楊茜嵐 魯翔

·指南解讀·

2013 ACC／AHA 控制血膽固醇降低成人動脈粥樣硬化心血管風險指南的解讀

楊茜嵐 魯翔

魯翔 教授

2013年11月美國心臟病學會（ACC）和美國心臟協(xié)會（AHA）聯(lián)合頒布了“控制血膽固醇降低成人動脈粥樣硬化心血管風險指南”（簡稱新指南）［1］。新指南在膽固醇的基本治療理念與治療策略方面有顯著變化，放棄了特定的低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）的目標值，明確了他汀治療獲益的4類人群，推薦了不同類別患者應選擇的他汀治療強度。

1 新指南尋找最佳的臨床證據(jù)，更好地實踐循證醫(yī)學

綜觀1988年美國膽固醇教育計劃（NCEP）成人治療組第1次報告（ATPⅠ）和1993年ATPⅡ時就確定了高膽固醇血癥是心血管疾病的危險因素，推薦LDL?C為首要干預目標，確定其最低目標值分別為＜3.38 mmol／L、＜2.60 mmol／L，彼時指南的制訂和更新主要基于流行病學證據(jù)和非他汀類藥物的證據(jù)。隨著大量隨機對照臨床試驗（RCT）研究證據(jù)的出現(xiàn)，2001年ATPⅢ重點強調心血管疾病的一級和二級預防，提出了他汀類藥物在降低膽固醇中的重要作用。2002年ATPⅢ強調了他汀類是降膽固醇的治療首選，進一步提出LDL?C的最低目標值為＜1.82 mmol／L［2］。ATPⅢ的更新距今長達11年之久，近年來國內外學術界和實際臨床中血脂異常的干預存在眾多爭議，此次新指南可謂千呼萬喚始出來。新指南是由美國國立心肺血液研究所（NHLBI）先進行文獻和證據(jù)的收集、整理，再經(jīng)ACC／AHA專家小組篩選高質量的循證證據(jù)，所謂“高質量”是指僅限于評估動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）臨床預后的RCTs、系統(tǒng)性回顧和薈萃分析，而那些觀察性研究、隨訪時間＜18月或12月的非臨床預后終點研究被排除在外。基于這些“高質量”循證證據(jù)，新指南對成人膽固醇管理提出了全新的推薦。

2 新指南明確了4類獲益人群，并推薦了他汀降膽固醇治療方案

專家組明確指出了4類他汀類藥物治療獲益人群，具體是：（1）臨床確診的ASCVD患者，包括急性冠脈綜合征、陳舊性心肌梗死、穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動脈或其他大動脈曾行血運重建術、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、動脈粥樣硬化性外周血管疾?。唬?）原發(fā)性LDL?C≥4.94 mmol／L患者；（3）40～75歲有糖尿病且LDL?C為1.82～4.94 mmol／L患者；（4）無ASCVD或糖尿病，但10年心血管事件風險≥7.5%且LDL?C為1.82～4.94 mmol／L患者。同時不推薦以下3類人群接受他汀類藥物治療：年齡≥75歲，除非臨床確診ASCVD患者；需要持續(xù)血液透析的終末腎臟疾病患者；紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅱ～Ⅳ級心衰患者。

新指南對心血管風險患者他汀治療的推薦：ASCVD患者中，＜75歲患者進行強效他汀治療，≥75歲或不能耐受強效他汀治療患者進行中效他汀治療；原發(fā)性LDL?C≥4.94 mmol／L患者進行強效他汀治療；40～75歲糖尿病患者且LDL?C 1.82～4.94 mmol／L者進行10年心血管事件風險評估，風險≥7.5%患者進行強效他汀治療，風險＜7.5%患者進行中效他汀治療；無ASCVD或糖尿病，但10年心血管事件風險≥7.5%且LDL?C 1.82～4.94 mmol／L患者，進行強效他汀治療。新指南對于他汀治療強度的標準和推薦藥物的劑量見表1。

表1 2013年AHA／ACC推薦不同劑量他汀的降膽固醇療效程度

3 新指南推薦匯集隊列方程評估心血管風險

新指南關注一級預防的總體風險評估，旨在更準確識別高風險的他汀治療人群，及早進行降膽固醇治療。不同于既往Framingham 10年冠心病風險評分，新指南推薦使用新的匯集隊列方程（pooled cohort equation）評估10年ASCVD風險，包括年齡、性別、種族、總膽固醇水平、高密度脂蛋白膽固醇水平、是否降壓治療、糖尿病和是否吸煙［3］。新方程的覆蓋面更加廣泛，適用于非西班牙裔美國白人和黑人，非以往局限白種人；首次以ASCVD為終點事件，非傳統(tǒng)的冠心病為終點事件。但需要指出的是，新的匯集隊列方程評估對亞洲人群僅為參考（Ⅱb類推薦）。

4 新指南摒棄LDL?C或非LDL?C目標值，以降低ASCVD風險為最終目標

大量循證證據(jù)提示，ASCVD事件的降低是通過最大耐受劑量的他汀治療實現(xiàn)的，未發(fā)現(xiàn)特定的LDL?C或非LDL?C目標值，或與某一LDL?C目標值相比將LDL?C進一步降低，或當LDL?C達標后加用非他汀類藥物進一步降低非LDL?C，可以進一步降低ASCVD事件［4］。新指南充分肯定了他汀藥物，啟用他汀治療不再依賴基線LDL?C水平，只要明確4類他汀獲益人群，即推薦合適的他汀治療強度，并放棄LDL?C或非LDL?C靶目標值作為治療目標。同時，沒有證據(jù)支持他汀治療同時，或不能耐受他汀治療患者使用非他汀類藥物降脂，可以進一步降低AS?VCD事件風險，故新指南未對非他汀類藥物進行常規(guī)推薦。

5 他汀類藥物的具體應用和安全管理

新指南推薦他汀治療前檢查肝酶，評估新發(fā)糖尿病風險，在用藥后的4～12周進行第2次血脂復查，每3～12月重新評估1次心血管風險事件，一旦出現(xiàn)可疑與他汀相關的嚴重的藥物不良反應，應立即減量或更換其他他汀藥物。新指南推薦個體可以耐受的最大他汀劑量進行治療。

積極他汀治療的同時不能忽視他汀治療的安全性，在具體的臨床應用中主要關注以下幾點：（1）肝臟安全性：他汀引起的肝臟安全性自上市以來就一直倍受關注，但實際引起的嚴重肝臟不良反應非常罕見，他汀引起的轉氨酶升高是類效應，具有劑量依賴性［5］，一般經(jīng)過減量或停藥處理肝酶即可恢復正常，70%患者即使不調整劑量肝酶也可自行下降。美國FDA刪除了他汀服用中定期監(jiān)測肝酶的要求，僅在治療前或治療期間出現(xiàn)嚴重全身乏力、食欲不振、腹痛、茶色尿、皮膚鞏膜黃染等肝毒性癥狀時檢測肝酶水平。但對存在嚴重并發(fā)癥或并存多種疾病，既往不能耐受他汀史，無法解釋的肝酶升高＞正常上限3倍，同時使用影響他汀代謝藥物等患者應選擇較低劑量的他汀治療。（2）肌肉安全性：美國FDA明確提出辛伐他汀80 mg可能出現(xiàn)他汀致橫紋肌溶解綜合征，但基于他汀肌肉安全的異質性，除既往有肌肉疾病史或家族史，同時服用增加肌損害風險藥物的患者，新指南不建議他汀治療前常規(guī)評估肌酸激酶（CK）水平，對治療期間出現(xiàn)疼痛、壓痛、僵硬、痙攣、全身疲勞等肌肉癥狀時，及時測定CK是合理的。（3）腎臟安全性：新指南建議對有腎臟基礎疾病的患者，應降低他汀治療強度，2007年美國腎臟基金會指出腎功能不全患者使用阿托伐他汀時無需調整劑量，對肌酐清除率＜30 ml／min的患者瑞舒伐他汀初始劑量為5 mg，最大劑量≤10 mg。（4）新發(fā)糖尿病風險：新指南已經(jīng)注意到了他汀治療可能出現(xiàn)新發(fā)糖尿病風險的問題［6］，推薦接受他汀治療前應評估新發(fā)糖尿病風險，但鑒于明確的他汀獲益和新發(fā)糖尿病風險的小概率事件，推薦治療期間新發(fā)糖尿病患者持續(xù)他汀治療以減低ASCVD風險，同時鼓勵患者堅持健康膳食、從事適當體力活動、保持理想體質量、戒煙等。

6 新指南落實具體臨床應用的幾點困惑

6.1 新ASCVD風險評估方程應用的可行性 Ridker等［7］對新的10

年ASCVD風險評估工具提出了質疑，該工具的提出源于許多大規(guī)模的臨床隊列研究，對比發(fā)現(xiàn)一些參與試驗人群本身沒有動脈粥樣硬化疾病，參與試驗的志愿者可能比總體人群更健康，參與研究的患者接受積極的降脂治療改變了疾病的自然轉歸，基于以上考慮，新風險評估工具可能過于激進。該工具僅適用于年齡在40～79歲的非西班牙裔白人和黑人，而未考慮早發(fā)心血管疾病家族史、三酰甘油水平、體質量指數(shù)（BMI）、生活方式等危險因素。新的風險評估公式，不再強調單個危險因素，而整體關注患者的心血管風險，這些新的理念和內容是值得我們學習和借鑒的，但在我國人群中的實際臨床應用仍需謹慎。

6.2 徹底放棄靶目標值的風險性“固定膽固醇目標值”這個治療理念在過去的20多年深入人心，此次新指南徹底摒棄具體的LDL?C或非LDL?C靶目標值，短期內難以使所有臨床醫(yī)生接受，盡管他汀在ASCVD患者二級預防中是一線降膽固醇藥物，眾多可靠的隨機對照試驗（RCTs）也證實大劑量他汀治療獲益更大，但強化降脂治療是否完全等同于強化他汀治療有待商榷。肝臟對藥物攝取有飽和效應，受他汀類藥物“6”原則的限制，大劑量應用他汀降脂效果增加有限，而藥物不良反應卻指數(shù)級增加［8］。新指南擴大了他汀的獲益人群，提出的強化他汀治療可能導致他汀類藥物長期、大劑量使用，從而出現(xiàn)更多的藥物不良反應，故臨床實踐應用中需平衡他汀的獲益和風險，切勿盲目地追求更低的LDL?C水平。

6.3 新指南強化他汀治療的局限性 新指南提出無論患者基線LDL?C水平如何，僅根據(jù)10年AS?CVD風險評估進行強化他汀治療，這種推薦是否過于激進？強化他汀治療獲益的大小與基線LDL?C水平相關，盡管LDL?C≥1.82 mmol／L的患者均能從他汀治療中獲益，但基線水平較低患者獲益較?。?］。因為種族的基因多態(tài)性分布不同，我國人群的基線LDL?C水平低于歐美國家白色人種［10］，藥物代謝動力學也存在差異，如瑞舒伐他汀在亞裔人群中的血藥濃度是西方人的2倍［11］，故我國人群降脂達標所需的他汀劑量也較低。在美國，同一種他汀的常規(guī)量規(guī)格和大劑量規(guī)格價格相同，而我國的治療成本是遞增的，從衛(wèi)生經(jīng)濟學角度，過于激進的強化他汀治療同時增加了治療費用和不良反應。鑒于RCTs多由醫(yī)藥公司贊助，其主要目的是獲得藥物注冊，而非解決臨床上的關鍵問題，藥物治療方面的RCT往往不能在不同人群中同時開出，其受試者不具備普遍意義。新指南未推薦的，并非意味著不可以應用非他汀藥物進行降膽固醇治療，尤其對于不能耐受他汀治療者，是否完全棄用非他汀類藥物值得更多的研究和探討。強化降脂并非簡單的強化他汀治療，更不能局限于單純的增加劑量，降低膽固醇水平才是核心目標。

7 小結

2013年ACC／AHA聯(lián)合頒布了控制血膽固醇降低成人ASCVD風險指南，新指南不再對血脂代謝紊亂進行百科書式的全面介紹，對4類他汀獲益人群進行整體評估，以降低ASCVD事件風險為目的，不再設定LDL?C或非LDL?C目標值。新指南引領了基本治療理念的新變革，貼近臨床、簡單易行，啟發(fā)臨床醫(yī)生重新審視降脂治療的策略。所有指南推薦均來自他汀相關的RCT證據(jù)或基于他汀相關RCTs的薈萃分析，更好地踐行了循證醫(yī)學證據(jù)。結合我國目前衛(wèi)生經(jīng)濟現(xiàn)狀、臨床研究和流行病學資料，從指南實踐出發(fā)，充實國人循證證據(jù)，期待及時更新我國血脂異常管理指南，完善我國血脂控制工作，提出適合我國國情的“中國劑量”。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2014.03.027

2013?12?17）

210011江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院

魯翔，Email：luxiang66＠njmu.edu.cn