蔣麗君 劉建紅

老年睡眠呼吸障礙疾病的并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)

蔣麗君 劉建紅

劉建紅 教授

睡眠呼吸障礙（SDB）是一種常見病、慢性病，患病率在2%～ 4%［1］，而老年SDB的患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于中青年人，在30%～80%［2?4］；中青年人以阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）為主，中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）很少見，但在老年人患病率明顯增加［3］；中青年男性的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于女性，而在老年人中男、女性發(fā)病率相當(dāng)。老年睡眠呼吸紊亂是否會(huì)像中青年患者那樣導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的臨床后果，積極治療獲益如何，尚不確定。近年來，隨著社會(huì)的老齡化，老年人SDB的診治成為維護(hù)老年健康的重要方面，針對老年SDB的原始研究越來越多，本文旨在對近年有關(guān)于老年SDB并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)行綜述。

1 老年SDB的并發(fā)癥

1.1 夜尿及慢性腎功能損害

OSA對中青年男性夜尿頻率、病理性夜尿癥有一定影響，治療OSAHS后夜尿癥狀可逆，然而尚未明確OSAHS是否是老年人夜尿的危險(xiǎn)因素。與年齡相關(guān)的泌尿系統(tǒng)疾病和排尿功能障礙，如常見的老年男性前列腺肥大、老年女性尿道綜合征等可能更甚于OSAHS對老年人夜尿的影響。Kang等［5］報(bào)道男性夜尿頻率和年齡顯著相關(guān)，隨年齡的增加，夜尿次數(shù)增加，但在年齡＞65歲男性中，夜尿次數(shù)和SDB無關(guān)，而與匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）和貝克抑郁量表（BDI）顯著相關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，對老年女性而言，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥25者有更多的夜尿癥狀發(fā)作［6］。一項(xiàng)有6342名參加者［平均年齡（63±11）歲，其中女性占53%］的研究報(bào)道，調(diào)整已知混雜因素如年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、使用利尿劑、糖尿病、使用α受體阻滯劑后，夜尿與SDB獨(dú)立相關(guān)［7］。遺憾的是盡管該研究通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對年齡進(jìn)行了校正，但并未對年齡進(jìn)行分層探討夜尿和老年SDB的關(guān)系。Canales等［8?9］報(bào)道，老年男性睡眠呼吸紊亂指數(shù)（RDI）與高半胱氨酸蛋白酶抑制劑?C濃度相關(guān)，在調(diào)整了年齡、種族、BMI、糖尿病、高血壓、心血管疾病后，根據(jù)梅奧診所公式所定義的慢性腎功能衰竭（CKD）與老年SDB獨(dú)立相關(guān)，夜間血氧飽和度＜90%的時(shí)間和高尿蛋白排泄率獨(dú)立相關(guān)。目前老年SDB和夜尿的關(guān)系尚不能明確，老年SDB對夜尿的影響是否存在性別差異，相關(guān)機(jī)制如何，以及治療SDB對夜尿的影響如何，需進(jìn)一步研究以明確。

1.2 心腦血管疾病 OSAHS是中青年人心血管疾病的危險(xiǎn)因素，但老年SDB是否為心血管疾病的危險(xiǎn)因素，不同的研究結(jié)論不一。心血管疾病在年齡＞60歲OSAHS患者多見［10］，左心功能受損如左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%在老年SDB患者中更為常見［3］。Martinez?Garcia等［11］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的重度老年SDB患者心血管病死亡的相對風(fēng)險(xiǎn)比值為2.25，未經(jīng)治療的輕、中度老年SDB患者的相對死亡風(fēng)險(xiǎn)為1.38，老年SDB經(jīng)CPAP治療后風(fēng)險(xiǎn)降低為0.93，不經(jīng)CPAP治療的重度OSAHS的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，有效的CPAP治療可能會(huì)降低這種風(fēng)險(xiǎn)。另有研究提示［12］，老年SDB和心血管疾病所致死亡、全因死亡相關(guān)，針對SDB的亞型分類進(jìn)行分析后，發(fā)現(xiàn)混合型睡眠呼吸暫停（MSA）與肺炎所致的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，老年SDB的嚴(yán)重程度和死亡率之間沒有任何關(guān)系。老年SDB和心血管疾病可能不獨(dú)立相關(guān)［3］。Munoz等［13］通過對394例既往無中風(fēng)史的老年人進(jìn)行6年的隨訪發(fā)現(xiàn)，CSA與缺血性腦卒中事件關(guān)聯(lián)，且獨(dú)立于其他心血管事件，而氧飽和度＜90%的時(shí)間或覺醒指數(shù)與缺血性腦卒中事件并不相關(guān)，CSA可能是無癥狀性腦缺血中風(fēng)的標(biāo)志，是呼吸中樞功能紊亂的表現(xiàn)。

1.3 認(rèn)知功能損害 老年癡呆和老年SDB在老年人中都有很高的患病率，兩者之間關(guān)系如何，目前仍不清楚。老年人睡眠紊亂及反復(fù)低氧血癥也許是老年癡呆的早期表現(xiàn)。目前尚沒有有效治療OSAHS的方法，明確老年SDB與老年癡呆是否存在因果關(guān)系顯得尤為重要。在健康老年人群中未診斷的SDB對認(rèn)知功能的影響顯得相當(dāng)有限，只有重度SDB有輕微影響［14］。有病例對照研究發(fā)現(xiàn)［15］，認(rèn)知功能障礙與OSAHS相關(guān)，和衰老也相關(guān)，但該研究沒有表明老年SDB與年齡有相互作用，該項(xiàng)研究中老年人的年齡切點(diǎn)為50歲且樣本量較小（對照組包括年齡＜50歲12例，年齡＞50歲18例；病例組年齡＜50歲14例，年齡＞50歲14例）。頭顱MRI檢查顯示，參與呼吸／自主功能的大腦區(qū)域的灰質(zhì)體積減少，與老年SDB疾病的嚴(yán)重程度有相關(guān)性［16］。SDB對老年人的認(rèn)知功能障礙的影響仍不明確，對其機(jī)制的研究甚少。

1.4 其他 Roche等［17］報(bào)道老年SDB與高脂血癥相關(guān)，亦有報(bào)道OSAHS是年長者中樞聽覺功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［18］，Heaton等［19］報(bào)道了跌倒和老年SDB具有相關(guān)性。

2 老年SDB的死亡風(fēng)險(xiǎn)

一項(xiàng)對2505例年齡≥67歲健康老年人的前瞻性隊(duì)列研究［20］，通過平均3.4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，主觀睡眠質(zhì)量下降、夜間覺醒增多、嚴(yán)重的睡眠呼吸暫停以及夜間低氧血癥時(shí)間的增加與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。2011年Johansson等［21］報(bào)道了一項(xiàng)對331名71～87歲社區(qū)居住的老年受試者的研究，經(jīng)過6年的死亡率數(shù)據(jù)收集，發(fā)現(xiàn)總體死亡率和SDB沒有顯著關(guān)聯(lián)；而在那些有心血管疾病和收縮功能受損的受試者中，SDB與死亡率相關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)比為3.0，調(diào)整了年齡、性別、糖尿病和血漿NT?proBNP后仍顯著相關(guān)，但隨訪至第7年后，發(fā)現(xiàn)在＞75歲老年人中OSAHS與心血管疾病及死亡率并不相關(guān)［3］。Johansson對這個(gè)前后矛盾的研究結(jié)果沒有討論。Marrone等［22］發(fā)現(xiàn)，在年齡≥50歲OSAHS患者中，能通過CPAP治療獲得預(yù)期改善的只是那些有合并癥的人，由此推測在≥50歲者，OSAHS本身并不影響生存，但會(huì)降低受試者共存疾病的預(yù)后。更有研究顯示中度呼吸暫停組（RDI 20～40）有一個(gè)顯著的生存優(yōu)勢，其標(biāo)準(zhǔn)化死亡率低于無SDB的普通人群，輕度SDB傾向于有較低的死亡率，重度的SDB與對照組死亡率相當(dāng)；睡眠潛伏期和合并癥與死亡率獨(dú)立相關(guān)，而SDB的嚴(yán)重程度與死亡率無關(guān)［23］。慢性間歇缺氧可能會(huì)激活中老年人的適應(yīng)性途徑而起潛在保護(hù)作用，從而降低死亡率。

3 影響預(yù)后的因素及可能機(jī)制

3.1 年齡 隨著年齡的增加，老年人SDB的發(fā)病率增加，71.5%的年齡≥65歲老年人AHI＞10［4］，然而病情嚴(yán)重程度并沒有隨著年齡的增加而增加［24］。老年SDB的覺醒指數(shù)、最大食管負(fù)壓和足夠的經(jīng)鼻CPAP壓力水平顯著減小，ESS評分也較低，與中青年OSAHS相比，老年SDB的臨床表現(xiàn)似乎更溫和，這也許與呼吸事件在老年人中引起較小的生理反應(yīng)相關(guān)［25］。目前的研究仍不足以解釋年齡和老年SDB之間的關(guān)系。

3.2 口咽部的解剖差異 即使是無OSAHS的老年人氣道立體形狀亦為“漏斗形”，其中腭咽的“錐度”最大，老年男性上氣道的腭咽段易塌陷［26］，這種解剖結(jié)構(gòu)的改變可能導(dǎo)致了老年人SDB的高發(fā)病率，也有別于中青年OSAHS脂肪堆積所致的氣道狹窄。老年SDB患者，扁桃體的大小與AHI不相關(guān)，而咽腔擴(kuò)大、軟腭低垂和舌體肥大可能是老年SDB患者的特點(diǎn)［27］。

3.3 睡眠結(jié)構(gòu)的改變 無論是主觀還是客觀的測量都表明了睡眠結(jié)構(gòu)隨著年齡的增長而改變。老年人睡眠結(jié)構(gòu)尤其是睡眠?覺醒節(jié)律會(huì)發(fā)生顯著改變，表現(xiàn)為總睡眠時(shí)間減少，日間睡眠增加，睡眠潛伏期延長，覺醒次數(shù)增加，睡眠效率下降，一期和二期睡眠增多等，這些睡眠結(jié)構(gòu)和節(jié)律的改變使老年人發(fā)生SDB的風(fēng)險(xiǎn)升高［28］。老年女性慢波睡眠較男性更多；在OSAHS的患者中，女性快動(dòng)眼睡眠時(shí)相平均AHI和慢波睡眠時(shí)相平均AHI的差異較男性更為明顯；上氣道在慢波睡眠時(shí)相更不容易受影響，這可能與與睡眠時(shí)相相關(guān)的動(dòng)態(tài)上呼吸道調(diào)控相關(guān)，性別和年齡可能影響調(diào)控的效果［29］。

3.4 呼吸中樞的不穩(wěn)定 隨著年齡的增長，正常老年人各系統(tǒng)器官功能下降，呼吸中樞的調(diào)控能力及穩(wěn)定性也下降，這種衰老性改變有可能導(dǎo)致老年SDB的發(fā)生。老年人灰質(zhì)在延髓腦橋區(qū)域的中間網(wǎng)狀帶的對稱性明顯損失與AHI、ODI相關(guān)，大腦灰質(zhì)參與了呼吸／自主功能，其體積減少與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，表明了病理生理學(xué)結(jié)構(gòu)變化和SDB之間的聯(lián)系［16］。

3.5 性激素的影響 中青年男性O(shè)SAHS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于女性，男女性激素差異可能導(dǎo)致了這種差異，隨著年齡的增長，這種性激素的差異逐漸減少。在一般的社區(qū)健康老年人群，絕經(jīng)期后且未服用激素替代治療的老年女性確診OSAHS的患病率隨著年齡的增大，接近于男性的患病危險(xiǎn)［2］。性激素水平導(dǎo)致老年人和中青年人患病率存在差異，也可能導(dǎo)致了這2個(gè)人群預(yù)后的差異。

3.6 肥胖的危險(xiǎn)度 中青年OSAHS肥胖的患病率很高，其與OSAHS的發(fā)病和病情相關(guān)，然而這種現(xiàn)象卻未延續(xù)至老年人群。在年齡＞65歲的男性，雖然中心型肥胖在重度OSAHS的發(fā)生中仍有一定作用，但在中輕度OSAHS中的辨別靈敏度已經(jīng)很低，肥胖不再作為一個(gè)篩查老年SDB的有效指標(biāo)［30］。

3.7 導(dǎo)致年齡差異的可能機(jī)制

對于老年SDB和中青年OSAHS預(yù)后的差異，目前尚不能明確解釋。有學(xué)者提出缺血預(yù)處理可能是老年SDB相對死亡率下降的機(jī)制之一，假設(shè)老年SDB患者處于延時(shí)缺血預(yù)處理，亞致死量反復(fù)缺血的狀態(tài)，使得老年SDB患者對心肌梗死、心律失常、缺血后24～72 h內(nèi)損傷有一定的預(yù)適應(yīng)，從而將其危害減?。?3］。也有學(xué)者提出在中青年起病組，不良后果與AHI和低氧血癥顯著相關(guān)。然而老年人群中SDB引起的不良后果與AHI和低氧血癥之間沒有顯著關(guān)系；年齡依賴的呼吸生理功能性減退、上氣道順應(yīng)性下降、睡眠時(shí)頦舌上氣道擴(kuò)張、肌張力下降和對低氧及高碳酸血癥的敏感性下降，可能導(dǎo)致老年SDB有別于中青年OSAHS［25］。

老年SDB的發(fā)病率很高，是中青年OSAHS的延續(xù)亦或是衰老的表現(xiàn)之一，老年SDB的遠(yuǎn)期預(yù)后如何，目前尚不確定，需要進(jìn)一步進(jìn)行大型的、良好控制的前瞻性研究來回答這個(gè)問題。

［1］ Young T，Palta M，Dempsey J，et al.The occurrence of sleep?disordered breathing among middle?aged adults［J］.N Engl J Med，1993，328（17）：1230?1235.

［2］ Sforza E，Chouchou F，Collet P，et al.Sex differences in obstructive sleep apnoea in an elderly French population［J］.Eur Respir J，2011，37（5）：1137?1143.

［3］ Johansson P，Alehagen U，Svanborg E，et al.Clinical characteristics and mortality risk in relation to obstructive and central sleep apnoea in community?dwelling elderly indi?viduals：a 7?year follow?up［J］.Age Ageing，2012，41（4）：468?474.

［4］ Martinez?Garcia MA，Amilibia J，Chiner E，et al.Sleep apnoea in pa?tients of elderly：care activity in Spain（2002?2008）［J］.Arch Bron?coneumol，2010，46（10）：502?507.

［5］ Kang SH，Yoon IY，Lee SD，et al. The impact of sleep apnoea syndrome on nocturia according to age in men［J］.BJU Int，2012，110（11 Pt C）：E851?E856.

［6］ Endeshaw YW，Johnson TM，Kutner MH，et al.Sleep?disordered breathing and nocturia in older adults［J］.J Am Geriatr Soc，2004，52（6）：957?960.

［7］ Parthasarathy S，F(xiàn)itzgerald M，Goodwin JL，et al.Nocturia，sleep?disordered breathing，and cardiovas?cularmorbidity in a community?based cohort［J］.PLoS One，2012，7（2）：e30969.

［8］ Canales MT，Paudel ML，Taylor BC，etal.Sleep?disordered breathing and urinary albumin excretion in oldermen［J］.Sleep Breath，2011，15（1）：137?144.

［9］ Canales MT，Taylor BC，Ishani A，et al.Reduced renal function and sleep?disordered breathing in commu?nity?dwelling elderly men［J］.Sleep Med，2008，9（6）：637?645.

［10］Plywaczewski R，Czystowska M，Skoczylas A，et al.Relationship be?tween age and cardiovascular compli?cations in obstructive sleep apnoea［J］.Pneumonol Alergol Pol，2009，77（3）：235?241.

［11］Martinez?Garcia MA，Campos?Ro?driguez F，Catalan?Serra P，et al. Cardiovascular mortality in obstructive sleep apnea in the elderly：role of long?term continuous positive airway pressure treatment：a prospective observational study［J］. Am JRespir Crit Care Med，2012，186（9）：909?916.

［12］Morimoto S，Takahashi T，Okaishi K，etal.Sleep apnoea syndrome as a risk formortality in elderly inpatients［J］.J Int Med Res，2012，40（2）：601?611.

［13］Munoz R，Duran?Cantolla J，Martinez?Vila E，et al.Central sleep apnea is associated with increased risk of ischemic stroke in the elderly［J］.Acta Neurol Scand，2012，126（3）：183?188.

［14］Sforza E，Roche F，Thomas?Anterion C，etal.Cognitive function and sleep related breathing disorders in a healthy elderly population：the SYN?APSE study［J］.Sleep，2010，33（4）：515?521.

［15］Mathieu A，Mazza S，Decary A，et al.Effects of obstructive sleep apnea on cognitive function：a comparison between younger and older OSAS pa?tients［J］.Sleep Med，2008，9（2）：112?120.

［16］Celle S，Peyron R，F(xiàn)aillenot I，et al.Undiagnosed sleep?related breathing disorders are associated with focal brainstem atrophy in the elderly［J］.Hum Brain Mapp，2009，30（7）：2090?2097.

［17］Roche F，Sforza E，Pichot V，et al. Obstructive sleep apnoea／hypopnea influences high?density lipoprotein cholesterol in the elderly［J］.Sleep Med，2009，10（8）：882?886.

［18］Hwang JH，Chen JC，Hsu CJ，etal. Association of obstructive sleep apnea and auditory dysfunctions in older subjects［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2011，144（1）：114?119.

［19］Heaton K，Azuero A，Reed D.Ob?structive sleep apnea indicators and injury in older farmers［J］.J Agro?medicine，2010，15（2）：148?156.

［20］Ensrud KE，Blackwell TL，Ancoli?Israel S，et al.Sleep disturbances and risk of frailty and mortality in ol?dermen［J］.Sleep Med，2012，13（10）：1217?1225.

［21］Johansson P，Alehagen U，Ulander M，et al.Sleep disordered breathing in community dwelling elderly：asso?ciations with cardiovascular disease，impaired systolic function，and mor?tality after a six?year follow?up［J］. Sleep Med，2011，12（8）：748?753.

［22］Marrone O，Lo Bue A，Salvaggio A，et al.Comorbidities and survival in obstructive sleep apnoea beyond the age of 50［J］.Eur J Clin Invest，2013，43（1）：27?33.

［23］Lavie P，Lavie L.Unexpected survival advantage in elderly people with moderate sleep apnoea［J］.J Sleep Res，2009，18（4）：397?403.

［24］Sforza E，Gauthier M，Crawford?Achour E，et al.A 3?year longitudinal study of sleep disordered breathing in the elderly［J］.Eur Re?spir J，2012，40（3）：665?672.

［25］Kobayashi M，Namba K，Tsuiki S，et al.Clinical characteristics in two subgroups of obstructive sleep apnea syndrome in the elderly：comparison between cases with elderly and middle?age onset［J］.Chest，2010，137（6）：1310?1315.

［26］郭涇，高雪梅，曾祥龍.無阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的31名老年男性上氣道及周圍組織形態(tài)觀察［J］.中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，2007，42（4）：206?209.

［27］Tagaya M，Nakata S，Yasuma F，et al.Morphological features of elderly patientswith obstructive sleep apnoea syndrome：a prospective controlled，comparative cohort study［J］.Clin Otolaryngol，2011，36（2）：139?146.

［28］Crowley K.Sleep and sleep disorders in older adults［J］.Neuropsychol Rev，2011，21（1）：41?53.

［29］Subramanian S，Hesselbacher S，Mattewal A，et al.Gender and age influence the effects of slow?wave sleep on respiration in patients with obstructive sleep apnea［J］.Sleep Breath，2013，17（1）：51?56.

［30］Degache F，Sforza E，Dauphinot V，et al.Relation of central fatmass to obstructive sleep apnea in the elderly［J］.Sleep，2013，36（4）：501?507.

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A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.03.005

2013?12?30）

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劉建紅，Email：liu86406＠126.com