楊 偉，王彩云，黃偉升，鄭戰(zhàn)江，楊科芳，徐利文

（杭州師范大學有機硅化學及材料教育部重點實驗室，浙江 杭州311121）

前 言

構(gòu)建季碳手性中心是不對稱合成化學的重要挑戰(zhàn)之一，目前關(guān)于立體控制前手性酮的親核加成反應(yīng)報道較少［1-3］.不對稱催化aldol反應(yīng)被認為是有機合成反應(yīng)中構(gòu)建C-C鍵最有效的方法之一［4-8］，以酮作為親電試劑的不對稱aldol反應(yīng)被廣泛研究，生成的目標產(chǎn)物是有機合成反應(yīng)的重要中間體.然而，由于酮的反應(yīng)活性低，以酮為親電試劑的研究至今仍然是一個難點，目前的研究大多采用α，α，α-三氟甲基苯乙酮，其中三氟甲基具有強烈的吸電子作用，使得與三氟甲基相連的羰基很容易受到親核試劑進攻，但公開的報道較少［9-15］.

最早報道的α，α，α-三氟苯乙酮的不對稱aldol反應(yīng)采用手性仲胺作為催化劑.2005年，張雅文等人首次報道了L-脯氨酸催化的α，α，α-三氟苯乙酮和丙酮的不對稱aldol反應(yīng)，取得了很好的產(chǎn)率（99%）和中等以上的對映選擇性（64%ee）［16］，之后陸續(xù)報道了以L-脯氨酸或L-脯氨酸的衍生物為催化劑催化類似的不對稱aldol反應(yīng)研究工作［17-18］.2011年，Shuichi Nakamur及其同事利用脯氨酸衍生的催化劑催化該反應(yīng)并得到良好的產(chǎn)率和中等到優(yōu)秀的立體選擇性（77-92%ee）［19］.2012年，Berkessel等人和Kokotos分別獨立地報道了用脯氨酸衍生物催化α，α，α-三氟苯乙酮和丙酮的不對稱Aldol反應(yīng)，均取得了較好的產(chǎn)率和對映選擇性［20-21］.

眾所周知，聚硅氧烷是一種具有疏水性和化學惰性的聚合物，其分子鏈上含有硅、氧原子，有機基團與硅原子相連.目前聚硅氧烷在催化反應(yīng)中主要是利用其硅氧骨架的柔韌多變和疏水性作為催化劑的載體，而作為有機催化劑的基團或者一部分催化有機反應(yīng)的報道卻非常少.Siegel［22］和Bergbreiter［23］報道了用聚硅氧烷作為Lewis堿有機催化劑（金雞納堿衍生物）的可溶性聚合物載體，催化硫醇與α，β-不飽和酮或酯的不對稱Michael加成反應(yīng)，但是僅有很低的ee值.前期工作中，課題組利用環(huán)氧聚硅氧烷和（R，R）-1，2-二苯基乙二胺（DPEN）合成了一種新的伯胺催化劑并用其催化環(huán)己酮與含吸電子基的芳香醛之間的不對稱aldol反應(yīng)，取得了不錯的產(chǎn)率，獲得中等到優(yōu)秀的立體選擇性（＞99：1）和理想的對映選擇性（99%ee）［24］.

基于已有報道，我們希望能發(fā)展一種聚硅氧烷衍生的伯胺催化劑催化α，α，α-三氟苯乙酮的不對稱aldol反應(yīng)，以及高立體選擇性的合成含氟季碳手性化合物的新方法.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

石油醚（60-90 ℃）、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等有機溶劑均為分析純試劑，江蘇永華精細化學品有限公司生產(chǎn)；三氟甲基苯乙酮、三氟乙醇為國產(chǎn)分析純試劑，阿拉丁公司生產(chǎn)；環(huán)氧硅油（環(huán)氧值0.3mmol／g），杭州包爾得有機硅有限公司；薄層板采用青島海洋化工有限公司生產(chǎn)的GF254，柱層析硅膠為青島海洋化工有限公司生產(chǎn)，濕法裝柱；核磁共振儀，Brucker公司Advance-400型400M 核磁共振儀；紅外光譜儀，Nicolot公司FTIR-Nicolot-5700傅立葉變換紅外分光光度儀；高效液相色譜儀，Waters公司W(wǎng)aters 2695 HPLC，2996UV 檢測器，手性柱為日本大賽璐手性色譜柱.

1.2 催化劑的制備（以催化劑A 為例）

圖1 催化劑A的制備Fig.1 The preparation of catalyst A

在100mL 的三口圓底燒瓶中依次加入環(huán)氧硅油（30.0g，9 mmol）、（R，R）-DPEN（1.89g，30 mmol），三氟乙醇30mL，在室溫下攪拌，用TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全.旋干溶劑，干燥，即得到催化劑A（見圖1）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）：7.30-7.28（m，1H），7.24-7.22（m，1H），7.17-7.01（m，8H），4.03-3.98（m，2H），3.93-3.87（m，1H），3.75-3.67（m，1H），3.50（s，2H），3.49（s，2H），2.84-2.46（m，5H），1.73-1.61（m，2 H），0.62-0.50（m，2H），0.22（s，2H），0.18（s，3H），0.10（s，290H）.元素分析得：氮元素含量為：0.26mmol／g.

1.3 不對稱有機催化三氟苯乙酮與丙酮反應(yīng)的一般過程

稱取10mol% 伯胺催化劑和10mol%的Boc-L-苯丙氨酸于反應(yīng)小瓶中，加入水0.5mL，再加入丙酮（0.36mL，10eq），α，α，α-三氟苯乙酮（0.5mmol，70μL），反應(yīng)15h.反應(yīng)結(jié)束后水相用CH2Cl2萃取3次，合并有機相，水洗，鹽洗，干燥，旋干溶劑，得粗產(chǎn)品，快速柱層析，得到目標產(chǎn)物，無色液體，產(chǎn)率90%，54%ee.＝5.16（c 0.30，CHCl3）.1H NMR（400MHz，CDCl3）：7.48（m，2H），7.29（m，3H），5.37（s，1H），3.20（q，J＝17.2 Hz，2H），2.11（s，3H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：208.6，137.0，128.4，128.1，125.7，44.74，31.7；19F NMR（376.5 MHz，CDCl3）：-80.35（s）；IR（KBr）（vmax／cm-1）：3442.06，2925.93，2854.48，2361.57，2344.25，2069.04，1704.18，1630.33，1497.43，1451.38，1401.52，1337.98，1164.09，1061.96，1000.83，906.86，765.69，736.64，709.62，633.02，573.40，525.79；HRMS（ESI）calcd.for C11H11F3NaO2［M＋Na］＋：255.0603，found 255.0616.HPLC analysis：chiralcel OD-H column，i-PrOH／hexane 5：95，flow rate 1.0ml／min，λ＝210nm，tmajor＝14.12min，tminor＝8.33min.

2 結(jié)果與討論

制備了不同濃度、不同構(gòu)型的聚硅氧烷催化劑（A-F）［25］，以α，α，α-三氟苯乙酮和丙酮的不對稱aldol反應(yīng)為模型反應(yīng)，基于聚硅氧烷的疏水性和化學惰性，考察催化劑A 與不同的酸在水相中共同催化該反應(yīng)的效果.

表1 催化劑A與不同酸在水相中催化下的三氟甲基苯乙酮與丙酮的反應(yīng)結(jié)果Tab.1 Evaluation of the asymmetric aldol reaction ofα，α，α-trifluoro-acetomphenone and acetone by catalyst A and different acid in water

由表1可知，三氟甲磺酸與催化劑A 共同催化時，能取得相對較好的對映選擇性（59%ee），但是產(chǎn)率較低（序列2）.當使用手性酸時，目標產(chǎn)物取得很好的產(chǎn)率，同時也能取得相對較高的對映選擇性（序列5，8和9）.Boc保護的不同氨基酸對催化體系的影響顯著，如Boc-L-苯丙氨酸／催化劑A 體系催化三氟苯乙酮與丙酮的不對稱aldol反應(yīng)時，產(chǎn)物具有優(yōu)異的產(chǎn)率（94%）和對映選擇性（54%），而采用組氨酸與催化劑A 組成的催化體系，幾乎不能得到目標產(chǎn)物（序列6）.不同構(gòu)型的手性酸與催化劑A 所組成的催化體系，催化該模型反應(yīng)所得的結(jié)果有很大的差別，R-扁桃酸所得的結(jié)果明顯要好于S-扁桃酸所得的結(jié)果（序列8和9）.

不同結(jié)構(gòu)的催化劑對該模型反應(yīng)的催化效果不同，由表2可知，隨著催化劑中氮含量的降低，其催化效果隨之下降，當催化劑中氮含量為0.12mmol／g時，反應(yīng)不能發(fā)生（序列4）.催化劑的構(gòu)型對反應(yīng)也具有較大影響，（S，S）-DPEN 衍生的伯胺催化劑的催化效果差于（R，R）-DPEN 衍生的伯胺催化劑的催化效果（序列1和5）.聚硅氧烷與L-苯丙氨酸所合成的催化劑不能有效催化該反應(yīng)的進行（序列6）.僅使用（R，R）-DPEN 或者采用（R，R）-DPEN 與環(huán)氧硅油共混物，反應(yīng)的對映選擇性均低于催化劑A 催化的反應(yīng)（序列7和8）.

表2 不同催化劑催化下三氟甲基苯乙酮與丙酮反應(yīng)的結(jié)果Tab.2 Evaluation of the asymmetric aldol reaction ofα，α，α-trifluoroacetophenone and acetone by different catalyst A and Boc-L-phenylalanine in water

基于上述最優(yōu)反應(yīng)條件，考察了溶劑對三氟苯乙酮與丙酮的不對稱aldol反應(yīng)的影響.由表3可知，在DMSO 中反應(yīng)不發(fā)生；在甲醇、乙醇、四氫呋喃、DMF 和乙酸乙酯中反應(yīng)的產(chǎn)率和對映選擇性均較低，產(chǎn)率分別為10%、35%、4%、9%和10%，ee值分別為11%、22%、10%、4%和16%；在三氟乙醇、二氯甲烷、甲苯和三氟甲苯中產(chǎn)率和對映選擇性中等，產(chǎn)率分別為48%、40%、78%和42%，ee值分別為39%、46%、37%和44%；在水、氯化鈉水溶液和三氟甲苯與水的混合溶劑（v∶v＝1∶1）中具有優(yōu)異的產(chǎn)率和中等的對映選擇性，產(chǎn)率達到94%，ee值達到54%.

表3 溶劑對三氟甲基苯乙酮與丙酮不對稱aldol反應(yīng)的影響Tab.3 Evaluation of the asymmetric aldol reaction ofα，α，α-trifluoroaceto-phenone and acetone by catalyst A and Boc-L-phenylalanine in different solvents

3 結(jié) 論

利用環(huán)氧硅油合成了一種含有惰性長鏈的手性伯胺催化劑，并成功應(yīng)用于三氟苯乙酮與丙酮的反應(yīng)中.通過考察酸、催化劑以及溶劑對于α，α，α-三氟苯乙酮和丙酮的不對稱aldol反應(yīng)的影響，最終確立出通過使用催化劑A（10mol%）和Boc-L-苯丙氨酸（10mol%）協(xié)同催化該不對稱aldol反應(yīng)制備含氟季碳手性中心的叔醇具有高產(chǎn)率和中等的對映選擇性，為制備高立體選擇性含氟的季碳手性中心的叔醇提供了一種新的思路.

［1］Perlmutter P.Conjugate Addition Reactions in Organic Synthesis［M］.Pergamon：Oxford，1992.

［2］Bergmann E D，Ginsburg D，Pappo R.The Michael Reaction［J］.Org Reactions，1959，10：179.

［3］Rossiter B E，Swingle N M.Asymmetric conjugate addition［J］.Chem Rev，1992，92（5）：771-806.

［4］Bach T.Katalytische varianten enantioselektiver C-C-verknüpfungen：allylübertragung und Mukaiyama-aldol reaktion［J］.Angew Chem，1994，106（4）：433-435.

［5］Bach T.Catalytic Enantioselective C-C coupling-allyl transfer and mukaiyama Aldol reaction［J］.Angew Chem Int Ed Engl，1994，33（4）：417-419.

［6］Shibasaki M，Gr?ger H，Vogl E M.New catalytic concepts for the asymmetric aldol reaction［J］.Chem Eur J，1998，4（7）：1137-1141.

［7］Nelson S G.Catalyzed enantioselective aldol additions of latent enolate equivalents［J］.Tetrahedron：Asymmetry，1998，9（3）：357-389.

［8］Machajewski T D，Wong C H.The catalytic asymmetric aldol reaction［J］.Angew Chem Int Ed，2000，39（8）：1352-1375.

［9］Guillena G，Najera C，Ramon D J.Enantioselective direct aldol reaction：the blossoming of modern organocatalysis［J］.Tetrahedron Asymmetry，2007，18（19）：2249-2293.

［10］Bella M，Gasperi T.Organocatalytic formation of quaternary stereocenters［J］.Synthesis，2009（10）：1583-1614.

［11］Adachi S，Harada T.Catalytic enantioselective aldol additions to ketones［J］.European Journal of Organic Chemistry，2009（22）：3661-3671.

［12］Hayashi Y，Sekizawa H，Yamaguchi J，etal.Organocatalyst-mediated enantioselective intramolecular aldol reaction featuring the rare combination of aldehyde as nucleophile and ketone as electrophile［J］.J Org Chem，2007，72（17）：6493-6499.

［13］Itoh T，Ishikawa H，Hayashi Y.Asymmetric aldol reaction of acetaldehyde and isatin derivatives for the total syntheses of ent-convolutamydine E and CPC-1and a half fragment of madindoline A and B［J］.Org Lett，2009，11（17）：3854-3857.

［14］Chen W B，Du X L，Cun L F，etal.Highly enantioselective aldol reaction of acetaldehyde and isatins only with 4-hydroxydiarylprolinol as catalyst：concise stereoselective synthesis of（R）-convolutamydines B and E，（-）-donaxaridine and（R）-chimonamidine［J］.Tetrahedron，2010，66（7）：1441-1446.

［15］Jiang Z Q，Lu Y X.Direct asymmetric aldol reaction of acetone withα-ketoesters catalyzed by primary–tertiary diamine organocatalysts［J］.Tetrahedron Lett，2010，51（14）：1884-1886.

［16］Qiu L H，Shen Z X，Shi C Q，etal.Proline catalyzed asymmetric aldol reaction between methyl ketones and 1-Aryl-2，2，2-trifluoroethanones［J］.Chin J Chem，2005，23（5）：584-588.

［17］Wang X J，Zhao Y，Liu J T.Regiospecific organocatalytic asymmetric aldol reaction of methyl ketones andα，β-unsaturated trifluoromethyl ketones［J］.Org Lett，2007，9（7）：1343-1345.

［18］Zhang D H，Yuan C Y.An enantioselective nucleophilic addition ofα，β-unsaturated trifluoromethylketones catalyzed by L-proline derivatives［J］.Tetrahedron，2008，64（10）：2480-2488.

［19］Hara N，Tamura R，F(xiàn)unahashi Y.N-（Heteroarenesulfonyl）-prolinamides-catalyzed aldol reaction between acetone and aryl trihalomethyl ketones［J］.Org Lett，2011，13（7）：1662-1665.

［20］Duangdee N，Harnying W，Rulli G，etal.Highly enantioselective organocatalytic trifluoromethyl carbinol synthesis：a caveat on reaction times and product isolation［J］.J Am Chem Soc，2012，134（27）：11196-11205.

［21］Kokotos C G.Construction of tertiary alcohols bearing perfluoroalkyl chains catalyzed by prolinamide-thioureas［J］.J Org Chem，2012，77（2）：1131-1135.

［22］DeClue M S，Siegel J S.Polysiloxane-bound ligand accelerated catalysis：a modular approach to heterogeneous and homogeneous macromolecular asymmetric dihydroxylation ligands［J］.Org Biomol Chem，2004，2（16）：2287-2298.

［23］Grunlan M A，Regan K R，Bergbreiter D E.Liquid／liquid separation of polysiloxane-supported catalysts［J］.Chem Commun，2006（16）：1715-1717.

［24］Xu L W，Ju Y D，Li L，etal.Homogeneous silicone modified primary amine-Brφnsted acid salt catalyzed aldol reaction：unexpected synergistic effect of polysiloxane with remarkable improvement of efficiency and stereoselectivity［J］.Tetrahedron Lett，2008，49（49）：7037-7041.

［25］Khaksar S，Heydari A，Tajbakhsh M，etal.A facile and efficient synthesis ofβ-amino alcohols using 2，2，2-trifluoroethanol as a metal-free and reusable medium［J］.Journal of Fluorine Chemistry，2010，131（1）：106-110.