表2中我們觀察到WIT(P=0.049)和術前腎功能基線水平(P=0.049)僅在術后12個月時輕微影響術后腎功能的變化；而圍手術期ARF事件在術后12個月時強烈影響術后腎功能的變化(P<0.01)，但在術后36個月和60個月時失去影響；唯有切除的正常腎組織體積各組在整個隨訪期均保持顯著差異(12個月P=0.03，36個月P<0.01，60個月P<0.01)。

3 討論

腎臟是一個高度氧依賴器官，PN術中腎動脈暫時阻斷是一個缺氧再灌注過程，引發(fā)級聯放大效應的腎臟損傷。缺血損傷可誘發(fā)釋放血管緊張素Ⅱ、類二十烷酸和多種細胞因子導致小動脈收縮，加重腎臟細胞的缺氧，進而氧化磷酸化過程終止并致使細胞內三磷酸腺苷損耗下降，間質內水分被動擴散至細胞內導致細胞腫脹；而解除阻斷后，隨血流灌注進入細胞的炎性因子和自由基又進一步導致腎臟細胞的損傷和壞死。因此，血管收縮、內皮損傷和腎小管的損傷可導致腎功能障礙伴隨腎臟細胞的損害、eGFR的下降和尿產物的改變[9，10]。

表1 影響術后長期腎功能水平(術后eGFR數值)的風險因子

表2 影響術后長期腎功能恢復(腎功能的改變：術后/術前)的風險因子

PN手術后腎功能的恢復和腎臟所能耐受的最長阻斷時間一直是泌尿外科臨床研究的熱點問題，Parekh等在目前唯一的一項評價術后腎功能和病理改變的前瞻性研究中，比較了熱缺血(27例，平均缺血時間32.3 min)和冷缺血(13例，平均缺血時間48.0 min)兩種不同臨時阻斷方法，術后圍手術期血和尿中腎功能標志物的變化，以及阻斷前、阻斷結束和再灌注后5 min腎臟病理活檢的電鏡下病理改變，結果不同的阻斷方法和時間均未造成急性腎功能的損失，術后僅有中度的一過性的血清肌酐的升高，術后僅有中度的電鏡下病理改變，以及術后腎功能的改變與臨時阻斷時間并無明顯關聯。這項研究令人驚訝的證明人類腎臟能夠耐受30～60 min的缺血時間[11]。但是這項研究的研究人群是具有正常對側腎臟的患者，因此，術后腎功能水平有可能被對側腎臟所代償；此外，再灌注后5 min時腎臟活檢，有可能缺血再灌注造成的病理結構的損傷尚未開始或未達到最大。

在我們的研究中，WIT各分組間無論在腎功能水平還是腎功能術前術后變化方面，在各個隨訪時間點均無明顯差異，證明WIT與術后腎功能無直接的關聯。同時我們發(fā)現圍手術期急性腎功能衰竭(acute renal failure，ARF)事件作為新發(fā)現的風險因子與術后腎功能無論水平還是變化都有關聯，而且長時間的缺血能導致術后的ARF。因此，我們進一步應用卡方檢驗分析了每5 min分組的WIT與圍手術期ARF事件的關聯(表3)。從這個分析中我們可以看到當WIT的分組時間節(jié)點介于20～35 min時，組間對圍手術期ARF事件的影響存在差異。因此，我們認為，雖然WIT不直接影響術后腎功能，但依然可以通過影響圍手術期ARF事件間接地影響術后腎功能。WIT應力求控制在15 min以內，并嚴格限制在40 min以內。

表3 WIT(每5 min分組)與ARF的卡方分析

在我們的研究中，反映存留腎臟體積的指標——切除的正常腎組織體積能夠強烈且持續(xù)的影響術后長期腎功能的變化，術后/術前eGFR的比值因為消除了術前腎功能基線水平的影響，反映的是腎臟功能恢復的水平或能力。而術前腎功能水平即腎臟的質量則與術后長期腎功能的水平有顯著關聯。因此腎臟的數量和質量，作為影響術后長期腎功能的危險因素，存留腎單位的數量影響的是術后長期腎功能恢復的能力，而術前腎臟的質量影響的則是術后長期腎功能的水平。

目前對于術后長期腎功能的時間節(jié)點劃分沒有明確的定義，各個研究中存在較大的差異，從術后1個月到術后1年不等[6, 7, 12]。在我們的研究中，通過術后平均腎功能擬合曲線，我們可以觀察到術后1年左右腎功能趨于平穩(wěn)。因此建議將長期術后腎功能的劃分時間點定為術后1年。

我們的研究也存在一些不足，回顧性單中心的研究造成了一些偏差；近30年的研究跨度造成在病例選擇、手術技術、圍手術期治療方面存在偏差；孤立腎雖然消除了對側腎臟的代償，但也使手術適應證出現了偏差；利用橢球體體積公式計算切除的正常腎組織體積雖然較Thompson的術者估計的方法更為客觀和準確，但仍然不能準確的測量存留的功能性腎臟體積。這些都需要在后續(xù)的前瞻性多中心研究中避免或尋求更好的解決方法。

總之，術前腎臟質量和術后腎臟的體積是最重要的術后長期腎功能的風險因子，術前腎臟基線水平決定術后腎功能的水平，術后存留的腎臟體積決定術后腎功能恢復的能力；圍手術期ARF事件是新發(fā)現的術后長期腎功能的風險因子；WIT雖然與術后長期腎功能無直接關聯，但可以通過增加圍手術期ARF事件的風險間接影響術后腎功能的水平和恢復能力，WIT時間應力求控制在15 min以內，并嚴格限制在40 min以內。

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