張榕，左大辰，宋良月，肖衛(wèi)國(guó)

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，沈陽(yáng)110001）

·短篇論著·

來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IgG4相關(guān)性涎腺炎的臨床療效

張榕，左大辰，宋良月，肖衛(wèi)國(guó)

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，沈陽(yáng)110001）

ClinicalEfficacy of Leflunomide Combined with Glucocorticoid for the Treatmentof IgG4-related Sialadenitis

應(yīng)用來氟米特（LEF）聯(lián)合中等量激素和單純激素治療IgG4相關(guān)性涎腺炎患者31例，探討LEF聯(lián)合激素治療IgG4相關(guān)性涎腺炎的臨床有效性和安全性。結(jié)果表明，LEF聯(lián)合激素治療IgG4相關(guān)性涎腺炎具有良好的臨床療效，復(fù)發(fā)率低，耐受性好，值得臨床應(yīng)用與深入研究。

來氟米特；糖皮質(zhì)激素；IgG4相關(guān)性涎腺炎

IgG4相關(guān)性涎腺炎是涎腺組織的慢性炎性病變，是IgG4相關(guān)硬化性疾病的一種，臨床主要表現(xiàn)為淚腺、腮腺及頜下腺的腫大。根據(jù)是否伴身體其他器官硬化性病變分為全身型和局部型，病理表現(xiàn)為腺小葉內(nèi)大量的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，較多的淋巴濾泡并伴有生發(fā)中心，腺細(xì)胞萎縮、細(xì)胞間明顯纖維化、彈力纖維染色。目前由于對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，臨床誤診、誤治極為普遍。雖然應(yīng)用激素治療可取得良好效果，但是減停激素經(jīng)常導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。來氟米特（1eflunomide，LEF）是一種相對(duì)低毒的免疫調(diào)節(jié)劑，近年成功用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎等自身免疫性疾病治療，安全有效［1］。本研究旨在通過應(yīng)用LEF聯(lián)合中等量激素治療IgG4相關(guān)性涎腺炎，評(píng)價(jià)其安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2010年9月至2013年1月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診的門診和住院的IgG4相關(guān)性涎腺炎患者共31例，其中男性27例，女性4例。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2008年日本舍格倫綜合征協(xié)會(huì)提出的IgG4相關(guān)性涎腺炎的試用性診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，具體如下：（1）淚腺、腮腺和頜下腺中至少2對(duì)腺體持續(xù)對(duì)稱性腫大超過3個(gè)月；（2）血清IgG4水平升高（＞1.35 g/L）；（3）組織病理學(xué)特征包括淋巴細(xì)胞和IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)（IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞＞50%），合并典型的組織纖維化或硬化。診斷要求需滿足（1）+（2）或（3），并除外結(jié)節(jié)病、Castleman病、韋格納肉芽腫、淋巴瘤和癌癥。其中LEF聯(lián)合中等量激素治療組（LEF組）21例、單純激素治療組（激素組）10例。LEF組平均年齡（56.7±5.6）歲，平均病程（15.7±8.1）個(gè)月；激素組平均年齡（55.4±9.1）歲，平均病程（15.2±6.3）個(gè)月。2組患者年齡、性別、病程等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

LEF組：口服LEF（中美蘇州長(zhǎng)征—欣凱公司生產(chǎn)）20 mg/d；激素用量醋酸潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1，6～8周后減量，每2周減量5%，至5～10 mg/d維持，療程≥6個(gè)月；激素組：?jiǎn)渭兘o予醋酸潑尼松治療，用法和用量同LEF組。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)2組治療前后臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)，包括腺體腫大、類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白IgG和IgG4等指標(biāo)檢查，并且記錄不良反應(yīng)，記錄患者自我評(píng)價(jià)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

緩解：治療后腺體腫脹完全消失，IgG4恢復(fù)正常。顯效：治療后腺體腫脹較治療前縮小1/3～1/2，IgG4下降50%。有效：治療后腺體腫脹較治療前縮?。?/3，IgG4下降＜50%。無效：治療后腺體腫脹無改善，IgG4無明顯下降。復(fù)發(fā)：經(jīng)治療緩解后，再次出現(xiàn)腺體腫脹，IgG4升高并持續(xù)2周以上。總有效率=（緩解+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較

治療6個(gè)月后的完全緩解率和總有效率LEF組為76.2%和100%，激素組為30%和70%，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。LEF組治療6個(gè)月后癥狀、體征改善，無病情復(fù)發(fā)，然而激素組患者中隨著激素減至維持劑量，有3例患者出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，2組比較復(fù)發(fā)率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者的臨床療效比較

2.2 2組患者治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的比較

治療12周后，LEF組患者類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白IgG及IgG4較治療前均明顯下降（P＜0.05）；激素組患者類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白IgG及IgG4也較治療前降低，其中血沉、免疫球蛋白IgG及IgG4與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療24周后，LEF組患者類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白IgG及IgG4進(jìn)一步下降，血沉、免疫球蛋白IgG及IgG4與治療12周后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），與同時(shí)點(diǎn)激素組比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；但是激素組患者類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白IgG及IgG4水平較治療12周升高，其中血沉、免疫球蛋白IgG與治療12周后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

表2 2組患者治療前后臨床指標(biāo)

2.3 不良反應(yīng)

LEF組共有4例（19%）發(fā)生了不良反應(yīng)，其中輕度丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高3例，脫發(fā)1例，激素組共有1例（10%）發(fā)生了不良反應(yīng)，表現(xiàn)為心悸。其中LEF組肝酶異常者經(jīng)保肝治療后好轉(zhuǎn)，未終止治療，其他不良反應(yīng)未予特殊處理，自行改善。2組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

3 討論

IgG4相關(guān)性疾病以多個(gè)器官出現(xiàn)腫脹性病變、血清IgG4濃度升高、大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)、組織纖維化和硬化性改變及血管炎為特征［3］，多見于中老年男性。IgG4相關(guān)性涎腺炎是以淚腺、腮腺和或頜下腺腫脹為主要表現(xiàn)，米古力茲病和慢性硬化性涎腺炎均屬此病范疇，以前對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致患者的誤診、誤治。

目前研究認(rèn)為在IgG4相關(guān)性涎腺炎的病變初期主要是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th1細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子如干擾素γ、白介素（interleukin，IL）1β、IL-2和腫瘤壞死因子α參與反應(yīng)，晚期主要是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。Th2細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10引起B(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生大量的IgG4，導(dǎo)致病變組織中出現(xiàn)大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)；而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β可能參與涎腺纖維化的發(fā)生發(fā)展［4，5］，因此抑制T、B淋巴細(xì)胞的活化，可減少IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞的浸潤(rùn)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕涎腺的纖維化和硬化。目前對(duì)于IgG4相關(guān)性涎腺炎還沒有一種被認(rèn)可的治療標(biāo)準(zhǔn)，臨床工作者多采取嘗試性治療措施來改善患者臨床癥狀，根據(jù)個(gè)案報(bào)道和病例分析普遍認(rèn)為糖皮質(zhì)激素能取得良好效果。首選潑尼松30～40 mg/d，后逐漸減量維持，短期內(nèi)大多數(shù)患者經(jīng)激素治療后病情好轉(zhuǎn)，但其效果不能持久，一旦減停藥物極易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。本研究也發(fā)現(xiàn)單用激素治療組患者的復(fù)發(fā)率較高。

本研究應(yīng)用LEF聯(lián)合激素治療IgG4相關(guān)性涎腺炎，結(jié)果表明與單純激素治療相比，LEF聯(lián)合激素治療的臨床完全緩解率與總有效率均顯著增高，2組患者治療12周后類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白IgG及IgG4均較治療前明顯降低，治療24周后LEF組各項(xiàng)指標(biāo)均較治療12周后進(jìn)一步降低，其中血沉、免疫球蛋白IgG及IgG4有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而且明顯低于激素組。但是激素組在治療24周后由于激素的減量，導(dǎo)致類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白IgG及IgG4水平較治療12周后有所上升，其中血沉和免疫球蛋白IgG上升最為明顯。上述結(jié)果提示LEF可通過多種途徑抑制T、B淋巴細(xì)胞的活化［6］。LEF口服吸收后在肝臟和腸壁的細(xì)胞質(zhì)和微粒體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物A771726，首先其通過抑制線粒體內(nèi)二氫乳酸脫氫酶活性，阻斷嘧啶核苷酸的從頭合成途徑，影響DNA和RNA合成，抑制T、B淋巴細(xì)胞的活化，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，并且呈濃度依賴性抑制B淋巴細(xì)胞增殖，抑制抗體分泌；其次其通過抑制蛋白酪氨酸激酶活性，抑制核因子κB的活化，阻止淋巴細(xì)胞的激活，進(jìn)而阻斷IL-2、IL-6等多種細(xì)胞因子的分泌；此外其下調(diào)內(nèi)皮和單核細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，抑制外周血單核細(xì)胞在炎癥部位聚積，抑制炎性反應(yīng)。

因此，LEF通過抑制IgG4相關(guān)性涎腺炎病程早期和晚期T、B淋巴細(xì)胞的活化，抑制免疫炎性反應(yīng)及纖維化的形成，達(dá)到持久控制IgG4相關(guān)性涎腺炎的進(jìn)展，保持疾病穩(wěn)定，并且有利于激素減量，減少激素長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致的不良反應(yīng)，而且由于LEF的不良反應(yīng)輕微，不僅可作為IgG4相關(guān)性涎腺炎的誘導(dǎo)緩解方案，而且可作為IgG4相關(guān)性涎腺炎的長(zhǎng)期維持治療方案，值得臨床推廣及深入研究。

［1］Pinto P，Dougados M.Leflunomide in clinical practice［J］.Acta Reumatol Port，2006，31（3）：215-224.

［2］Masaki Y，Sugai S，Umehara H.IgG4-related diseases including Mikulicz’s disease and sclerosing pancreatitis：diagnostic insights［J］. J Rheumatol，2010，37（7）：1380-1385.

［3］Stone JH，Zen Y，Deshpande V.IgG4-related disease［J］.N Engl J Med，2012，366（6）：539-551.

［4］Miyake K，Moriyama M，Aizawa K，et al.Peripheral CD4+T cells showing a Th2 phenotype in a patient with Mikulicz′s disease associated with lymphadenopathy and pleural effusion［J］.Mod Rheumatol，2008，18（1）：86-90.

［5］Okazaki K，Uchida K，F(xiàn)ukui T.Recent advances in autoimmune pancreatitis：concept，diagnosis，and pathogenesis［J］.J Gastroenterol，2008，43（6）：409-418.

［6］Dimitrova P，Skapenko A，Herrmann ML，et al.Restriction of de novo pyrimidine biosynthesis inhibits Th1 cell activation and promotes Th2 cell differentiation［J］.J Immunol，2002，169（6）：3392-3399.

（編輯 陳姜）

R593.22

B

0258-4646（2014）05-0463-03

遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目（2012225097）；中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院科研課題（fsfh1212）

張榕（1972-），女，教授，博士. E-mail：zhangrong024@medmail.com.cn

2014-03-06

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