凌寒

當(dāng)前，隨著血管造影和介入手術(shù)（PCI）新技術(shù)的快速發(fā)展，其適應(yīng)證也在不斷地?cái)U(kuò)展，PCI量隨之呈幾何級(jí)數(shù)增長(zhǎng)。與此同時(shí)，PCI技術(shù)應(yīng)用中不可或缺的對(duì)比劑使用也隨之同步增長(zhǎng)，特別是在一些復(fù)雜介入手術(shù)中，往往需要大劑量、反復(fù)多次使用對(duì)比劑。另外，目前我國(guó)心血管病介入診療中廣泛應(yīng)用的非離子型等滲對(duì)比劑碘克沙醇，己于2009年被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，預(yù)期將來(lái)會(huì)更廣泛地使用。因此，對(duì)比劑的臨床使用安全性也越來(lái)越受到重視。在此背景下，現(xiàn)任同濟(jì)大學(xué)附屬上海第十人民醫(yī)院心臟中心主任兼心內(nèi)科主任、大內(nèi)科主任、內(nèi)科學(xué)教研室主任的徐亞偉教授牽頭在我國(guó)開展了一項(xiàng)全球規(guī)模最大的等滲對(duì)比劑碘克沙醇的監(jiān)測(cè)研究臨床試驗(yàn)。

2014年1月6日上午，徐亞偉教授在北京詳細(xì)解讀了這項(xiàng)以“立足真實(shí)世界，探尋循證依據(jù)”為宗旨的大規(guī)模試驗(yàn)情況……

對(duì)比劑領(lǐng)域缺少

中國(guó)人群的安全性數(shù)據(jù)

徐亞偉教授在回顧對(duì)比劑應(yīng)用于臨床的發(fā)展過(guò)程時(shí)介紹說(shuō)，自1895年發(fā)現(xiàn)X射線以后，對(duì)比劑也經(jīng)歷了100余年的發(fā)展歷程——從1928年苯酸鈉鹽用于靜脈腎盂造影開始，對(duì)比劑應(yīng)用于臨床，如今已經(jīng)歷了大約80年的歷史。

徐亞偉教授接著說(shuō)：“20世紀(jì)50年代，首個(gè)離子型碘對(duì)比劑三甲苯-泛影酸憑借其毒性低、濃度高的特點(diǎn)，開始廣泛應(yīng)用于泌尿系統(tǒng)造影。這算是迎來(lái)了現(xiàn)代對(duì)比劑的第一個(gè)突破性發(fā)展。目前仍在使用的各種離子型對(duì)比劑幾乎都是由它衍生出來(lái)的。但令人遺憾的是，離子型對(duì)比劑的副反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)高，腎臟耐受性差。20世紀(jì)60年代末出現(xiàn)了非離子型單體對(duì)比劑甲泛葡胺——這是第一代非離子型對(duì)比劑，也是現(xiàn)代對(duì)比劑發(fā)展史上的第二個(gè)突破性進(jìn)展。它的滲透壓低，耐受性較離子型對(duì)比劑有了明顯提高，但性能不穩(wěn)定。1971年，首個(gè)第二代非離子型單體對(duì)比劑——碘帕醇面世。作為第二代非離子型低滲對(duì)比劑的代表，碘帕醇以其腎毒性低、性能穩(wěn)定、副反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，迅速取代離子型對(duì)比劑應(yīng)用于CT增強(qiáng)檢查、心血管造影檢查和PCI手術(shù)。20世紀(jì)70年代中期至80年代，碘普羅胺、碘海醇等低滲對(duì)比劑相繼問(wèn)世，并廣泛應(yīng)用于介入診療中，這標(biāo)志著對(duì)比劑發(fā)展史上的第三次突破。隨后，GE公司又推出了非離子型等滲二聚體對(duì)比劑——碘克沙醇，其滲透壓更低。需要說(shuō)明的是，非離子型碘對(duì)比劑不與血漿蛋白發(fā)生結(jié)合，而是通過(guò)血流快速分布于身體各部位，并幾乎全部在24小時(shí)內(nèi)通過(guò)尿液排泄……”

徐亞偉教授說(shuō)，目前臨床面臨的情況是，血管造影和PCI新技術(shù)近些年得到快速發(fā)展，其適應(yīng)證也在不斷擴(kuò)展，介入手術(shù)量隨之呈現(xiàn)幾何級(jí)數(shù)增長(zhǎng)。與此同時(shí)，PCI技術(shù)應(yīng)用中不可或缺的造影劑使用也隨之同步增長(zhǎng)，特別是在一些復(fù)雜介入手術(shù)中，往往需要大劑量、反復(fù)多次使用造影劑。

“一般而言，造影劑根據(jù)其滲透壓的不同可分為高滲、低滲和等滲造影劑三大類。目前臨床上廣泛使用的是以碘克沙醇為代表的等滲造影劑?！毙靵唫ソ淌谶M(jìn)一步介紹說(shuō)，2001年，碘克沙醇被中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在臨床使用，但既往在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期研究樣本量較小——那項(xiàng)研究共涉及120例患者，其中碘克沙醇組60例，對(duì)照組60例，并且對(duì)延遲發(fā)生的不良反應(yīng)未進(jìn)行深入研究。而在2010年，德國(guó)曾對(duì)9515例CT血管造影使用碘克沙醇的患者的急性不良反應(yīng)率進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其急性不良反應(yīng)率達(dá)到0.75%；更重要的是，目前我國(guó)心血管病介入診療中廣泛應(yīng)用的非離子型等滲對(duì)比劑碘克沙醇，己于2009年被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，這意味著碘克沙醇將來(lái)會(huì)在臨床上更廣泛地得到使用。”

徐亞偉教授加重語(yǔ)氣說(shuō)：“在這樣的背景下，鑒于我們?nèi)鄙僦袊?guó)人群的安全性數(shù)據(jù)、特別是延遲發(fā)生的藥物不良反應(yīng)方面的數(shù)據(jù)，所以我們有必要開展一個(gè)大規(guī)模的研究，進(jìn)而收集中國(guó)人群使用該產(chǎn)品上市后的安全性數(shù)據(jù)。上市后的監(jiān)測(cè)研究是在臨床實(shí)際使用情況下，從大樣本、非選擇性人群中進(jìn)一步獲得藥物安全性和耐受性數(shù)據(jù)的有效方法。在真實(shí)世界中觀察碘克沙醇的安全性，在指導(dǎo)醫(yī)師進(jìn)行臨床實(shí)踐的同時(shí)，以期達(dá)到更好地保護(hù)患者的目的。這就是我們開展大規(guī)模的中國(guó)患者使用碘克沙醇檢測(cè)研究的初衷……”

兩萬(wàn)余患者入選的

全球最大規(guī)模臨床檢測(cè)

徐亞偉教授還認(rèn)為：“客觀地說(shuō)，目前關(guān)于心血管介入病人CIN發(fā)生率和對(duì)比劑種類的相關(guān)比較研究已經(jīng)開展了較多，且主要集中于非離子型低滲對(duì)比劑與非離子型等滲對(duì)比劑兩者之間的比較，但具有共同的局限性——每項(xiàng)研究的入組例數(shù)相對(duì)有限。其中，2003年發(fā)表的NEPHRIC研究入選了129例患者；2007年6月公布的CARE研究入選了414例患者；ACC2008公布的CONTRAST研究入選了324例患者；之前最大規(guī)模的臨床試驗(yàn)是德國(guó)一項(xiàng)入組9515例患者的研究。但需要強(qiáng)調(diào)的是，這些研究提示術(shù)者，無(wú)論選擇等滲或者低滲對(duì)比劑，術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，術(shù)中減少造影劑的使用量和圍術(shù)期的充分水化對(duì)于預(yù)防CIN，均顯得十分重要；而且，這些預(yù)防工作也是最基本的安全措施。同時(shí)，國(guó)外的多項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、與其他造影劑對(duì)比的研究已經(jīng)評(píng)估了碘克沙醇的安全性，使用碘克沙醇出現(xiàn)的中度至重度不適感明顯低于碘海醇、碘克酸、碘普羅胺和碘帕醇。相比碘美普爾和碘海醇，碘克沙醇引起的注射部位疼痛和熱感更低。所以，通過(guò)上述學(xué)科研究結(jié)果也可以看出，我們迫切需要一個(gè)大規(guī)模多中心的臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)碘克沙醇的安全性，同時(shí)對(duì)其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施進(jìn)行更深入的研究?！?/p>

據(jù)記者掌握的資料顯示，碘克沙醇作為一種新型的非離子型、等滲的雙體含碘造影劑，各種臨床應(yīng)用濃度的碘克沙醇即用型溶液在加入電解質(zhì)后均與血液等滲。因?yàn)榈葷B，所以對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和電生理的影響較小，注入血液后不會(huì)引起血漿滲透壓的改變，使局部細(xì)胞內(nèi)外和血管內(nèi)外發(fā)生液體轉(zhuǎn)移的可能性減小，從而減小細(xì)胞形態(tài)改變和血管舒縮改變，減輕了患者的不適和不良反應(yīng)。對(duì)此，徐亞偉教授也介紹說(shuō)，國(guó)外進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)比研究顯示，碘克沙醇所致的注射部位疼痛和發(fā)熱感明顯少于低滲造影劑碘美普爾；另兩項(xiàng)國(guó)外研究還表明，碘克沙醇可明顯降低已有腎損害和糖尿病高危患者發(fā)生造影劑腎病的危險(xiǎn)性。endprint

同時(shí)，鑒于對(duì)比劑主要用于診斷而不是治療，所以與治療性藥物相比，它們的安全性界值需要更高，安全性特征也需要更好。因此，通過(guò)大樣本、非選擇性的上市后監(jiān)測(cè)使用碘克沙醇的患者群，有助于全面獲得其在臨床應(yīng)用中的安全性資料。

為此，在徐亞偉教授和呂濱教授的協(xié)同組織下，在95個(gè)研究中心共入組了20185例患者使用研究藥物碘克沙醇，觀察其臨床安全性，成為目前全球最大規(guī)模的對(duì)比劑相關(guān)臨床研究。此外，在這項(xiàng)研究過(guò)程中，失訪的患者極少，僅為0.08%。資料表明，這是該領(lǐng)域迄今為止規(guī)模最大的臨床研究項(xiàng)目。

作為“20185位中國(guó)患者使用碘克沙醇的前瞻性研究”的牽頭專家，徐亞偉教授進(jìn)一步介紹說(shuō)，這項(xiàng)全球最大的臨床研究為描述性臨床試驗(yàn)，共有國(guó)內(nèi)19個(gè)省市95家研究中心參與。研究自2011年7月正式啟動(dòng)，2012年10月試驗(yàn)結(jié)束。是一項(xiàng)前瞻性、非干預(yù)、多中心、開放設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。研究的主要目的是分析各種適應(yīng)證——包括冠脈CT血管造影（CCTA）/CT增強(qiáng)（CECT）、介入放射（IR）、采用或不采用經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）的冠脈造影（CAG）的中國(guó)人群使用碘克沙醇的藥物不良反應(yīng)。評(píng)估碘克沙醇用于中國(guó)人群中的安全性特征，該研究的設(shè)計(jì)是入組2萬(wàn)名患者?；谶@一樣本量，可以發(fā)現(xiàn)發(fā)生率為1.5/10000的罕見的藥物不良反應(yīng)（ADR）。這項(xiàng)研究的次要目的有兩個(gè)方面：一是評(píng)估急性發(fā)生和延遲發(fā)生藥物不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素；二是評(píng)價(jià)碘克沙醇給藥后的患者不適感——注射部位疼痛、熱感或冷感。

徐亞偉教授強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，嚴(yán)格遵循了臨床研究的GCP指導(dǎo)原則。

碘克沙醇在中國(guó)人群中

安全性和耐受性較好

據(jù)徐亞偉教授介紹，由他牽頭的這項(xiàng)涉及95個(gè)醫(yī)學(xué)中心、20185例中國(guó)患者使用等滲對(duì)比劑碘克沙醇的上市后監(jiān)測(cè)研究臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，使用碘克沙醇后的不良反應(yīng)患者總發(fā)生率為1.52%，其中急性不良反應(yīng)患者總發(fā)生率為0.58%，最常見的為胃腸系統(tǒng)疾病，發(fā)生率為0.22%，包括惡心、嘔吐等；延遲不良反應(yīng)患者總發(fā)生率為0.97%，最常見于皮膚及皮下組織類疾病，發(fā)生率為0.68%，包括皮疹、蕁麻疹等；嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為0.01%——1例是PCI術(shù)中出現(xiàn)過(guò)敏性休克，另1例是急性變態(tài)反應(yīng)并發(fā)冠脈痙攣；無(wú)與碘克沙醇相關(guān)的死亡病例報(bào)道。從檢查類型來(lái)看，不良反應(yīng)最多見于冠脈CT血管造影，增強(qiáng)占3.18%；其次為CT造影，占2.15%。多因素回歸分析顯示，患者不良反應(yīng)發(fā)生率與女性、靜脈使用對(duì)比劑、體重≥80 kg、年齡小于65歲、注射造影劑流速、患者有既往發(fā)生對(duì)比劑反應(yīng)史高度相關(guān)。碘克沙醇給藥后的患者不適感為：94.8%的病人不適感為無(wú)或輕度。

徐亞偉教授繼續(xù)介紹說(shuō)：“在該研究風(fēng)險(xiǎn)因素的分析中，我們得出的結(jié)果是：既往發(fā)生過(guò)對(duì)比劑反應(yīng)的患者以及低年齡組的患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高，這與國(guó)外的風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)分析一致。但在該研究中，有高血壓的患者，其不良反應(yīng)發(fā)生率低于無(wú)此風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，但國(guó)外的研究中未提示這一結(jié)果。”

在進(jìn)行冠脈CT血管造影/CT 增強(qiáng)檢查中，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于其他檢查類型。靜脈穿刺狀態(tài)“差”的患者不良反應(yīng)發(fā)生率也高于“適中”的患者，研究中雖出現(xiàn)穿刺狀態(tài)“好”的患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于“適中”的患者，但兩組發(fā)生率之間比較無(wú)差異。靜脈穿刺患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯高于動(dòng)脈穿刺患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率。同時(shí)研究結(jié)果還顯示，不同給藥劑量組間不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)明顯差異。

此外，這項(xiàng)研究結(jié)果也顯示了對(duì)碘克沙醇進(jìn)行預(yù)熱的患者，其不良反應(yīng)發(fā)生率高于未預(yù)熱的患者。碘類造影劑使用前進(jìn)行預(yù)熱至體溫（37℃）水平，能降低造影劑的黏度，而且在靜脈注射使用中能減少不良事件的發(fā)生率和加快造影劑輸入靜脈的速度。一項(xiàng)行CT檢查的造影劑研究結(jié)果顯示，在靜脈內(nèi)注射碘帕醇300的患者中，當(dāng)注射流速小于6 ml/s時(shí)，造影劑是否預(yù)熱（加熱至37℃）與不良事件的發(fā)生率無(wú)明顯相關(guān)性；在靜脈內(nèi)注射較為黏性的碘帕醇370患者中，未預(yù)熱組出現(xiàn)了高于預(yù)熱組近3倍的滲出液情況，同時(shí)還發(fā)生了較多的不良事件。

徐亞偉教授更詳細(xì)地介紹說(shuō)，在這項(xiàng)研究的亞組分析中有3種情況，第一是動(dòng)/靜脈穿刺狀態(tài)為“好”的患者，靜脈穿刺患者不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于動(dòng)脈穿刺患者；第二是進(jìn)行自動(dòng)高壓注射碘克沙醇的患者不良反應(yīng)發(fā)生率也顯著高于手工注射的患者；第三是多數(shù)患者使用碘克沙醇后無(wú)疼痛和熱、冷的不適感，且具有不適感的患者均以輕度為主，這可能與碘克沙醇的等滲特點(diǎn)有關(guān)。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，動(dòng)/靜脈穿刺狀態(tài)與疼痛感、熱感、冷感和整體不適感的發(fā)生率有明顯的相關(guān)性，研究顯示穿刺狀態(tài)“好”的患者發(fā)生率最低，穿刺狀態(tài)“差”的患者發(fā)生率最高，這與國(guó)外已報(bào)道的造影劑研究結(jié)果相似。研究藥物碘克沙醇在使用前進(jìn)行預(yù)熱的患者中，除注射部位冷感外，疼痛感、熱感和整體不適感的發(fā)生率均高于未預(yù)熱的患者。在這項(xiàng)研究中，進(jìn)行自動(dòng)高壓注射碘克沙醇的患者較多，結(jié)果顯示手動(dòng)注射碘克沙醇的患者疼痛感和冷感的發(fā)生率均高于自動(dòng)高壓注射碘克沙醇的患者，而熱感則相反。

徐亞偉教授最后總結(jié)說(shuō)：“秉持了‘在真實(shí)世界中觀察對(duì)比劑的臨床安全性的這項(xiàng)全球最大的碘克沙醇安全性臨床研究表明，等滲對(duì)比劑碘克沙醇在中國(guó)人群中是一種安全性和耐受性好的對(duì)比劑。而且這項(xiàng)研究也使碘克沙醇的安全性再次得到了證實(shí)。同時(shí)，研究還明確了哪些患者是發(fā)生不良反應(yīng)事件的高危人群，哪些措施可以減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生。更為重要的是，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)入組人群為常規(guī)進(jìn)行各項(xiàng)需要對(duì)比劑注射的患者，同時(shí)患者來(lái)自95個(gè)不同的中心，這也保證了這項(xiàng)試驗(yàn)應(yīng)用于臨床的適用性、可靠性極高，而發(fā)生偏倚的可能性降至了最低。因此，該試驗(yàn)結(jié)果對(duì)指導(dǎo)臨床工作者從選擇性使用碘克沙醇轉(zhuǎn)變?yōu)槌Ｒ?guī)使用碘克沙醇提供了依據(jù)……”

專家簡(jiǎn)介

徐亞偉，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，美國(guó)心臟病學(xué)院院士（FACC），現(xiàn)任同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院心臟中心主任兼心內(nèi)科主任、大內(nèi)科主任、內(nèi)科學(xué)教研室主任。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)常委、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理與起搏分會(huì)委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科分會(huì)常委、中國(guó)心律學(xué)會(huì)常委、衛(wèi)生部海峽兩岸醫(yī)療技術(shù)交流委員會(huì)心血管專委會(huì)副主任委員、中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)心血管專業(yè)委員會(huì)副主任委員，系多家專業(yè)學(xué)術(shù)期刊的副主編、編委，國(guó)家自然科學(xué)基金和上海自然科學(xué)基金評(píng)審專家等。多次獲上海市醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)及上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)，是上海市勞動(dòng)模范。近年來(lái)共承擔(dān)國(guó)家及省部級(jí)基金，國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部支撐計(jì)劃、上海市重大項(xiàng)目等總額逾千萬(wàn)元。作為PI主持VIS PMS、TOTAL、VIVE等大型國(guó)際、國(guó)內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)，其中VIS PMS試驗(yàn)為2003年發(fā)布的全球最大規(guī)模的多中心臨床試驗(yàn)。主編4部專著，近3年來(lái)發(fā)表文章120余篇，其中以第一作者及通訊作者發(fā)表SCI文章54篇，累計(jì)影響因子200分以上，其中單篇影響因子最高達(dá)30.026。endprint