劉雁 王玉珍

骨髓增生異常綜合征36例回顧性分析

劉雁 王玉珍

目的 探討骨髓增生異常綜合征的病因、臨床表現(xiàn)及診斷指標(biāo)。方法 選擇36例骨髓增生異常綜合征確診患者，對(duì)其進(jìn)行病因、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、預(yù)后等資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 36例患者中臉色蒼白36例（100%）；外周血象Hb、RBC減低36例（100%）；紅細(xì)胞大小不一，出現(xiàn)大、巨大、畸形、異形紅細(xì)胞20例（55．6%）；白細(xì)胞減低（＜4．0×109/L）32例（88．9%）；白細(xì)胞形態(tài)異常16例（44．4%）；血小板減低（＜100×109/L）33例（91．7%）；出現(xiàn)巨大畸形血小板或巨核細(xì)胞碎片12例（33．3%）。結(jié)論 MDS的發(fā)病和轉(zhuǎn)歸是一個(gè)多步驟的過(guò)程，其起源是各種致病因素導(dǎo)致的造血干細(xì)胞克隆性轉(zhuǎn)化，MDS具有外周血細(xì)胞減少的特點(diǎn)，骨髓細(xì)胞異常增生無(wú)效造血的改變，血液細(xì)胞計(jì)數(shù)及形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析是診斷MDS首選方法和金標(biāo)準(zhǔn)。

骨髓增生異常綜合征；臨床分析；WHO標(biāo)準(zhǔn)

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組獲得性的、造血功能嚴(yán)重紊亂的造血干細(xì)胞克隆性疾病。其主要特征是骨髓無(wú)效造血，骨髓一系或多系血細(xì)胞發(fā)育異常，外周血細(xì)胞減少，具有轉(zhuǎn)化成白血病的危險(xiǎn)，對(duì)治療反應(yīng)性差，具有骨髓增生和形態(tài)異常的多相性改變。MDS為后天獲得性疾病，分為原發(fā)性和治療相關(guān)性[1]。本研究對(duì)36例已確診的MDS患者的病因、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、預(yù)后等資料進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例為山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院2007年1月～2012年12月血液科住院患者。男21例，女15例。男∶女為1.4∶1；年齡38～74歲，中位年齡56歲，其中30例＞45歲。RA 15例（41.7%），RARS 6例（16.7%），RCMD 3例（8.3%），RAEB-Ⅰ6例（16.7%），RAEB-Ⅱ3例（8.3%），MDS-U 3例（8.3%）。

1.2 方法 分型： MDS的分型已由FAB標(biāo)準(zhǔn)過(guò)渡到

WHO標(biāo)準(zhǔn)，按照2001年WHO發(fā)布的“造血組織和淋巴組織腫瘤分類”的新MDS分型標(biāo)準(zhǔn)[2]。臨床分為難治性貧血（RA）、難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞（RARS）、難治性血細(xì)胞減少伴有多系發(fā)育異常（RCMD）、難治性血細(xì)胞減少伴有多系發(fā)育異常和環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞（RCMD-RS）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-Ⅰ（RAEB-Ⅰ）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-Ⅱ（RAEB-Ⅱ）、MDS，不能分類（MDS-U）、MDS伴單純del(5q)(5q-s)綜合征。診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]臨床表現(xiàn)常以貧血為主，可兼有發(fā)熱或出血；初期可無(wú)癥狀；周圍血具有1系、2系或多系血細(xì)胞減少；原幼粒＜1%，偶見(jiàn)有核紅細(xì)胞或其它病態(tài)造血；骨髓有核細(xì)胞常增多，髓系細(xì)胞一系或多系發(fā)育異常的病態(tài)造血；能除外紅白血病、骨髓增殖性疾病、巨幼細(xì)胞性貧血、再生障礙性貧血、原發(fā)性血小板減少性紫癜、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、重金屬中毒、微小病毒B19或HIV病毒感染等疾病，也排除應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子等引起的非克隆性血細(xì)胞發(fā)育異常。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀體征 患者發(fā)熱19例（52.8%）；臉色蒼白36例（100%）；皮膚紫癜9例（25%）；消化道出血3例（8.3%）；血尿5例（13.9%）；肝腫大19例（52.8%）；脾腫大12例（33.3%）；淋巴結(jié)腫大11例（30.6%）。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1 外周血象 患者Hb、RBC減低36例（100%），紅細(xì)胞大小不一，出現(xiàn)大、巨大、畸形、異形紅細(xì)胞20例（55.6%），出現(xiàn)有核紅細(xì)胞8例（22.2%）；白細(xì)胞減低（＜4.0×109/L）32例（88.9%）；出現(xiàn)幼稚細(xì)胞12例（33.3%）；白細(xì)胞形態(tài)異常16例（44.4%）；血小板減低（＜100×109/L）33例（91.7%）；出現(xiàn)巨大畸形血小板或巨核細(xì)胞碎片12例（33.3%）。

2.2.2 骨髓像 患者骨髓增生活躍、明顯活躍或極度活躍33例（91.7%），骨髓增生減低3例（8.3%）；幼紅細(xì)胞巨幼樣變8例（22.2%），幼紅細(xì)胞核型異常9例（25%），環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞6例（16.7%）；出現(xiàn)異型原粒細(xì)胞（Ⅰ型，Ⅱ型）9例（25%），幼粒細(xì)胞漿中顆粒異常20例（55.6%），核型異常18例（50%）；出現(xiàn)小巨核細(xì)胞（包括淋巴樣小巨核、小單圓核、多單元）24例（66.7%）。

2.2.3 血液生化 患者總膽紅素增高12例（33.3%）；轉(zhuǎn)氨酶或轉(zhuǎn)肽酶增高21例（58.3%）；腎功能指標(biāo)異常（主要指尿素氮或肌酐）12例（33.3%）；免疫球蛋白異常（IGG、IGA、IGM等）20例（55.6%）；抗核抗體（ANA）陽(yáng)性8例（22.2%）；類風(fēng)濕因子陽(yáng)性4例（11.1%）、抗“O”異常9例（25%）；血沉＞25mm/h 6例（16.7%）；凝血象改變：D-二聚體增高或3p試驗(yàn)陽(yáng)性12例（33.3%）；凝血酶原時(shí)間＞3s（與對(duì)照結(jié)果）7例（19.4%）；纖維蛋白原定量＜4g/L9例（25%）。

2.2.4 免疫學(xué)及遺傳學(xué)檢查 患者CD3+、CD4+減少，CD4/CD8減低或倒置16例（44.4%）出現(xiàn)染色體核型異常21例（58.3%）

2.2.5 其它檢查 患者CT、MRI見(jiàn)顱內(nèi)血腫6例（16.7%）；胸腔或腹腔積液5例（13.9%）；胸片見(jiàn)肺部感染6例（16.7%）；心電圖異常20例（55.6%）；心肌損害或心包炎10例（27.8%）。

2.3 治療效果 療效評(píng)判均按照2000年Cheson等專家提出的標(biāo)準(zhǔn)化療效標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）12例（33.3%），部分緩解（PR）24例（66.7%），血液學(xué)改善（HI）36例（100%），其中，紅細(xì)胞和血紅蛋白（HI-E）顯效18例（50%），有效18例（50%）；血小板(HI-P)顯效12例（33.3%），有效20例（55.6%）；中性粒細(xì)胞(HI-N)顯效22例（61.1%），有效12例（33.3%）。

3 討論

MDS發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，大量的臨床及實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果表明，MDS是由于干細(xì)胞突變所致的惡性克隆性增生，染色體出現(xiàn)異?；虼嬖诨蛑嘏臶5]，多數(shù)患者無(wú)明確病因，少數(shù)患者有已知的化療、放療史，化療的藥物通常為烷化劑。目前達(dá)成共識(shí)的幾點(diǎn)為[6]：（1）MDS的發(fā)病和專歸是一個(gè)多步驟的過(guò)程，其起源是各種致病因素導(dǎo)致的造血干細(xì)胞克隆性轉(zhuǎn)化，可能起源于CD34+，CD38-髓系干細(xì)胞；（2）單克隆造血的基因不穩(wěn)定，包括繼發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常、癌基因激活、抑癌基因失活等，影響克隆存活優(yōu)勢(shì)和疾病進(jìn)展；（3）細(xì)胞周期的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)異常，影響細(xì)胞的發(fā)育和增殖；（4）MDS外周細(xì)胞減少而骨髓細(xì)胞增生，這種無(wú)效造血與髓系細(xì)胞分化能力缺陷及細(xì)胞過(guò)度凋亡有關(guān)，細(xì)胞凋亡在MDS的早期階段更加明顯；（5）免疫因素，健全的免疫功能在防御MDS克隆中發(fā)揮作用，免疫學(xué)缺陷通常在進(jìn)展期MDS更常見(jiàn)。關(guān)于MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)我們認(rèn)為各系血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)改變和原始細(xì)胞的多少是確立MDS診斷的最重要依據(jù)，1976年，F(xiàn)AB協(xié)作組將MDS確認(rèn)為獨(dú)立疾病的實(shí)體，1982年，提出MDS的血細(xì)胞發(fā)育異常形態(tài)學(xué)特征和分型標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范了MDS的診斷，實(shí)踐證明FAB分型還能反映MDS患者的預(yù)后，因此這一分型標(biāo)準(zhǔn)被各國(guó)血液學(xué)工作者所接受。然而在實(shí)踐中，各國(guó)血液學(xué)工作者也發(fā)現(xiàn)FAB分型的一些不足，2001年WNO修訂了新的MDS分型標(biāo)準(zhǔn)，它是在FAB分型基礎(chǔ)上的改進(jìn)，使MDS的分型更加完善，但鑒于MDS的高度異質(zhì)性、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、對(duì)它的了解不夠詳盡，隨著認(rèn)識(shí)的深入，WHO工作組也指出在今后分型還會(huì)進(jìn)一步修訂。為了便于國(guó)際交流，使用國(guó)際化的共同語(yǔ)言，本研究36例MDS病例采用的是WHO分型標(biāo)準(zhǔn)。MDS的預(yù)后[7]：國(guó)際MDS預(yù)后評(píng)估，MDS向急性白血病轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素有骨髓中原始細(xì)胞的比例，外周血三系血細(xì)胞減少的個(gè)數(shù)及細(xì)胞基因異常決定。有報(bào)道提示，MDS的存活期與有無(wú)合并癥及患者年齡有關(guān)，積極治療合并癥并適當(dāng)加強(qiáng)支持治療，可延長(zhǎng)存活期。MDS的存活期與其類型有關(guān)，MDS是否發(fā)展成急性白血病與存活期長(zhǎng)短有關(guān)，存活期愈長(zhǎng)發(fā)展成急性白血病的可能性愈大。到目前為止，除了干細(xì)胞移植作為有前途的治療方案，尚無(wú)明確的有效治療方案[8]。在今后的研究中，希望通過(guò)各國(guó)血液病專家的不懈努力，能夠研究出有效的、針對(duì)性的、易普及的治療方案，同時(shí)也希望臨床醫(yī)生對(duì)全血細(xì)胞減少或一系、兩系血細(xì)胞減少的患者引起重視，血液細(xì)胞計(jì)數(shù)及形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析是診斷MDS首選方法和金標(biāo)準(zhǔn)。

[1] 許文榮,王建中．臨床血液學(xué)與檢驗(yàn)[M]．4版．北京：人民衛(wèi)生出版社,2007：286-292．

[2] 張之楠,沈悌．血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M]．3版．北京：科學(xué)出版社, 2007：157-163．

[3] 陳協(xié)群．髓系造血組織腫瘤WHO分類介紹[J]．中華血液學(xué)雜志,2000,21（11）：609．

[4] 達(dá)萬(wàn)明．增殖異常綜合征研究的某些進(jìn)展[J]．中華內(nèi)科雜志,2000,39（5）：340．

[5] 陳文杰,陳樹(shù)輝．血液系統(tǒng)疾病臨床病理學(xué)[M]．北京：醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社,1997：51-53．

[6] 許文榮,王建中．臨床血液學(xué)與檢驗(yàn)[M]．4版．北京：人民衛(wèi)生出版社,2007：286-292．

[7] 徐開(kāi)林,郝玉書(shū)．難治性貧血與白血病前期-92例分析[J]．中華血液學(xué)雜志,1999,20（2）：65．

[8] 黃河,林茂芳,孟海濤,等．非親緣和親緣供著異基因骨髓移植治療MDS[J]．中華內(nèi)科雜志,2000,39（10）：664．

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.30.031

山東 250013 山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷中心（劉雁 王玉珍）