林杰

[摘要] 目的 觀察不同劑量秋水仙堿治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床效果及安全性。 方法 將本院2011年1月～2013年1月收治的44例原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為3組：小劑量組（A組）15例采用一般治療+小劑量秋水仙堿+非甾體消炎藥+控制尿酸藥，大劑量組（B組）15例采用一般治療+大劑量秋水仙堿+非甾體消炎藥+控制尿酸藥，對照組（C組）14例采用一般治療+非甾體消炎藥+控制尿酸藥治療，比較3組的臨床療效及不良反應(yīng)，觀察治療前后血尿酸、紅細(xì)胞沉降率的變化。 結(jié)果 A、B組關(guān)節(jié)疼痛達(dá)到70%的緩解時(shí)間均短于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A、B組治療后1、2、4周及3、6個(gè)月急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A、B組關(guān)節(jié)炎的復(fù)發(fā)次數(shù)少于C組（P<0.05）。3、6個(gè)月末，3組紅細(xì)胞沉降率、血尿酸與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A、B組與C組紅細(xì)胞沉降率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；3組間血尿酸比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。不良反應(yīng)發(fā)生率A組與C組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），B組與C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 小劑量秋水仙堿可以有效地控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，降低紅細(xì)胞沉降率，減少病情復(fù)發(fā)，相比大劑量具有良好的耐受性和安全性，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 秋水仙堿；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；紅細(xì)胞沉降率；血尿酸；復(fù)發(fā)

[中圖分類號] R684.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）02（b）-0080-04

痛風(fēng)是由于嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所引起的一組代謝性疾病，其臨床特點(diǎn)為高尿酸血癥及反復(fù)發(fā)作的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成和關(guān)節(jié)畸形，治療不正規(guī)可能轉(zhuǎn)變?yōu)槁酝达L(fēng)性關(guān)節(jié)炎，常累及腎臟引起慢性間質(zhì)性腎炎和尿酸性腎結(jié)石。急性發(fā)作時(shí)臨床上多采用較大劑量的秋水仙堿、非甾體抗炎藥、堿化尿液等治療，少數(shù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素以求短期緩解癥狀。大劑量秋水仙堿雖然可以快速有效控制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，但常因消化道反應(yīng)過于強(qiáng)烈甚至引發(fā)肝腎功能損害難以堅(jiān)持應(yīng)用。有學(xué)者認(rèn)為小劑量秋水仙堿與大劑量相比，同樣可以取得滿意的療效，耐受性好，依從性更高。本文采用不同劑量秋水仙堿治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，對其臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.l 一般資料

選擇2011年1月～2013年1月在本院就診的原發(fā)性慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者44例，均未接受正規(guī)方案治療，符合1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會（ACR）痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會關(guān)于原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療——2011年指南中有關(guān)慢性期痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲，長期服用糖皮質(zhì)激素，對秋水仙堿過敏，繼發(fā)性痛風(fēng)，嚴(yán)重肝腎功能損害，造血系統(tǒng)疾病、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、晚期已出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形者等。將44例原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為3組：小劑量組（A組）15例，其中，男性14例，女性1例，平均年齡（44±8）歲，平均病程（6.5±1.3）年；大劑量組（B組）15例，均為男性，平均年齡（45±10）歲，平均病程（7.1±2.1）年；對照組（C組）14例，均為男性，平均年齡（43±9）歲，平均病程（5.9±1.8）年。3組患者的性別、年齡、病程等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

3組均給予一般治療，包括低嘌呤飲食，每日飲水量>2500 ml，碳酸氫鈉堿化尿液。在此基礎(chǔ)上，A組急性期給予美洛昔康（7.5 mg×10#薄膜衣片，揚(yáng)子江藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20010207）7.5 mg，2次/d；秋水仙堿（0.5 mg×100#，昆明制藥，國藥準(zhǔn)字H53021389）負(fù)荷量1 mg，1 h后口服0.5 mg，12 h后以每1～2天0.5 mg預(yù)防維持。B組急性期給予美洛昔康7.5 mg，2次/d，秋水仙堿0.5 mg，每2小時(shí)1次，疼痛緩解后漸延長服藥間隔時(shí)間，直至停藥。C組急性期給予美洛昔康7.5 mg，2次/d，急性發(fā)作緩解后停用美洛昔康。2周后根據(jù)血、尿尿酸結(jié)果判定是否需要給予降尿酸藥物。24 h尿尿酸<600 mg，腎功能正常者給予苯溴馬?。?0 mg×10#，昆山龍燈瑞迪制藥，國藥準(zhǔn)字H20010790）50 mg，1次/d；對24 h尿尿酸>600 mg者，從100 mg/d小劑量起始謹(jǐn)慎應(yīng)用別嘌呤醇（100 mg×100#，廣東彼迪藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H44021368），觀察時(shí)間為6個(gè)月，觀察期間若關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作囑降尿酸藥物繼續(xù)應(yīng)用。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作疼痛達(dá)到70%的緩解時(shí)間，觀察急性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作次數(shù)。于治療前及治療后1、2、4周及3、6個(gè)月監(jiān)測血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、血尿酸、肝腎功能。比較3組的臨床療效及不良反應(yīng)。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn)

癥狀體征改善率=（治療前癥狀體征積分-治療后癥狀體征積分）/治療前癥狀體征積分×100%。有效：癥狀體征改善率>70%；好轉(zhuǎn)：癥狀體征改善率在30%～70%；無效：癥狀體征改善率<30%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，兩兩比較采用單因素方差分析LSD法，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎疼痛緩解時(shí)間、關(guān)節(jié)炎發(fā)作次數(shù)及復(fù)發(fā)次數(shù)的比較

A、B組關(guān)節(jié)疼痛達(dá)到70%的緩解時(shí)間均短于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A、B組治療后1、2、4周及3、6個(gè)月急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A、B組關(guān)節(jié)炎的復(fù)發(fā)次數(shù)少于C組（P<0.05）（表1）。

2.2 3組治療前后紅細(xì)胞沉降率、血尿酸變化的比較

3、6個(gè)月末，3組紅細(xì)胞沉降率、血尿酸與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A、B組與C組紅細(xì)胞沉降率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；3組間血尿酸比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3 3組臨床安全性的評價(jià)

A組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%（2/15），均為胃腸道癥狀；B組不良反應(yīng)發(fā)生率為60.0%（9/15），其中消化道癥狀7例，血常規(guī)異常1例，肝功能損害1例；C組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.3%（2/14），其中消化道癥狀1例，血常規(guī)異常1例。A組與C組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），B組與C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)或組織引起的一種晶體性關(guān)節(jié)炎，可伴有痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎，甚至進(jìn)展為尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結(jié)石等，嚴(yán)重者引起腎功能不全及關(guān)節(jié)畸形[2]。痛風(fēng)石可在多個(gè)部位沉積，如腎臟、皮下、關(guān)節(jié)、耳廓等處。隨著生活水平的提高和飲食的充足豐富，痛風(fēng)也越來越多，部分原因可能與人口老齡化因素有關(guān)[3]。近期的一項(xiàng)調(diào)查研究表明，痛風(fēng)患病率為1%～2%[4]，通常男性高于女性，可能與男性多飲酒且飲食控制不佳，以及雌激素有促進(jìn)尿酸排泄有關(guān)[5]。已證實(shí)痛風(fēng)是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血壓風(fēng)險(xiǎn)率較無痛風(fēng)和高尿酸血癥者高60%，腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加8倍，代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍[6]。急性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制是因?yàn)槟蛩猁}結(jié)晶在關(guān)節(jié)滑囊內(nèi)沉積，白細(xì)胞顯著增多并吞噬尿酸鹽，然后釋放白三烯B4（LTB4）和糖蛋白等化學(xué)趨化因子；單核細(xì)胞受尿酸鹽結(jié)晶影響釋放IL-1。長此以往可導(dǎo)致單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞和巨大細(xì)胞浸潤，形成異物結(jié)節(jié)及痛風(fēng)石[7]。傳統(tǒng)應(yīng)用秋水仙堿治療急性痛風(fēng)發(fā)作，并作為特效藥物。秋水仙堿主要通過以下作用機(jī)制緩解痛風(fēng)發(fā)作：①和中性白細(xì)胞微管蛋白的亞單位結(jié)合而改變細(xì)胞膜功能，抑制中性白細(xì)胞的趨化、黏附和吞噬作用；②抑制磷脂酶A，減少單核細(xì)胞和中性細(xì)胞釋放前列腺素和白三烯；③抑制局部細(xì)胞產(chǎn)生IL-6等，從而達(dá)到控制關(guān)節(jié)局部紅腫熱痛等炎性反應(yīng)[8]。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作最初24 h內(nèi)給予足量的秋水仙堿，可以使大部分患者得到緩解，方法是秋水仙堿0.5～1 mg/h，直至關(guān)節(jié)腫痛得到控制后逐漸延長間隔時(shí)間，要求24 h內(nèi)最大劑量不超過6 mg。該治療可以使2/3～3/4的患者在服藥12～18 h見效，但不良反應(yīng)高達(dá)50%～80%[9]，患者常因嚴(yán)重的惡心、嘔吐、腹瀉而被迫停藥，使得治療效果大打折扣，甚至?xí)霈F(xiàn)粒細(xì)胞缺乏、骨髓抑制、再生障礙性貧血等嚴(yán)重情況。秋水仙堿的不良反應(yīng)隨著劑量的增大而加重，所以痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作時(shí)，可以在一般治療及給予非甾體消炎藥的基礎(chǔ)上加用小劑量秋水仙堿來解決這一矛盾，此方法可以避免或減輕其副反應(yīng)，從而獲得預(yù)期的良好效果。非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制是通過抑制環(huán)氧化酶來抑制花生四烯酸代謝產(chǎn)物形成，阻止前列腺素、緩激肽等物質(zhì)的產(chǎn)生，并消除前列腺素對其他致炎物質(zhì)的增敏作用，與秋水仙堿從不同途徑發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛的緩解時(shí)間明顯縮短，提示秋水仙堿聯(lián)合非甾體消炎藥可以更好地控制急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作。至6個(gè)月末關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作次數(shù)減少，可見在慢性關(guān)節(jié)炎期，在控制尿酸水平的同時(shí)，加用小劑量秋水仙堿維持可以很好地預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，應(yīng)用別嘌呤醇治療的同時(shí)口服秋水仙堿能明顯降低痛風(fēng)復(fù)發(fā)率，而且可以減少發(fā)作的嚴(yán)重程度[10]，這一治療方案已成為共識。秋水仙堿不影響尿酸鹽的生成、溶解及排泄，因而無降血尿酸作用；而且痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎在急性發(fā)作期，由于應(yīng)激反應(yīng)，內(nèi)源性激素使尿酸從尿中排出增加，約40%的患者在急性發(fā)作期其尿酸可能在正常范圍[11]，這也解釋了6個(gè)月末紅細(xì)胞沉降率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而血尿酸差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于降尿酸的指征目前尚未達(dá)成一致意見，一般認(rèn)為痛風(fēng)每年至少復(fù)發(fā)2次，有尿酸性結(jié)石病，有痛風(fēng)石，有持續(xù)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，且尿酸生成過高者考慮予以降尿酸藥[12]。痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)尚未應(yīng)用降尿酸藥物者暫緩給藥，急性期緩解后2～4周低劑量開始。對于已經(jīng)開始應(yīng)用降尿酸藥物治療后出現(xiàn)再次發(fā)作，一般原則是在治療急性痛風(fēng)時(shí)不要停用降尿酸藥物[13]。對于尿酸的達(dá)標(biāo)值，應(yīng)降至360 μmol/L以下，合并腎結(jié)石者降至300 μmol/L以下，從而減少痛風(fēng)復(fù)發(fā)頻率，還可以進(jìn)一步避免晶體的沉積，使已形成的痛風(fēng)石減小。苯溴馬隆可作為降尿酸治療的一線用藥之一，促進(jìn)尿酸排出，適用于無腎結(jié)石、腎功能沒有嚴(yán)重受損且尿酸排泄減少的患者。對于尿酸生成增多的患者，應(yīng)用別嘌呤醇能有效降低復(fù)發(fā)率和痛風(fēng)石的形成，但需要謹(jǐn)慎給藥，重視監(jiān)測和觀察。有報(bào)道指出別嘌呤醇可以引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可表現(xiàn)為藥疹伴腎衰竭、大皰性表皮松解壞死、剝脫性皮炎、重癥多形性紅斑等，死亡率可達(dá)10.92%[14]。2012年1月1日～12月31日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫共收到別嘌醇片不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告485例，嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告140例[15]，約占報(bào)告數(shù)的30%。2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會發(fā)布了痛風(fēng)管理指南，指南提出應(yīng)用痛風(fēng)治療藥物別嘌呤醇時(shí)應(yīng)從100 mg/d的小劑量開始，初始劑量甚至要更低，每周增加1次劑量，逐漸達(dá)到靶劑量。注意要嚴(yán)密監(jiān)測和隨訪，確保尿酸達(dá)標(biāo)，同時(shí)盡量避免和減少副反應(yīng)，對有可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)患者需要進(jìn)行HLA-B*5801篩查[16]。新指南還建議口服秋水仙堿治療急性痛風(fēng)發(fā)作的初始劑量，降至負(fù)荷量1.2 mg，1 h后服用0.6 mg，12 h后開始0.6 mg/1～2 d的劑量進(jìn)行預(yù)防。目前我國醫(yī)療單位常用的秋水仙堿的規(guī)格是0.5 mg/片，因此臨床上采用1.0 mg負(fù)荷量，1 h后服用0.5 mg，預(yù)防劑量按照0.5 mg進(jìn)行。本研究采用小劑量秋水仙堿聯(lián)合非甾體抗炎藥比傳統(tǒng)大劑量秋水仙堿不良反應(yīng)明顯減少，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%，明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道的大劑量秋水仙堿不良反應(yīng)發(fā)生率。其消化道癥狀、血常規(guī)及肝腎功能的不良反應(yīng)發(fā)生率與未應(yīng)用秋水仙堿組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示小劑量秋水仙堿治療和預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作具有良好的安全性。

綜上所述，采用小劑量秋水仙堿聯(lián)合非甾體消炎藥控制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，以及預(yù)防慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，不僅符合新指南的要求，而且安全性高、耐受性好、效果滿意，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2013-11-29 本文編輯：郭靜娟）

綜上所述，采用小劑量秋水仙堿聯(lián)合非甾體消炎藥控制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，以及預(yù)防慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，不僅符合新指南的要求，而且安全性高、耐受性好、效果滿意，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2013-11-29 本文編輯：郭靜娟）

綜上所述，采用小劑量秋水仙堿聯(lián)合非甾體消炎藥控制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，以及預(yù)防慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，不僅符合新指南的要求，而且安全性高、耐受性好、效果滿意，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2013-11-29 本文編輯：郭靜娟）