費(fèi)?，?，金婷

晚期胃癌分子靶向治療的臨床應(yīng)用

費(fèi)?，?，金婷

胃癌是世界第二大癌癥致死原因。大約70%的胃癌發(fā)生在亞洲國家。手術(shù)是治療胃癌的主要方法，但由于多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，已喪失手術(shù)機(jī)

會。對于晚期胃癌，長久以來以化療為主，化療可以延長的中位生存期僅7～11個(gè)月。隨著分子水平胃癌研究的不斷深入，分子靶向藥物新型治療方法已成為晚期胃癌治療的研究熱點(diǎn)。分子靶向治療對腫瘤細(xì)胞具有較高的特異性和選擇性，毒副作用較少。目前許多新型分子靶向藥物已經(jīng)應(yīng)用臨床，使患者獲益。

1 針對EGFR的胞外單克隆抗體

EGFR是受體ErbB家族的一員，即ErbB1 (HER1)。西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型EGFR單克隆抗體。幾項(xiàng)臨床研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療對胃癌具有良好的抗腫瘤活性，緩解率（RR)達(dá)44.1%～50.0%，中位進(jìn)展生存期為5.5～8.0個(gè)月，預(yù)計(jì)中位生存期（OS)可達(dá)9.9～16個(gè)月，且EGFR高表達(dá)的胃癌患者預(yù)后更好。

然而一直備受關(guān)注的西妥昔單抗聯(lián)合順鉑、卡培他濱一線治療晚期及轉(zhuǎn)移性胃癌患者（EXPAND）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果卻事與愿違。該試驗(yàn)結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組（聯(lián)合西妥昔單抗組）中位無進(jìn)展生存期(PFS)與對照組（未聯(lián)合西妥昔單抗組）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（4.45.6個(gè)月，=0.32），總生存時(shí)間也未見受益（9.410.7個(gè)月，=0.96）。該試驗(yàn)未能證實(shí)西妥昔單抗聯(lián)合一線治療能使晚期胃癌患者受益。該試驗(yàn)的失敗也提示，若想在胃癌治療上有所突破，對腫瘤分子分類的進(jìn)一步研究是必須的。

2 針對HER2通路的靶向治療

HER2是ErbB家族另一成員。曲妥珠單抗是人源化的針對HER2的單克隆抗體。一項(xiàng)曲妥珠單抗治療無法手術(shù)的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃癌的大型國際多中心隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案患者較單用化療患者OS延長2.7個(gè)月，部分緩解從34.5%提高到47.3%，PFS從5.5個(gè)月提高到6.7個(gè)月，總體生活質(zhì)量評分均有所提高。該試驗(yàn)首次證實(shí)了曲妥珠單抗在胃癌治療中的里程碑性價(jià)值。曲妥珠單抗聯(lián)合化療也已成為HER2高表達(dá)的晚期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。但是必須認(rèn)清，HER2在胃癌中的過表達(dá)僅為20%左右，有半數(shù)HER2陽性胃癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗治療無效，其耐藥機(jī)制至今尚不明確。帕妥珠單抗是另外一種抗HER2的人源化單克隆抗體，一項(xiàng)帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部癌的Ⅲ期臨床研究在進(jìn)行中。

T-DM1是一種新型抗體-藥物偶聯(lián)物，是將曲妥珠單抗和化療藥物美坦新派生物經(jīng)過特殊偶聯(lián)技術(shù)開發(fā)的全新靶向化療藥物。鑒于該藥于HER2陽性的乳腺癌患者所顯示出的益處，目前評估該藥對于進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性HER2陽性的胃癌及胃食管交界性癌患者療效的Ⅱ～Ⅲ臨床研究正在進(jìn)行中。

3 針對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）通路的靶向治療

貝伐珠單抗是一種人源化的VEGF單克隆抗體。多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，增加貝伐珠單抗后晚期胃癌患者的PFS和OS也有明顯改善，但其不良反應(yīng)需引起重視，主要包括血栓形成、高血壓、胃腸道穿孔及心肌梗死等。安全性因素可能會一定程度地制約貝伐單抗在胃癌患者中的應(yīng)用。

另外一項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合化療（卡培他濱和順鉑）治療晚期胃癌的全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療后PFS顯著延長1.4個(gè)月，總體反應(yīng)率有提高(46%37%，=0.0315)，OS無明顯延長。不同人群不同類型的胃癌從貝伐單抗獲得的總生存益處不同，而亞洲入組患者中幾乎未觀察到這種益處。

考慮到大部分一線治療失敗的胃癌患者均接受積極的二線治療，繼貝伐單抗后另一種純?nèi)嗽椿瘑慰寺】贵wRamucirumab應(yīng)運(yùn)而生，它能夠與VEGFR-2的胞外區(qū)特異性結(jié)合。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究評價(jià)了Ramucirumab對比安慰劑二線治療經(jīng)氟尿嘧啶類或鉑類化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的療效；該研究發(fā)現(xiàn)中位PFS較安慰劑組延長了0.8個(gè)月，中位OS延長了1.4個(gè)月。Ramucirumab和安慰劑分別聯(lián)合紫杉醇二線治療胃或胃食管結(jié)合部癌的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究顯示，治療組的OS延長2.2個(gè)月，中位PFS延長了1.5個(gè)月。

4 酪氨酸激酶抑制劑(TKI)

拉帕替尼是一種新型雙向（EGFR/HER2）TKI類藥物。一項(xiàng)用以評價(jià)拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑(CapeOx方案)一線治療HER2陽性晚期胃、食管或胃食管結(jié)合部腺癌療效的多中心、隨機(jī)、對照、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示治療組的OS未得到顯著延長，但其改善了PFS、RR和緩解持續(xù)時(shí)間。另外亞組分析顯示，在年齡＜60歲以及亞洲的患者中觀察到OS顯著獲益。另一項(xiàng)評價(jià)拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇療效的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組與對照組間OS和PFS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亞組分析卻發(fā)現(xiàn)中國大陸人群能夠從拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇方案中顯著獲益。鑒于兩次試驗(yàn)分析結(jié)果顯示出亞洲人群的獲益，筆者認(rèn)為進(jìn)一步在亞洲HER2陽性胃癌晚期患者中開展該藥物的前瞻性研究十分必要。

阿帕替尼能夠抑制VEGFR2、RET、C-Kit、c-Src等受體酪氨酸激酶的活性。國內(nèi)李進(jìn)教授等開展了阿帕替尼對比安慰劑三線治療轉(zhuǎn)移性胃癌的Ⅲ期臨床研究，其結(jié)果顯示阿帕替尼組患者的PFS和OS均明顯長于安慰劑組(均＜0.01)，常見的不良反應(yīng)包括高血壓和手足綜合征。該研究結(jié)果為晚期胃癌患者二線化療失敗后三線治療的選擇提供了方向。

吉非替尼和厄洛替尼兩者都是小分子TKI類藥物。Rodriguez等研究報(bào)道顯示，吉非替尼聯(lián)合同步放化療治療局部晚期胃食管結(jié)合部癌，加用吉非替尼總生存率提高(42%28%)，同時(shí)并未增加放化療的不良反應(yīng)。另一種藥物厄洛替尼聯(lián)合改良FOLFOX6方案治療轉(zhuǎn)移性食管癌及胃食管交界癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果顯示，入組30例患者，14例達(dá)到部分緩解，1例達(dá)到完全緩解，12例穩(wěn)定，中位OS為11個(gè)月。

索拉非尼和舒尼替尼兩者均是多靶點(diǎn)TKI類藥物，索拉非尼可抑制VEGF和血小板源生長因子受體間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。Kim等報(bào)道，索拉非尼聯(lián)合卡培他濱和順鉑治療進(jìn)展期胃癌，總RR為62.5%，中位PFS為l0個(gè)月，OS為13.6個(gè)月。另一項(xiàng)評估索拉非尼聯(lián)合奧沙利鉑在一線化療失敗胃癌患者中療效的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示中位OS 6.5個(gè)月，中位PFS3個(gè)月。該試驗(yàn)臨床療效很難評價(jià)，因?yàn)閵W沙利鉑單藥使用并不是常見二線治療方法。

舒尼替尼作用靶點(diǎn)包括VEGFR、血小板源性生長因子受體、c-KIT、RET等。多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，舒尼替尼可延緩?fù)砥谖赴┻M(jìn)展且不良反應(yīng)可耐受，雖然單藥作為二線治療作用有限，但其聯(lián)合化療值得進(jìn)一步研究。當(dāng)然上述兩種多靶點(diǎn)的TKI類藥物在晚期胃癌中的真正療效還需要更多的Ⅲ期臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

5 mTOR抑制劑

依維莫司是一種口服的雷帕霉素衍生物，可阻止mTOR磷酸化p70S6K及4E-BP1，導(dǎo)致G0/G1停滯，抑制腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程。GRANITE-1研究是治療一線或二線化療失敗的進(jìn)展期胃癌，其結(jié)果顯示未能改善OS，但延長了PFS(1.68個(gè)月1.41個(gè)月，＜0.01)。一項(xiàng)對比研究紫杉醇聯(lián)合依維莫司或安慰劑的二線、雙盲的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

6 針對c-Met通路的靶向藥物

c-Met是由原癌基因MET編碼的酪氨酸激酶受體，其配體為肝細(xì)胞生長因子(HGF)。利妥木單抗是HGF的人源化單克隆抗體。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，利妥木單抗聯(lián)合ECX方案較單純ECX方案能明顯改善晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌患者OS和PFS；在c-Met高表達(dá)組和利妥木單抗高劑量組中，利妥木單抗聯(lián)合ECX方案的療效更為顯著。Onartuzumab是另一種MET的單克隆抗體，Ⅱ期臨床研究顯示好的結(jié)果。目前利妥木單抗和Onartuzumab聯(lián)合化療治療c-Met陽性、HER2陰性及未治療過的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的Ⅲ期臨床研究已經(jīng)啟動(dòng)。

7 結(jié)語

對胃癌生物學(xué)更多的了解改變了歸類和治療胃癌的方式。HER2作為一個(gè)新的生物學(xué)標(biāo)志出現(xiàn)了，證實(shí)了一個(gè)15%～20%胃癌亞群。在HER-2強(qiáng)表達(dá)的胃癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療能使中位生存期提高到18個(gè)月。HER2單抗的出現(xiàn)被認(rèn)為在胃癌的治療中邁出了重要的一步。胃癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸是多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)調(diào)控的結(jié)果。在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中，靶向一個(gè)分子目標(biāo)不足夠引起持久的疾病緩解和治愈。新的治療策略是抑制腫瘤細(xì)胞兩個(gè)或更多

的分子途徑。需要尋找大量與藥物和臨床研究密切相關(guān)的生物學(xué)靶點(diǎn)，以及研究如何反轉(zhuǎn)分子靶向治療中原發(fā)和繼發(fā)的耐藥性。

與乳腺癌相似，HER2陽性表達(dá)的胃癌患者的生存期可能因新的針對HER2藥物如TDM-1和培妥珠單抗的介入而進(jìn)一步提高。將來，HER2陽性表達(dá)的亞群將會遵循一線和二線的治療方案，與HER2陰性的患者相比，結(jié)果是有利的。VEGFR-2抗體Ramucirumab不管是單獨(dú)的或聯(lián)合細(xì)胞毒類藥物，在二線治療方案中都是標(biāo)準(zhǔn)的選擇。兩個(gè)III期試驗(yàn)都顯示它延長已治療過患者的生存期。下一步Ramucirumab將進(jìn)入一線治療方案是很有可能的?；颊遃EGFR水平和中性粒細(xì)胞-1的表達(dá)在進(jìn)一步的確認(rèn)試驗(yàn)中應(yīng)該被檢測。

mTOR抗體依維莫司在III期臨床研究中未取得預(yù)期結(jié)果，但對某一亞群患者有影響，進(jìn)一步的生物學(xué)靶點(diǎn)研究將有助于證實(shí)這個(gè)亞群。c-MET抗體的III期臨床研究將在2015年公布，如果陽性，胃癌將被可能分為3個(gè)不同的亞群：HER2陽性、c-MET和兩者皆陰性亞群。

總之，隨著對胃癌細(xì)胞分子及基因研究的深入，越來越多的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，新的靶向藥物和臨床研究將不斷涌現(xiàn)，但其轉(zhuǎn)化為有價(jià)值的臨床治療過程較慢。分子靶向治療藥物昂貴，也限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。靶向藥物治療任重而充滿希望。篩選出能夠預(yù)測療效的分子標(biāo)志物，進(jìn)而挑選合適的受益人群，這是目前臨床醫(yī)生靶向治療成功的關(guān)鍵。相信隨著更多研究的開展，將獲得更充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而造福于胃癌晚期患者。

略，讀者需要可向編輯部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.07.002

R735.2

C

1671-0800(2014)07-0787-04

310014杭州，浙江省人民醫(yī)院

費(fèi)?，摚?，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，浙江省醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡分會委員。Email：feibaoying@hotmail.com