仇波,歐紹武,胡錦渠,王勇,吳鵬飛,王運(yùn)杰
(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科,沈陽(yáng)110001)
皮層腦電輔助下顯微外科治療以癲癇起病的幕上腫瘤
仇波,歐紹武,胡錦渠,王勇,吳鵬飛,王運(yùn)杰
(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科,沈陽(yáng)110001)
目的回顧分析65例以癲癇起病的幕上腫瘤在皮層腦電(ECoG)輔助下進(jìn)行顯微外科治療的方法和結(jié)果。方法2009年3月至2010年3月,65例以癲癇起病的幕上腫瘤患者(病例組)接受了ECoG輔助的顯微外科癲癇手術(shù),其中15例顳葉腫瘤患者同時(shí)行深部電極監(jiān)測(cè),并根據(jù)ECoG結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)處理。對(duì)照組72例,僅接受單純病灶切除術(shù)。結(jié)果病例組中33例患者行單純病灶切除,另外32例行ECoG引導(dǎo)下的剪裁式癲癇手術(shù)。病例組和對(duì)照組預(yù)后達(dá)到EngelⅠ級(jí)者分別為57例(87.7%)和38例(52.8%)。2組病例中顳葉腫瘤的癲癇預(yù)后進(jìn)行單獨(dú)比較,EngelⅠ級(jí)者分別為12例(80%)和3例(20%)。結(jié)論對(duì)于以癲癇起病的幕上腫瘤,單純病灶切除不能保證滿(mǎn)意的術(shù)后癲癇控制。術(shù)中ECoG監(jiān)測(cè)有助于定位致癇灶并評(píng)估手術(shù)效果,指導(dǎo)切除范圍。對(duì)顳葉腫瘤,尤其非優(yōu)勢(shì)半球的病變,應(yīng)行更具侵襲性的手術(shù)操作,如顳前葉切除術(shù)等,以獲得滿(mǎn)意的預(yù)后。
皮層腦電圖;癲癇;顯微外科;腫瘤;致癇灶
超過(guò)30%的原發(fā)顱內(nèi)腫瘤可出現(xiàn)癲癇發(fā)作[1~4]。成人首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作癥狀,往往提示顱內(nèi)病變的可能。對(duì)顱內(nèi)腫瘤,尤其是幕上腫瘤患者,癲癇可能是首發(fā)癥狀甚至唯一癥狀[3~6]。單純腫瘤切除術(shù)后能否控制癲癇,目前尚有爭(zhēng)議,因相當(dāng)數(shù)量的患者術(shù)后癲癇發(fā)作并未緩解甚至加重;亦有報(bào)道認(rèn)為“雙重病理”可能是原因之一,因腫瘤病變未必為致癇灶[3,7,8]。腫瘤切除術(shù)中應(yīng)用皮層腦電(electrocorticography,ECoG)技術(shù)有助于確定致癇灶并指導(dǎo)切除范圍,改善癲癇預(yù)后。本研究回顧分析了65例以癲癇起病的幕上腫瘤在ECoG輔助下行顯微外科治療的方法及結(jié)果,旨在對(duì)幕上腫瘤的臨床治療提供參考。
1.1 一般資料
2009年3月至2010年3月,共1 674例顱內(nèi)病變患者在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科接受手術(shù)治療;其中203例(12.1%)以癲癇為首發(fā)癥狀。排除非腫瘤(腦血管畸形、膠質(zhì)增生等)、先天性腫瘤(皮樣囊腫等)、腦寄生蟲(chóng)病和轉(zhuǎn)移癌后,共137例患者納入本研究,臨床資料見(jiàn)表1。其中,117例患者曾規(guī)范應(yīng)用抗癲癇藥物,98例表現(xiàn)為藥物難治性癲癇?;颊咝g(shù)前均接受至少1次長(zhǎng)程腦電圖(electroencephalogram,EEG)、視頻EEG、增強(qiáng)MRI和(或)CT或fMRI檢查。
表1 患者臨床資料Tab.1 Clinical data of patients
1.2 手術(shù)方式
本研究中,為患者提供了2種手術(shù)方式進(jìn)行選擇:?jiǎn)渭兡[瘤切除和剪裁式癲癇手術(shù),后者是在術(shù)中ECoG輔助下將腫瘤及致癇灶一并處理,亦即可能會(huì)進(jìn)行更具侵襲性的開(kāi)顱和術(shù)中處理方式。術(shù)前詳細(xì)交代手術(shù)方法及必要性之后,最終術(shù)式選擇取決于患者及家屬的意愿。137例患者中,65例選擇了剪裁式癲癇手術(shù),設(shè)為病例組;另外72例選擇單純腫瘤切除術(shù),設(shè)為對(duì)照組。
對(duì)照組手術(shù)均按照常規(guī)方式進(jìn)行。病例組的皮瓣及骨瓣設(shè)計(jì)均較常規(guī)手術(shù)適當(dāng)擴(kuò)大,離開(kāi)腫瘤邊緣3~4 cm以上,以免致癇灶遺漏在術(shù)野之外。硬膜廣泛打開(kāi)后,維持患者于穩(wěn)定淺麻醉狀態(tài),將皮層電極置于暴露腦回并逐個(gè)檢查記錄,以尋找致癇灶活動(dòng);出現(xiàn)癲癇波(通常為棘波或棘慢波)的部位予以標(biāo)記。切除腫瘤后再次行ECoG檢查,并與切除前結(jié)果仔細(xì)對(duì)比,再一次確定致癇灶后予以相應(yīng)處理。非顳葉腫瘤切除后,非功能區(qū)的致癇灶一般行ECoG指導(dǎo)下的擴(kuò)大皮層切除,若為功能區(qū)則行皮層熱灼或多處軟膜下橫切術(shù)(圖1)。顳葉腫瘤患者術(shù)中除ECoG外均用深部電極檢測(cè)海馬及杏仁核,若有腫瘤以外的致癇灶,則進(jìn)一步處理。切除致癇灶與ECoG反復(fù)交替進(jìn)行,直至皮層腦電圖正?;虼笾抡橹?,但不苛求癲癇波完全消失。在保全血管及神經(jīng)功能的前提下,盡可能全切腫瘤。顳葉腫瘤一般行擴(kuò)大翼點(diǎn)入路以充分暴露顳葉中前部,并根據(jù)ECoG和深部電極檢查結(jié)果決定切除范圍。顳前葉切除術(shù)遵照Spencer等[9]所述經(jīng)典方式并稍作修改,術(shù)中將優(yōu)勢(shì)半球之全部或大部分顳上回予以保留以避免語(yǔ)言整合功能損傷,此外保留海馬后部以避免術(shù)后記憶、認(rèn)知或語(yǔ)言功能障礙。所有切除腫瘤均行病理檢查,包括切除之海馬結(jié)構(gòu)。
圖1 左額葉膠質(zhì)瘤的剪裁式癲癇手術(shù)Fig.1 Tailored epilepsy surgery for a left frontal glioma
1.3 術(shù)后處理
術(shù)后均常規(guī)服用抗癲癇藥物。根據(jù)病理診斷及切除程度,部分患者行放療和(或)化療?;颊叻謩e在術(shù)后3、6、12個(gè)月時(shí)隨訪(fǎng)1次,之后每年隨訪(fǎng);對(duì)患者最后一次隨訪(fǎng)時(shí)的癲癇預(yù)后進(jìn)行Engel評(píng)級(jí)(Ⅰ級(jí):術(shù)后無(wú)發(fā)作或偶有先兆;Ⅱ級(jí):術(shù)后偶有發(fā)作,<3次/年;Ⅲ級(jí):術(shù)后癲癇發(fā)作減少50%以上;Ⅳ級(jí):術(shù)后癲癇發(fā)作減少50%以下或與術(shù)前相同),同時(shí)行CT和(或)MRI檢查以評(píng)估手術(shù)切除程度。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
癲癇預(yù)后按照2種分類(lèi)方式進(jìn)行比較:分類(lèi)1:將患者預(yù)后分為無(wú)癲癇發(fā)作(EngelⅠ級(jí))和有癲癇發(fā)作(EngelⅡ~Ⅳ級(jí))2類(lèi);分類(lèi)2:將癲癇預(yù)后達(dá)到EngelⅠ、Ⅱ級(jí)者認(rèn)為療效滿(mǎn)意,而EngelⅢ、Ⅳ級(jí)為療效不滿(mǎn)意。2組患者的統(tǒng)計(jì)資料結(jié)果用SigmaPlot 11.0軟件包進(jìn)行分析,并行Pearson χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 影像學(xué)及電生理結(jié)果
在2組患者中,額葉腫瘤均占40%以上(表1)。在病例組和對(duì)照組中,分別有47.7%(31例)和46.7%(35例)的腫瘤有占位效應(yīng);41例(63.1%)和43例(59.7%)可檢測(cè)到發(fā)作間期癇樣放電(interictal epileptiform discharges,IEDs)。2組病例術(shù)前IEDs與病灶部位符合良好(分別為82.9%和81.4%)。
2.2 手術(shù)與病理結(jié)果
對(duì)照組患者均接受單純病灶切除術(shù)。病例組65例患者術(shù)中ECoG檢測(cè)結(jié)果顯示:33例患者切除腫瘤后未再檢測(cè)到癇樣放電,故未進(jìn)一步處理;另外32例患者在腫瘤切除后仍然可檢測(cè)到腫瘤部位之外的致癇灶,多位于腫瘤周?chē)?~4 cm范圍內(nèi)。此部分患者行剪裁式癲癇手術(shù),包括ECoG指導(dǎo)下的擴(kuò)大皮層切除和(或)皮層熱灼或多處軟膜下橫切術(shù)。病例組15例顳葉腫瘤患者術(shù)中均應(yīng)用深部電極,其中14例(93.3%)患者檢測(cè)到杏仁核與海馬異常放電后行顳前葉切除術(shù)。術(shù)后病理證實(shí)最常見(jiàn)的腫瘤類(lèi)型為膠質(zhì)瘤(共81例,低級(jí)別55例,高級(jí)別26例),其次為腦膜瘤(52例)和原始神經(jīng)外胚層腫瘤(primitive neuroectodermal tumors,PNETs)。見(jiàn)表1。
2.3 手術(shù)效果
住院期間無(wú)患者死亡。術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥包括暫時(shí)性輕偏癱或失語(yǔ)(10例)、肺內(nèi)感染(4例)、切口延遲愈合(3例),對(duì)癥治療后均恢復(fù)良好。1例患者行顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)切除后出現(xiàn)語(yǔ)言記憶喪失,術(shù)后5個(gè)月內(nèi)逐漸恢復(fù)。病例組和對(duì)照組中全切除率分別為95.4%和95.8%。術(shù)后抗癲癇藥物根據(jù)隨訪(fǎng)結(jié)果調(diào)整方案或減量停藥。病例組和對(duì)照組中分別有13例和17例失隨訪(fǎng),平均隨訪(fǎng)時(shí)間分別為32.7個(gè)月和31.9個(gè)月,見(jiàn)表1。2組患者癲癇預(yù)后統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。
表2 2組患者癲癇預(yù)后Tab.2 Prognosis of 2 groups
2.4 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果
如表2所示:病例組中癲癇預(yù)后為EngelⅠ級(jí)者占87.7%,對(duì)照組則為52.8%,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001);病例組和對(duì)照組術(shù)后療效滿(mǎn)意率分別為98.5%和70.8%,同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001),提示術(shù)中ECoG指導(dǎo)下的癲癇手術(shù)能顯著改善患者的癲癇預(yù)后。
若僅比較2組病例中顳葉腫瘤的癲癇預(yù)后,其結(jié)果同樣差異明顯。如表3所示:病例組中術(shù)后評(píng)級(jí)為EngelⅠ級(jí)者占80%,而對(duì)照組中僅為20%;2組的術(shù)后療效滿(mǎn)意率分別為93.3%和53.3%;2種分類(lèi)方式分別進(jìn)行比較,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01,P<0.05),表明顳葉腫瘤在切除病灶后進(jìn)一步擴(kuò)大切除顳前葉可改善癲癇預(yù)后。
表3 顳葉腫瘤癲癇預(yù)后Tab.3 Prognosis of temporal neoplasms
約有15%~50%的顱內(nèi)腫瘤患者以癲癇起病,多為藥物難治性癲癇[2~5,10,11]。此類(lèi)患者手術(shù)方式的選擇對(duì)癲癇預(yù)后至關(guān)重要,然而對(duì)于顱內(nèi)腫瘤相關(guān)性癲癇的手術(shù)策略仍有較多爭(zhēng)議[3~6,8,12~14]。研究表明,術(shù)中ECoG指導(dǎo)下的剪裁式癲癇手術(shù)較單純腫瘤切除能改善癲癇預(yù)后[15~17],Englot等[18]則認(rèn)為這種方法的效果并不明顯。盡管如此,術(shù)中ECoG仍是癲癇手術(shù)中定位致癇灶和評(píng)估手術(shù)效果的金標(biāo)準(zhǔn)[17]。ECoG指導(dǎo)下的剪裁式癲癇手術(shù),其目的不僅是切除腫瘤本身,而且要尋找病灶之外的或者潛在的異常放電的致癇灶并予以處理,較之單純腫瘤切除更具侵襲性。近年來(lái),顯微神經(jīng)外科技術(shù)的進(jìn)步足以保證腫瘤全切除的安全性并大大降低了復(fù)發(fā)率,因此減少或消除術(shù)后癲癇發(fā)作顯得尤為重要。對(duì)于病灶切除術(shù)后仍有癲癇發(fā)作的患者,其原因可能為局部膠質(zhì)增生、腫瘤殘留、術(shù)區(qū)出血、局部神經(jīng)元損傷等;但目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為“雙重病理”才是最可能的原因,即腦腫瘤在發(fā)展過(guò)程中導(dǎo)致鄰近或者遠(yuǎn)隔部位的皮層發(fā)生一系列繼發(fā)改變而形成致癇灶,表現(xiàn)為致癇灶與腦腫瘤的部位常不一致[3,5~8,15]。鑒于以上因素,伴有癲癇的腫瘤患者術(shù)中應(yīng)用ECoG定位致癇灶并予以相應(yīng)處理對(duì)于改善癲癇預(yù)后具有重要意義。
手術(shù)前充分認(rèn)識(shí)腫瘤、致癇灶以及周?chē)δ軈^(qū)三者之間的密切關(guān)系,是手術(shù)成功的關(guān)鍵;尤其一部分病例的腫瘤、發(fā)作起始區(qū)、放電區(qū)和癥狀產(chǎn)生區(qū)并不在同一部位,應(yīng)根據(jù)術(shù)中顯微鏡下觀察和腦電圖檢測(cè)結(jié)果綜合分析并正確處理。病例組65例患者均術(shù)中應(yīng)用ECoG,其中33例在腫瘤切除后未再檢測(cè)到異常放電,行單純病灶切除;另外,32例患者在腫瘤切除后檢測(cè)到腫瘤外的致癇灶,接受了剪裁式癲癇手術(shù)。這2個(gè)亞組的患者雖術(shù)式不同,但術(shù)中均應(yīng)用ECoG檢測(cè)并予以相應(yīng)處理,因此癲癇預(yù)后相近;且無(wú)論是術(shù)后癲癇完全緩解率還是療效滿(mǎn)意率均較對(duì)照組明顯提高。術(shù)中ECoG結(jié)果顯示,病例組中的非顳葉腫瘤者,其致癇灶常位于可見(jiàn)腫瘤邊界外2~4 cm范圍內(nèi),這一發(fā)現(xiàn)也符合當(dāng)前“雙重病理”的假說(shuō),即腫瘤會(huì)引起周邊組織的繼發(fā)性病理生理或者生化改變,從而使之具有致癇性[3,11]?;谶@一理論,單純腫瘤切除并不能保證患者術(shù)后癲癇發(fā)作改善。文獻(xiàn)報(bào)道,小兒患者僅切除腦腫瘤即可獲得滿(mǎn)意的癲癇預(yù)后[12],而成年患者則常需擴(kuò)大切除以改善癲癇預(yù)后[1,13,18]。其原因可能是顱內(nèi)腫瘤尤其是病程較長(zhǎng)者,易致鄰近甚至遠(yuǎn)隔部位的皮層形成致癇灶,小兒患者大多病程較短,因此形成永久性繼發(fā)改變的機(jī)會(huì)更少[3,11];但本研究中小兒患者較少,無(wú)法獲得足夠的數(shù)據(jù)來(lái)支持上述觀點(diǎn)。另一方面,病例組的數(shù)據(jù)證明術(shù)中ECoG可以定位致癇灶,評(píng)估外科手術(shù)效果,指導(dǎo)切除范圍。通過(guò)對(duì)神經(jīng)影像學(xué)和電生理結(jié)果進(jìn)行全面的考量后,具有“雙重病理”的顱內(nèi)腫瘤患者應(yīng)首選剪裁式癲癇手術(shù)以獲得滿(mǎn)意的療效。按照病例組中“雙重病理”的發(fā)生率(49.2%),對(duì)照組中相當(dāng)一部分患者也應(yīng)存在腫瘤外致癇灶,這可能是該組行單純病灶切除后癲癇預(yù)后不佳的原因。若從腫瘤性質(zhì)考慮,具有“雙重病理”并行剪裁式癲癇手術(shù)的32例患者多為腦內(nèi)病變?nèi)缒z質(zhì)瘤等,說(shuō)明腦內(nèi)病變比腦外病變?nèi)缒X膜瘤等更容易從結(jié)構(gòu)和功能上影響鄰近區(qū)域而形成致癇灶。此外,2組患者未全切除的病例數(shù)有限,暫不明確手術(shù)切除程度對(duì)癲癇預(yù)后的影響。從經(jīng)驗(yàn)而言,手術(shù)全切除至少?gòu)哪[瘤學(xué)角度具有重要的意義,文獻(xiàn)報(bào)道則提示腫瘤全切率不僅影響腫瘤的復(fù)發(fā)率,也在一定程度上決定了癲癇的預(yù)后[13,18,19]。
病灶位置是腫瘤相關(guān)性癲癇的一個(gè)重要決定因素,顳葉腫瘤因?yàn)榕R近邊緣系統(tǒng)而更易導(dǎo)致癲癇,當(dāng)前對(duì)伴有癲癇的顳葉腫瘤的切除范圍也一直存在爭(zhēng)議。作為一組相對(duì)特殊的病例,本研究中對(duì)顳葉腫瘤的處理更具侵襲性。病例組中的15例顳葉腫瘤在經(jīng)過(guò)ECoG和深部電極檢測(cè)后,14例進(jìn)行了顳前葉切除術(shù)。根據(jù)術(shù)中電生理檢測(cè)結(jié)果,病例組中的顳葉腫瘤患者絕大多數(shù)都有顳葉皮質(zhì)和海馬和(或)杏仁核的癇樣放電,因此切除腫瘤后進(jìn)一步擴(kuò)大切除顳前葉。與對(duì)照組比較,手術(shù)組的顳葉腫瘤患者術(shù)后癲癇狀況明顯改善。此外,雖然顳葉癲癇可能與海馬硬化相關(guān),但病例組中僅有1例患者術(shù)后病理提示存在海馬硬化;其原因可能是海馬硬化既可以是顳葉癲癇的病因,也可以是長(zhǎng)期顳葉癲癇的結(jié)果[11],本組病例中海馬硬化發(fā)生率低與總體病程短有關(guān)。顳后葉病變一般可視為非顳葉腫瘤進(jìn)行處理[19];病例組中1例顳后葉腫瘤術(shù)中并未檢測(cè)到海馬和(或)杏仁核的異常放電,因此僅對(duì)周邊有癇樣放電區(qū)進(jìn)行相應(yīng)處理。盡管本組顳葉腫瘤的癲癇預(yù)后較滿(mǎn)意,此類(lèi)手術(shù)的切除范圍仍需慎重,因?yàn)槟壳皩?duì)其手術(shù)策略仍爭(zhēng)議較多[12]。即使行顳前葉切除,其切除范圍也不應(yīng)包括海馬后部,以免造成嚴(yán)重的記憶或認(rèn)知障礙;若為優(yōu)勢(shì)半球則更應(yīng)相對(duì)保守,以防術(shù)后的失語(yǔ)、偏盲或者記憶功能障礙[9]。除顳葉腫瘤外,本研究中額、頂葉腫瘤較多而手術(shù)全切率也較高,但術(shù)后癱瘓和手術(shù)相關(guān)癲癇發(fā)生率并不高,體會(huì)如下:一是部分腫瘤位于相對(duì)功能啞區(qū)或者為腦外病變,手術(shù)操作對(duì)正常腦組織影響較?。欢请S著近年來(lái)顯微神經(jīng)外科理念及手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步,嚴(yán)格遵照解剖生理特點(diǎn)及手術(shù)規(guī)范操作,如中央溝區(qū)腫瘤應(yīng)經(jīng)腦溝平行于傳導(dǎo)束纖維切開(kāi)以最大限度的保護(hù)傳導(dǎo)束和相應(yīng)的功能區(qū),若為腦外病變則盡量保持蛛網(wǎng)膜和軟腦膜完整并減少腦組織牽拉等;三是傳導(dǎo)束成像等MRI技術(shù)的引進(jìn)使術(shù)前手術(shù)設(shè)計(jì)規(guī)劃更為合理和科學(xué),以上均可使患者最大程度受益,降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。
綜上所述,本研究證實(shí)術(shù)中ECoG可定位致癇灶、指導(dǎo)手術(shù)切除范圍和評(píng)估手術(shù)效果。與單純病灶切除相比,ECoG輔助下的剪裁式癲癇手術(shù)更有助于改善幕上腫瘤相關(guān)性癲癇的預(yù)后。對(duì)于顳葉腫瘤,改良顳前葉切除術(shù)的癲癇緩解率亦明顯優(yōu)于單純病灶切除。
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(編輯 王又冬)
Intraoperative Electrocorticography-guided MicrosurgicalManagementfor SupratentorialNeoplasms Manifesting as Epilepsy at Onset
QIUBo,OUShao-wu,HUJin-qu,WANGYong,WUPeng-fei,WANGYun-jie
(DepartmentofNeurosurgery,The FirstHospital,China MedicalUniversity,Shenyang 110001,China)
ObjectiveTo review the intraoperative electrocorticography(ECoG)-guided surgical procedures and outcomes of 65 supratentorial neoplasms manifesting as epilepsy atonset.MethodsFrom March 2009 to March 2010,65 supratentorialneoplasms manifesting asepilepsy atonset received operation with the aid of intraoperative ECoG to screen epileptogenic foci before and after removal of neoplasms,and depth electrodes were additionally used for15 cases oftemporaltumors.According to ECoGfinding,appropriate surgicalprocedures were performed.In controlgroup,72 patients received simple lesionectomy.ResultsIn case group,33 patients received lesionectomy only,while the other 32 patients underwent intraoperative ECoG-guided tailored epilepsy surgery.As a result,57 patients(87.7%)in case group were seizure-free(Engel Class I),whereas 38 patients(52.8%)in control group were seizure-free.Comparing outcomes of temporal lesions in two groups separately,80.0%patients(12/15)in case group and 20.0%(3/15)in control group were seizure-free.ConclusionElectrocorticography plays an important role in localizing epileptogenic fociand evaluating the effects ofmicrosurgicalprocedures intraoperatively.Isolated lesionectomy isnotusually sufficientforsatisfied postoperative seizure outcome.Additionally,for patients with temporal tumors,especially in the non-dominant hemisphere,a more aggressive strategy such as an anteriortemporallobectomy isrecommended.
electrocorticography;epilepsy;microsurgery;neoplasm;epileptogenic focus
R739.4
A
0258-4646(2014)11-0990-06
遼寧省社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目(2013225079);沈陽(yáng)市科技項(xiàng)目(F12-277-1-04)
仇波(1975-),男,副教授,博士.
歐紹武,E-mail:cmu_oushaowu@msn.com
2014-09-01
網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間:
中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2014年11期