張秀春，趙傳勝，劉詠梅

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽(yáng)110001；2.遼寧省職業(yè)病防治院職業(yè)病科，沈陽(yáng)110005）

D?二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷中有效性的Meta分析

張秀春1，趙傳勝1，劉詠梅2

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽(yáng)110001；2.遼寧省職業(yè)病防治院職業(yè)病科，沈陽(yáng)110005）

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)血漿D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷中的臨床價(jià)值。方法通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、OVID數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，并手工檢索相關(guān)期刊，檢索時(shí)間均為2001年1月至2013年12月，從而全面收集有關(guān)血漿D-二聚體作為顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷試驗(yàn)的文獻(xiàn)，按照QUADAS條目的修訂版對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用MetaDisc1.4軟件檢驗(yàn)各研究的異質(zhì)性，利用所選用的模型將診斷試驗(yàn)效應(yīng)指標(biāo)合并，進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入6篇研究。通過(guò)軟件檢驗(yàn)異質(zhì)性提示無(wú)閾值效應(yīng)，但非閾值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性，按隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示D-二聚體用于顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷的敏感度和特異度均較高，分別為0.85（95%CI 0.79～0.91）和0.92（95%CI 0.90～0.94），SROC曲線下面積及Q*指數(shù)分別為0.988 2和0.917 0。結(jié)論D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷中是一項(xiàng)很有價(jià)值的指標(biāo)。

顱內(nèi)靜脈竇血栓；D-二聚體；Meta分析；診斷

顱內(nèi)靜脈竇血栓是一種不常見的、可治療的卒中亞型，其臨床表現(xiàn)多種多樣［1］，最常見的、最早的也可能是唯一的癥狀是頭痛，有報(bào)道其比例為70%～75%［2］。頭痛無(wú)特征性，可表現(xiàn)為任何程度的頭痛，彌漫的或局限性的，大多數(shù)呈持續(xù)性，也可能是短暫性，其他癥狀包括局灶性神經(jīng)功能缺損、癇性發(fā)作、意識(shí)狀態(tài)的改變［3～5］。這些癥狀可能獨(dú)立存在，也可能合并出現(xiàn)。因此，顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的臨床癥狀缺乏特異性。而大量的研究表明：早期診斷和治療將明顯降低顱內(nèi)靜脈竇血栓患者的死亡率，改善預(yù)后。相反，若延遲診斷和治療，該病的死亡率是很高的［6］。目前該病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為顱腦MRI聯(lián)合MRV或DSA檢查［7］。但在很多醫(yī)療情況下，對(duì)于急性發(fā)作的頭痛患者行顱腦MRI檢查是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的，一方面有些醫(yī)院不具備急診行磁共振檢查的條件；另一方面有些患者的經(jīng)濟(jì)條件不允許［8］。因此就需要一種簡(jiǎn)便且價(jià)格低廉的檢查手段來(lái)對(duì)顱內(nèi)靜脈竇血栓進(jìn)行篩查，以判斷患者是否有必要進(jìn)行顱腦MRI的檢查。

目前，D-二聚體在深靜脈血栓及肺動(dòng)脈栓塞的診斷中已經(jīng)具有很高的臨床價(jià)值［9～13］，若臨床上評(píng)定為深靜脈血栓及肺動(dòng)脈栓塞低危患者，且D-二聚體陰性，則無(wú)須進(jìn)行血管造影檢查即可排除深靜脈血栓及肺動(dòng)脈栓塞［14］。顱內(nèi)靜脈竇血栓在病因、發(fā)病機(jī)制、病理生理等方面與深靜脈血栓及肺動(dòng)脈栓塞具有相似性。國(guó)內(nèi)外也有文獻(xiàn)報(bào)道D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷中的意義，但仍有爭(zhēng)議［15～25］。為此，本研究收集了國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，探討血漿D-二聚體水平對(duì)于顱內(nèi)靜脈竇血栓的診斷效能。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于D-二聚體對(duì)于顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷的研究；（2）研究對(duì)象以金標(biāo)準(zhǔn)（顱腦MRI/MRV）確診的顱內(nèi)靜脈竇血栓的患者為實(shí)驗(yàn)組，以金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)排除顱內(nèi)靜脈竇血栓的患者為對(duì)照組；（3）能從文獻(xiàn)獲得完整的四格表。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）部分實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M缺乏金標(biāo)準(zhǔn)檢查的研究；（2）病例報(bào)道或述評(píng)。

1.3 文獻(xiàn)檢索

以“cerebral venous thrombosis；D-dimer”為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、OVID數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)以“顱內(nèi)靜脈竇血栓、D-二聚體”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。并手工檢索相關(guān)期刊，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間均為2001年1月至2013年12月。

1.4 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)者按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)、篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，如有不一致通過(guò)討論解決，仍不能達(dá)成共識(shí)，則通過(guò)第三方解決。提取資料包括：研究的第一作者、研究中心、樣本量、發(fā)表時(shí)間、D-二聚體及其臨界值、研究類型、金標(biāo)準(zhǔn)、診斷試驗(yàn)的參數(shù)信息等。根據(jù)QUADAS條目2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，遇到不一致通過(guò)討論，仍不能解決的，通過(guò)第三方評(píng)價(jià)［26，27］。QUADAS量表中每一個(gè)條目包括“是”、“否”、“不清楚”3個(gè)選項(xiàng)，“是”為滿足此條標(biāo)準(zhǔn)，“否”為不滿足或未提及此條標(biāo)準(zhǔn)，“不清楚”為部分滿足或無(wú)法從文獻(xiàn)中得到足夠信息。

1.5 診斷效能評(píng)價(jià)指標(biāo)

診斷效能評(píng)價(jià)指標(biāo)包括合并敏感度（sensitivity，SEN）、合并特異度（specificity，SPE）、合并陽(yáng)性似然比（likelihood ratio，+LR）、合并陰性似然比（likelihood ratio，-LR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。然后進(jìn)行綜合接受者工作特征曲線（summary receive operating characteristic curve，SROC）分析，并估計(jì)SROC曲線下面積（area under curve，AUC）和Q*指數(shù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過(guò)MetaDisc1.4軟件檢驗(yàn)異質(zhì)性并進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。診斷試驗(yàn)的異質(zhì)性是由閾值效應(yīng)和非閾值效應(yīng)這兩部分引起的，本研究通過(guò)計(jì)算靈敏度與（1-特異度）對(duì)數(shù)的spearman相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)閾值效應(yīng)，通過(guò)計(jì)算診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）的Cochrane-Q值檢驗(yàn)非閾值效應(yīng)，即其他因素導(dǎo)致的異質(zhì)性。利用I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小，I2≤25%則異質(zhì)性小，25%＜I2≤50%則為中等程度異質(zhì)性，I2＞50%提示存在高度異質(zhì)性［28］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

通過(guò)初步的文獻(xiàn)檢索，共納入153篇研究，其中有109篇來(lái)至Pubmed，有44篇來(lái)源于OVID。通過(guò)進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，排除141篇，對(duì)剩余的12篇通過(guò)閱讀全文，嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，6篇被排除，其中3篇不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)，1篇是述評(píng)，另2篇是報(bào)道重復(fù)數(shù)據(jù)。最終納入6篇［14，17，19，23，25，36］。

2.2 納入研究的基本特征

納入的6篇研究均以全文形式發(fā)表，發(fā)表時(shí)間為2001年至2013年，共計(jì)862例研究對(duì)象。所有研究的金標(biāo)準(zhǔn)均為顱腦MRI/MRV，納入的5項(xiàng)研究D二聚體的臨界值為500 ng/mL，剩余1項(xiàng)研究D-二聚體的臨界值為190 ng/mL。見表1和表2。

表2 納入文獻(xiàn)的診斷試驗(yàn)參數(shù)信息Tab.2 Diagnostic test information of the included references

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

在QUADAS量表中的14個(gè)條目中，根據(jù)本研究的特點(diǎn)，刪除條目14。刪除條目14的理由是本研究所納入的文獻(xiàn)均無(wú)退出病例。

納入的6篇文獻(xiàn)中，疾病譜組成評(píng)價(jià)“是”的文獻(xiàn)占50%，可認(rèn)為對(duì)疾病譜人群描述不夠理想；所有納入研究對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn)均清楚地描述，顱腦MRI聯(lián)合MRV檢查目前被認(rèn)為是顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可準(zhǔn)確區(qū)分有病及無(wú)病狀態(tài)，納入研究對(duì)象均通過(guò)金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，D-二聚體檢測(cè)作為診斷試驗(yàn)，其操作方法均進(jìn)行詳細(xì)描述，因而不存在部分參照偏倚和多重參照偏倚，見表3。

表3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.3 Quality evaluation of the included references

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)：靈敏度對(duì)數(shù)與（1-特異度）對(duì)數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.429，P=0.397，表明不存在閾值效應(yīng)。DOR的Cochrane-Q值為10.27，P= 0.057，I2=53.4%，表明存在其他因素所致的異質(zhì)性。因而采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2.4.2 診斷試驗(yàn)參數(shù)匯總：6個(gè)研究匯總敏感度為0.85（95%CI 0.79～0.91），見圖1，匯總特異度為0.92（95%CI 0.90～0.94），見圖2，匯總陽(yáng)性似然比為10.72（95%CI 6.35～18.08），見圖3，匯總陰性似然比為0.14（95%CI 0.04～0.42），見圖4，SROC曲線（圖5）提示：AUC值為0.988 2，Q*值為0.917 0。

3 討論

目前，D-二聚體的測(cè)定已廣泛應(yīng)用于下肢深靜脈血栓及肺動(dòng)脈栓塞的診斷［29］。很多前瞻性的研究及兩項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)已經(jīng)證明在可疑靜脈血栓栓塞的患者中D-二聚體的檢測(cè)具有較高的陰性預(yù)測(cè)值［8］。因此，對(duì)于具有較低或中度臨床患病風(fēng)險(xiǎn)的人群，結(jié)合陰性D-二聚體數(shù)值，就可以不需進(jìn)行進(jìn)一步檢查而安全地排除下肢深靜脈血栓及肺栓塞［30］。迄今為止，D-二聚體用于顱內(nèi)靜脈竇血栓的診斷的研究較少，而且觀點(diǎn)不一。為明確D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷中的有效性，我們對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全面檢索、收集，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

圖1 D二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷的合并敏感度Fig.1 The forest chart of sensitivity of D?dimer testing to cerebral venous thrombosis

圖2 D二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷的合并特異度Fig.2 The forest chart of specificity of D?dimer testing to cerebral venous thrombosis

圖3 D二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷的合并陽(yáng)性似然比Fig.3 The forest chart of positive likelihood ratio D?dimer testing to cerebral venous sinus thrombosis

圖4 D二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷的合并陰性似然比Fig.4 The forest chart of negative likelihood ratio D?dimer testing to cerebral venous sinus thrombosis

圖5 D二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷的SROC曲線Fig.5 The receiver operating characteristic curve of D?dimer testing to cerebral venous sinus thrombosis

研究結(jié)果表明：D-二聚體用于顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷的合并敏感度為0.85（95%CI 0.79～0.91），表明漏診率為15%，提示即使D-二聚體檢測(cè)結(jié)果為陰性，也不能排除顱內(nèi)靜脈竇血栓的可能。而合并特異度為0.92（95%CI 0.90～0.94），提示D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓的診斷中的誤診率較低，其臨床可信度較高。LR是能夠同時(shí)反映靈敏度和特異度的復(fù)合指標(biāo)，不受患病率的影響，可全面反映診斷試驗(yàn)的價(jià)值。當(dāng)+LR＞10且-LR＜0.1時(shí)，具有較高的診斷效力，當(dāng)+LR＞5且-LR＜0.2時(shí)，其診斷效能較強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示：合并陽(yáng)性似然比+LR為10.72（95% CI 6.35～18.08），合并陰性似然比-LR為0.14（95% CI 0.04～0.42），即顱內(nèi)靜脈竇血栓患者利用D-二聚體診斷為陽(yáng)性的概率是非顱內(nèi)靜脈竇血栓患者的10.72倍，而正確排除顱內(nèi)靜脈竇血栓的可能性是漏診可能性的7.1倍，表明D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷中具有較強(qiáng)的診斷效能。在診斷試驗(yàn)中，可全面反映診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性的另一指標(biāo)是SROC曲線及AUC，AUC在0.5～0.7時(shí)有較低的準(zhǔn)確性，在0.7～0.9時(shí)有一定的準(zhǔn)確性，＞0.9時(shí)有較高的準(zhǔn)確性。本研究結(jié)果中AUC值為0.988 2，Q*值為0.917 0，均＞0.9，提示D二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷中具有較高的準(zhǔn)確性。

我們?cè)谙到y(tǒng)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，也分析了D-二聚體假陰性結(jié)果的影響因素。首先，患者出現(xiàn)臨床癥狀到就醫(yī)的時(shí)間越長(zhǎng)，其假陰性率越高［31，32］。因此，對(duì)于可疑顱內(nèi)靜脈竇血栓的患者，若臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)間較長(zhǎng)（例如幾周），D-二聚體數(shù)值檢測(cè)的使用要謹(jǐn)慎。其次，以單純頭痛為主訴的顱內(nèi)靜脈竇血栓患者，D-二聚體的假陰性較高［33～36］。提示我們對(duì)于單純頭痛的患者如D-二聚體的結(jié)果正常，也應(yīng)考慮做進(jìn)一步的檢查來(lái)除外顱內(nèi)靜脈竇血栓形成。

我們的系統(tǒng)評(píng)價(jià)也有一定的局限性。首先，由于對(duì)于所納入文獻(xiàn)D-二聚體的測(cè)定值未進(jìn)行分層，因而在本研究中未以D-二聚體的不同臨界點(diǎn)做亞組分析。其次，本研究未納入未發(fā)表的文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。最后，D-二聚體的水平受懷孕及口服避孕藥的影響較大［37］，但是懷孕的人群在納入的文獻(xiàn)中未被提及，而且口服避孕藥的患者也未被單獨(dú)分析，因此，對(duì)于D-二聚體在這兩類患者中的顱內(nèi)靜脈竇血栓的診斷價(jià)值不明確。總之，我們的分析結(jié)果表明D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷中是很有用的初篩工具。但我們的結(jié)論仍然需要將來(lái)采用設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本、多中心的診斷試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（編輯 武玉欣）

Efficiency AnalysisofD-dimer Testing in the DiagnosisofCerebralVenous Sinus Thrombosis

ZHANGXiu-chun1，ZHAOChuan-sheng1，LIUYong-mei2
（1.Department of Neurology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；2.Department of Occupational Medicine，Liaoning Instutute of OccupationalHealth，Shenyang 110005，China）

ObjectiveTo systemically evaluate the accuracy ofD-dimertesting fordiagnosing cerebralvenous sinusthrombosisthrough meta-analysis.MethodsA literature search of PubMed，OVID，CBM，CNKI and Wanfang Data between 2001 and 2013 was performed.Related journals were also searched manually.Two reviewers independently assessed trial quality according to the modified QUADAS items.Heterogeneous studies and meta-analysis were conducted by Meta-Disc 1.4 software.ResultsAtotalof6 studies involving 862 subjects were included.No threshold effect was found，but there was heterogeneity due to other factors.The meta-analysis showed that the sensitivity of D-dimer for the diagnosis of cerebral venous thrombosis was 0.85（95%CI 0.79-0.91），and the specificity was 0.92（95%CI 0.90-0.94）.The area under the SROC curve was 0.988 2，and the Qindex was0.917 0.ConclusionThe D-dimerisa valuable index fordiagnosing cerebralvenoussinusthrombosis.

cerebral venous thrombosis；D-dimer；meta-analysis；diagnosis

R743.3

A

0258-4646（2014）06-0502-06

遼寧省自然科學(xué)基金（201202276）

張秀春（1989-），女，碩士研究生.

趙傳勝，E-mail：zhaochsh@hotmail.com

2013-03-27

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