郭淦華，沈哲

·講座與綜述·

調節(jié)性T細胞分化在炎癥性腸病中作用機制的綜述

郭淦華，沈哲

炎癥性腸?。↖BD）是一組病因未明且反復發(fā)作侵及胃腸道的非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩?。–D）。近年來，IBD在北美和北歐等高發(fā)地區(qū)的發(fā)病率逐漸穩(wěn)定，但是在南歐和亞洲等以往被認為是低發(fā)病率地區(qū)的UC和CD發(fā)病率正在迅速上升。UC和CD多數病情反復發(fā)作，病程漫長者病變危險性增加。目前國外對IBD的相關研究已相當普遍，而其中調節(jié)性T細胞(Treg)在IBD發(fā)病中的作用機制及對其作用的干預成為當前的研究熱點，現對相關研究進行綜述。

1 調節(jié)性T細胞在IBD發(fā)病過程中的作用

腸道黏膜免疫系統(tǒng)異常反應所導致的炎癥過程在IBD發(fā)病中起重要作用[1]。腸黏膜免疫系統(tǒng)由彌漫分布于腸黏膜上皮內和固有層的免疫細胞、免疫分子及腸系膜淋巴結、潘氏結等腸相關性淋巴組織（GALT）組成。免疫組織不斷獲取腸道微生物叢的“樣本”。在動物實驗中，獲得“樣本”途徑包括微生物穿越上皮細胞和潘氏結，上皮的M細胞發(fā)生移位，通過免疫球蛋白和樹突細胞，活化的抗原提呈細胞(最明顯的是樹突細胞)隨后將肽抗原提呈給腸道次級淋巴器官(如潘氏結、腸系膜集合淋巴結和孤立的淋巴樣濾泡)中的T細胞，產生各種細胞因子。腸黏膜組織內淋巴細胞的異常激活，導致對正常腸黏膜組織的損傷免疫應答，是IBD發(fā)生的關鍵病理特征[2]。

Treg分為自然發(fā)生的CD4+CD25+Tr細胞（nTreg）和適應性Tr細胞，nTreg從胸腺中發(fā)育分化而來，但也有發(fā)現低劑量抗原可在外周誘導初始T細胞向nTreg分化[3]，適應性Tr細胞由初始T細胞在抗原和某些特定因素如樹突狀細胞（DCs）等刺激下分化而來。在初始T細胞分化過程中，DCs是機體內功能最強的專職性抗原遞呈細胞（APCs）。DCs攝取抗原物質后，與初始T細胞接觸，特異性識別及刺激分子信號后，誘導分化初始T細胞形成如Treg等各效應細胞從而產生免疫反應[4]。

現有的研究認為在健康人體內調節(jié)性T細胞（Treg）與效應性T細胞(Thl、Th2)之間保持著動態(tài)平衡；調節(jié)性T細胞(Treg)是抑制性T細胞的一種亞群，分為天然Treg和獲得性Treg細胞，主要分泌抑制性細胞因子白介素-4、白介素-10（IL-10）和轉化生長因子(TGF)調節(jié)機體免疫功能；效應性T細胞對防御病原體和避免腸道微生物叢過多地進入組織至關重要，這些細胞與調節(jié)性CD4+的擴增和過度活化，可導致腸道炎性反應，從而認為Th1/Th2亞群失衡是IBD的重要發(fā)病機制。然而調節(jié)性T細胞對抑制自身反應性T細胞和維持自身免疫平衡具有重要作用，Treg細胞亞群的失衡也是導致IBD一個重要發(fā)病因素[5-6]。Treg細胞可以抑制各種病理生理狀態(tài)下的免疫反應，是近年來免疫學領域研究的熱點[7]。有研究發(fā)現，IBD腸道和正常對照組分離的Treg的抑制炎癥功能沒有差別[8]，但是IBD人群中外周血和腸道的Treg數量比例都比非IBD人群明顯下降，從而可能導致IBD人群中Treg拮抗能力無法抗衡炎癥[9]。

2 Notch信號通路在T細胞分化中的作用

Notch信號通路廣泛存在于脊椎動物和非脊椎動物，在進化上高度保守，通過調節(jié)鄰近細胞之間的相互作用來精確調控各譜系細胞分化，在細胞分化和器官發(fā)育中起關鍵作用。迄今為止，哺乳動物內共發(fā)現了4種Notch受體（Notch-1、Notch-2、Notch-3、Notch-4）和5種Notch配體（Jagged-1、Jagged-2、Delta like ligand-1、Delta like ligand-3、Delta likeligand-4）[10]。近年的研究發(fā)現，Notch信號會上調細胞膜表面的Notch分子，同時下調其配體Delta的表達；反之，Delta的表達對細胞自身Notch分子的表達則有下調作用。這種正反饋機制使發(fā)育早期細胞Notch及其配體表達的細微差別在發(fā)育過程中被逐漸放大，從而決定了細胞的不同分化方向[11]；研究發(fā)現，Notch信號在淋巴細胞發(fā)育過程中具有關鍵作用，它可以促進T細胞的形成[12]，與Gata3基因協同調控CD4+細胞向Th1/Th2類型的分化[13]，并且可增加外周免疫器官邊緣區(qū)B細胞的數量[14]。

近年來，隨著Notch信號通路在免疫系統(tǒng)中的深入研究，已有實驗證實Notch通路參與了Treg細胞的誘導分化[15]。已有資料發(fā)現，APC表面的Jagged-l與初始T細胞表面Notch受體結合并向胞內傳遞信號，引起Notch靶基因的轉錄，同時，在協同刺激分子作用下激活T細

胞并促進IL-10等細胞因子的表達。IL-10與APC或T細胞上的IL-l0受體結合，促進這些細胞膜上表達Notch受體和配體。表達Jagged-l的APC向T細胞提呈抗原后，在細胞因子如IL-10或TGF-等作用下，Notch信號通路促使活化的T細胞分化為Treg。在抗原刺激下，這些Treg被激活產生IL-10和TGF-，從而抑制其他T細胞向Thl和Th2導致炎癥的效應細胞分化[16]。Treg也可以通過與初始T細胞表面之間的Jagged-1與Notch受體直接相互作用增強CTLA-4的表達來發(fā)揮免疫抑制作用[17]。目前IBD的發(fā)病機制尚未完全明確。以Th細胞免疫失衡為介導的IBD疾病中，Notch通路是否以不同的受體和配體作用調控了Treg細胞分化從而參與了IBD的發(fā)病，仍未見相關的研究報道，有待進一步的研究以證實。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.07.080

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