丁玉梅等

【摘要】 目的：檢測人宮頸正常組織、宮頸上皮內(nèi)瘤變（Cervical intraepithelial neoplasia，CIN）以及宮頸癌組織中survivin蛋白的表達(dá)定位，研究該因子與宮頸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系和臨床應(yīng)用價(jià)值。方法：收集2年間某醫(yī)院97例患者的石蠟組織標(biāo)本，其中正常宮頸組織20例、CIN25例、宮頸癌52例。采用免疫組化方法檢測組織切片中的survivin蛋白，研究該因子在組織中的蛋白表達(dá)定位。結(jié)果：在宮頸組織中，survivin蛋白在胞核以及胞漿內(nèi)均可見陽性染色，主要定位于細(xì)胞核。正常組survivin陽性率為5.0%，CIN組陽性率為56.0%，宮頸癌組陽性率為82.7%。survivin在宮頸癌組織中的高表達(dá)，與宮頸癌的臨床分期、病理分化以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均呈正相關(guān)。結(jié)論：survivin與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能成為對人宮頸癌的預(yù)防、診治，以及判斷預(yù)后有價(jià)值的臨床腫瘤相關(guān)指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 宮頸癌； Survivin； 表達(dá)

婦科最常見的惡性腫瘤是宮頸癌，發(fā)患者群逐漸年輕化，發(fā)病率也呈升高趨勢。宮頸良性病變經(jīng)過逐步發(fā)展，過渡到上皮內(nèi)瘤變（Cervical intraepithelial neoplasia， CIN），再從宮頸原位癌進(jìn)展到浸潤癌。宮頸癌的早期診斷、發(fā)生發(fā)展及預(yù)后相關(guān)因素是目前婦科腫瘤的研究熱點(diǎn)。survivin作為一種重要的細(xì)胞周期依賴性凋亡抑制因子，在人類的多種腫瘤顯示了廣泛表達(dá)，survivin的研究在腫瘤的診斷和治療上具有潛在的價(jià)值。目前，survivin與國人宮頸癌的基礎(chǔ)與臨床研究尚不多見。本研究區(qū)分正常宮頸、宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌3個(gè)組，通過免疫組化法檢測survivin在人宮頸組織中的表達(dá)定位，分析survivin與宮頸癌的發(fā)病、臨床分期、組織分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素，研究survivin與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展、診斷治療、以及預(yù)后的關(guān)系，評估survivin在宮頸癌的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例資料來源于山東省淄博市中心醫(yī)院，統(tǒng)計(jì)區(qū)間為2008年1月-2009年12月共2年時(shí)間。共收集2年間的患者石蠟組織標(biāo)本97例，其中經(jīng)病理確診的CIN患者25例、宮頸癌患者52例，對照組為20例正常宮頸組織?；颊吣挲g34～71歲，平均47歲。術(shù)前，患者均未接受化療、放療以及內(nèi)分泌等治療。按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（international federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO）的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，宮頸癌患者Ia期7例，Ib期18例，Ⅱa期13例，Ⅱb期10例，III期4例。手術(shù)38例，臨床分期為Ia期～Ⅱa期；Ⅱb期以上14例，行放化療或綜合治療。其中，鱗狀細(xì)胞癌37例，腺癌11例，腺鱗癌4例。癌組織分化情況：高分化11例，中分化21例，低分化20例。手術(shù)治療的38例，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者9例，無轉(zhuǎn)移者29例。

1.2 主要試劑及儀器 主要試劑：兔抗人survivin單克隆抗體，北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司；通用SP試劑盒購自北京中山公司；DaKoDAB顯色試劑盒，北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。主要儀器設(shè)備有Motic Med 6.0數(shù)碼醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)、XLCU- PHY-Ⅲ病理組織漂烘儀、DaKo免疫組織化學(xué)染色機(jī)、Leica RM2235型石蠟切片機(jī)、日本奧林巴斯BX51型光學(xué)顯微鏡等。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法 將石蠟包埋宮頸組織標(biāo)本制作4 μm厚的病理切片，采用S-P法進(jìn)行免疫組化染色，按照試劑盒說明書進(jìn)行組織染色，常規(guī)設(shè)陰性對照。主要實(shí)驗(yàn)步驟如下：石蠟切片脫蠟至水，將脫完蠟的切片裝載放入修復(fù)儀中，修復(fù)18 min，緩沖液沖洗5 min，在切片滴3%的H2O2溶液，室溫孵育10 min，以阻斷內(nèi)源性過氧化物酶的活性；磷酸鹽緩沖液（phosphate buffered saline，PBS）沖洗3次，每次3 min；滴加一抗，兔抗人survivin單克隆抗體，稀釋度1：100，存于濕盒中，4 ℃冰箱過夜；次日清晨取出濕盒，恢復(fù)至室溫，PBS沖洗3次，每次5 min；滴加二抗，濕盒37 ℃孵育40 min，PBS沖洗3次，每次5 min；DAB顯色3～6 min，放自來水中終止顯色，水洗；蘇木素輕度復(fù)染5～10 min，水洗；梯度酒精脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片。

1.4 評判標(biāo)準(zhǔn) 參考尹如鐵等[1]的標(biāo)準(zhǔn)判斷survivin在宮頸組織的免疫組織化學(xué)表達(dá)分布，陽性染色位于胞漿或胞核，出現(xiàn)棕黃色染色顆粒者為陽性細(xì)胞，染色強(qiáng)度分級如下：無染色計(jì)0分；輕度染色為淡黃色，計(jì)1分；黃色為中度染色，計(jì)2分；棕黃色為重度染色，計(jì)3分，根據(jù)陽性細(xì)胞占全部腫瘤細(xì)胞的百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。每張切片由2位病理醫(yī)師采用盲法觀察計(jì)數(shù)，每張切片觀察5個(gè)高倍視野，每視野選200個(gè)細(xì)胞，計(jì)算切片陽性表達(dá)量。0分，陽性細(xì)胞≤5%；1分：5%～25%；2分：26%～75%；3分：>75%。切片陽性染色細(xì)胞數(shù)量和染色強(qiáng)度評分的乘積≥1為陽性，<1為陰性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用數(shù)碼醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)進(jìn)行切片的圖像采集和分析測定，應(yīng)用SPSS 13.0軟件，對survivin蛋白分別在相應(yīng)各組陽性表達(dá)率的比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 survivin蛋白的表達(dá)情況 結(jié)果顯示，survivin蛋白在細(xì)胞核及細(xì)胞漿內(nèi)均可見陽性表達(dá)，主要表達(dá)定位于細(xì)胞核，陽性染色呈棕黃色顆粒狀分布。圖1～2分別為survivin蛋白在正常宮頸和CIN組織的表達(dá)情況；圖3～5為survivin蛋白在宮頸鱗癌和腺癌中的表達(dá)情況。survivin蛋白在細(xì)胞的陽性染色，在正常宮頸組織僅有少數(shù)細(xì)胞染色陽性，呈淺棕黃色，在CIN、宮頸癌組織中，顏色逐漸加深，直至棕黃色，強(qiáng)度由弱到強(qiáng)，陽性細(xì)胞由少到多。

survivin蛋白在正常宮頸組織中陽性表達(dá)率為5.0%，在CIN病例的組織切片中陽性表達(dá)率為56.0%，在子宮頸癌病例的組織切片中陽性表達(dá)率為82.7%。宮頸上皮內(nèi)瘤變組織及宮頸癌組織的survivin蛋白陽性表達(dá)顯著增高，與宮頸正常組織比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。且與CIN比較，宮頸癌survivin的蛋白陽性表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 臨床及病理因素分析 在52例宮頸癌患者的不同年齡組，≤50歲及>50歲，survivin陽性表達(dá)率分別為82.5%和83.3%。不同病理類型中，鱗狀細(xì)胞癌陽性表達(dá)率為78.4%，腺癌為90.9%，腺鱗癌為100%。不同年齡間與不同病理類型間survivin蛋白的表達(dá)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），在臨床Ⅰa～Ⅱa期和≥Ⅱb期， survivin的陽性率分別為76.3%（29/38）和100%（14/14），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。針對不同的組織分化，survivin在高分化、中分化及低分化癌組織中的陽性率分別為45.5%（5/11）、85.7%（18/21）和100%（20/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在Ⅰa～Ⅱa期的38例手術(shù)患者中，survivin在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌組織中，陽性率為100%（9/9），而無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性率是65.5%（19/29），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

作為婦科最常見的惡性腫瘤，宮頸癌的基礎(chǔ)與臨床研究是目前婦科腫瘤領(lǐng)域的重要領(lǐng)域。針對宮頸癌的基礎(chǔ)研究和早期診斷、發(fā)生發(fā)展，以及治療和預(yù)后等相關(guān)臨床因素的研究，是婦科腫瘤研究的熱點(diǎn)[2]。survivin作為一種重要的細(xì)胞周期依賴性凋亡抑制因子，在人類的許多腫瘤有廣泛表達(dá)，在腫瘤的診斷和治療上具有潛在的重要價(jià)值。

survivin是凋亡蛋白抑制因子（inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族的新成員，是聯(lián)系細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的重要因子，具有抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂的功能。survivin與惡性腫瘤的發(fā)生﹑發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切。survivin是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最小的IAP家族成員，survivin基因位于染色體17q25，基因全長14 700 bp，編碼產(chǎn)生由142個(gè)氨基酸組成的蛋白，相對分子質(zhì)量為16.5×103，相對分子質(zhì)量在IAP家族中最小，富含疏水基團(tuán)，能與紡錘體上的微管蛋白結(jié)合，從而抑制細(xì)胞凋亡[3]。survivin具有抑制凋亡作用的氨基酸殘基，與caspase-3和caspase-7抑制caspase的活性，可阻止多種凋亡信號誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。survivin在細(xì)胞G1期表達(dá)極低，在S期上調(diào)6.2倍，G2/M期則上調(diào)40倍，顯示其高表達(dá)具有細(xì)胞周期特異性，是G2/M期的調(diào)控基因[4]。survivin在細(xì)胞的G2/M期能對抗異常因素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而腫瘤細(xì)胞survivin的異常表達(dá)，能使細(xì)胞克服這個(gè)凋亡調(diào)控點(diǎn)而利于轉(zhuǎn)化細(xì)胞完成異常的有絲分裂。研究發(fā)現(xiàn)，survivin存在于線粒體、細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，以及細(xì)胞外間隙，survivin是通過外核體，采用細(xì)胞外分泌途徑釋放到細(xì)胞外的[5]。survivin主要分布于胚胎及分化未成熟的組織，除了在胸腺及胎盤中有微量表達(dá)外，在成人體內(nèi)所有分化成熟的組織均無表達(dá)，而在幾乎所有人類腫瘤中高表達(dá)，且表達(dá)具有腫瘤細(xì)胞依賴性，另外，在癌前病變的組織中也發(fā)現(xiàn)了survivin基因的存在。survivin是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制因子，survivin的高表達(dá)能抑制p53、caspase等誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，有利于腫瘤的進(jìn)展。除了抑制細(xì)胞的凋亡，survivin還參與細(xì)胞增殖、分裂的調(diào)控。在有絲分裂初期，survivin與有絲分裂紡錘體微管結(jié)合，降低了凋亡的發(fā)生，維護(hù)了有絲分裂的正常進(jìn)行。針對survivin的基因沉默技術(shù)，可以產(chǎn)生抗腫瘤作用[6]。

survivin廣泛表達(dá)于人類各種腫瘤中，如乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌、晚期淋巴瘤、神經(jīng)纖維瘤、胃癌、肺癌、膽囊癌等，除了胸腺和胎盤少量表達(dá)外，成人正常組織中均無表達(dá)[7]。相關(guān)基礎(chǔ)與臨床的研究均顯示，survivin與婦科腫瘤關(guān)系密切。Erkanli等[8]研究發(fā)現(xiàn)，survivin在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達(dá)明顯高于增生期的子宮內(nèi)膜。Liguang等[9]發(fā)現(xiàn)，survivin的陽性表達(dá)率與卵巢腫瘤的組織學(xué)分級、臨床分期密切相關(guān)，在組織學(xué)類型之間也存在明顯差異。在survivin表達(dá)陽性的組織中，survivin mRNA的表達(dá)水平由低至高依次為良性腫瘤、卵巢交界性腫瘤和卵巢惡性腫瘤。survivin蛋白的表達(dá)與卵巢癌的臨床分期、組織分類明顯相關(guān)。Branca等[10]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌的臨床級別與survivin表達(dá)有顯著的線性關(guān)系，survivin可作為宮頸癌變發(fā)生的一個(gè)早期標(biāo)志物。survivin的過度表達(dá)與高危型人乳頭狀瘤病毒的類型有關(guān)。Bache等[11]指出，晚期宮頸癌放療患者中survivin的表達(dá)水平與患者5年生存率相關(guān)。Lee等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在未接受過治療、腫瘤直徑>4 cm、有淋巴管浸潤及鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原水平升高的患者中survivin表達(dá)增加，提示其可作為宮頸癌的一個(gè)預(yù)后指標(biāo)。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，survivin的陽性染色為棕黃色顆粒，主要定位于細(xì)胞核，少數(shù)定位于細(xì)胞漿，或在胞漿和胞核同時(shí)表達(dá)。圖1～5分別顯示的是survivin在正常宮頸組織中的陰性表達(dá)，以及在CIN和宮頸癌組織中的陽性表達(dá)。由圖可見，正常宮頸組織細(xì)胞核藍(lán)染，未見棕黃色顆粒，而在CIN和宮頸癌組織中，細(xì)胞核著色由淺棕至棕黃色，染色強(qiáng)度表現(xiàn)為由弱陽性到強(qiáng)陽性的變化規(guī)律，且陽性細(xì)胞的數(shù)量由少到多。數(shù)據(jù)顯示，正常宮頸組織中survivin表達(dá)率為5.0%，CIN組織中表達(dá)率為56.0%，在宮頸癌中表達(dá)率為82.7%。與宮頸正常組織比較，CIN、宮頸癌survivin蛋白陽性表達(dá)顯著增高；與CIN組進(jìn)行比較，宮頸癌組survivin蛋白的表達(dá)也增高，從CIN到子宮頸癌組織，survivin蛋白的表達(dá)逐步增強(qiáng)。

宮頸癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)漸進(jìn)過程，據(jù)測算，從宮頸癌的癌前病變發(fā)展到宮頸癌，大約需要10年時(shí)間。由于宮頸癌有較長的癌前病變階段，故預(yù)防和治愈宮頸癌的關(guān)鍵是要進(jìn)行篩查，尤其對存在高危因素患者，定期篩查有助于及早發(fā)現(xiàn)癌前病變，積極治療癌前病變可阻斷病變的進(jìn)一步進(jìn)展，使宮頸癌得到早期診斷并及早恰當(dāng)治療。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對survivin的檢測可能對宮頸良惡性病變的鑒別具有重要價(jià)值，并可能對子宮頸癌的發(fā)生及早期診斷提供依據(jù)。在不同年齡組，≤50歲及>50歲survivin陽性表達(dá)率分別為82.5%和83.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明survivin在宮頸癌中的異常表達(dá)與年齡無關(guān)。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果還顯示：survivin在臨床Ⅰa～Ⅱa期和≥Ⅱb期的陽性表達(dá)率分別為76.3%和100%，有顯著差異，顯示survivin的陽性表達(dá)率與宮頸癌臨床分期有關(guān)。影響宮頸癌預(yù)后的因素很多，其中比較重要的是臨床分期、腫瘤分級以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，臨床期別越早，治療效果越好。宮頸癌的早期診斷及治療對預(yù)后至關(guān)重要。本資料顯示，隨臨床分期的增高，survivin的陽性率升高。提示survivin在宮頸癌的陽性表達(dá)與分期有關(guān)，可能與宮頸癌的發(fā)展及預(yù)后相關(guān)。在分子生物水平為宮頸癌的發(fā)展及預(yù)后的評估提供重要依據(jù)。

在不同的組織分化中，survivin在高分化、中分化及低分化癌組織中的陽性表達(dá)率分別為45.5%、85.7%和100%，有顯著差異，隨著分化程度的降低，survivin的陽性表達(dá)率上升，提示survivin在宮頸癌組織的異常表達(dá)可能與組織分化不良及預(yù)后相關(guān)，其高表達(dá)可作為判斷組織惡性程度的參考指標(biāo)。組織形態(tài)和病理分級同樣對宮頸癌的預(yù)后起著非常重要的作用。對臨床分期及治療方法相同的患者，其治療效果和預(yù)后也會因組織病理形態(tài)不同或病理類型相同而分化程度不同而不同。尤其是腺癌，易較早出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。本資料中，圖3～5為survivin在鱗狀細(xì)胞癌和腺癌中的表達(dá)，survivin在鱗癌中陽性率為78.4%，腺癌中表達(dá)率為90.9%，腺鱗癌中表達(dá)率為100%。不同病理類型間survivin的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明survivin在宮頸癌中的異常表達(dá)與病理類型無關(guān)。但統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示survivin在不同分化癌組織中的陽性率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），故survivin可能為不同組織分化的宮頸癌患者積極規(guī)范治療及判斷預(yù)后提供有意義的參考。

在Ⅰa～Ⅱa期的38例手術(shù)患者中，survivin在宮頸癌組織中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性表達(dá)率為100%，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性表達(dá)率是65.5%，兩者差異顯著。這也充分提示了survivin的表達(dá)與宮頸癌的發(fā)展、預(yù)后可能相關(guān)。這與盧洪勝等[13]的研究結(jié)果基本一致。與其他部位的癌瘤一樣，宮頸癌在發(fā)展過程中不斷生長、蔓延并發(fā)生轉(zhuǎn)移，宮頸癌患者有無盆腔內(nèi)或遠(yuǎn)處的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是影響子宮頸癌的治療效果及預(yù)后的重要因素之一。survivin在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌組織中高表達(dá)，同樣在評估腫瘤的惡性程度及預(yù)后方面發(fā)揮重要作用。

目前關(guān)于survivin與國人成年女性CIN以及宮頸癌關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道較少。前述統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，與正常子宮頸組織比較，在CIN以及宮頸癌組織中，survivin的表達(dá)率明顯增高。survivin在宮頸癌組織中的表達(dá)水平，與宮頸癌的臨床分期、周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、以及病理組織分化有一定的相關(guān)性，說明survivin與人宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)的一項(xiàng)重要指標(biāo)，survivin可能成為對成年女性子宮頸癌的早期診斷，以及判斷預(yù)后非常有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物。本實(shí)驗(yàn)未對患者5年生存率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，今后可進(jìn)一步對患者進(jìn)行隨訪，綜合評估預(yù)后，繼續(xù)進(jìn)行深入研究，以明確survivin與宮頸癌預(yù)后的關(guān)系。

survivin有抑制細(xì)胞凋亡，參與細(xì)胞增殖調(diào)控的作用，與細(xì)胞增殖關(guān)系密切。宮頸病變從良性病變發(fā)展為CIN、原位癌、浸潤癌，整個(gè)過程是連續(xù)的，故對病變的早期診斷、治療將對患者疾病的發(fā)展、預(yù)后轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要。survivin的研究在宮頸癌的診斷和治療上具有潛在的價(jià)值，測定其表達(dá)可早期發(fā)現(xiàn)癌前病變，可能為今后宮頸癌的早期診斷、預(yù)測發(fā)生、發(fā)展及評估預(yù)后開辟新的應(yīng)用前景。

致謝：衷心感謝濰坊醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院梁淑娟教授、濰坊市人民醫(yī)院婦科陳芳副主任、淄博市中心醫(yī)院腫瘤科孫銀萍副主任給予本研究的悉心指導(dǎo)。

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（收稿日期：2013-09-22） （本文編輯：黃新珍）

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（收稿日期：2013-09-22） （本文編輯：黃新珍）

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（收稿日期：2013-09-22） （本文編輯：黃新珍）