周小平 綜述 李學良 審校

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內科(210029)

腸易激綜合征(IBS)是以腹痛或腹部不適并伴有排便習慣改變但無形態(tài)學和生化改變?yōu)樘卣鞯墓δ苄晕改c疾病，全球約10%～20%的成年人和青少年存在IBS癥狀，且以女性居多[1]。亞洲IBS的發(fā)病率為2.9%～15.6%。目前IBS的病因和發(fā)病機制不完全明確，主要涉及遺傳因素、胃腸動力異常、內臟高敏感、食物不耐受、感染和炎癥、腸道菌群失調以及心理、社會因素等，其中內臟敏感性增高作為IBS的生物學標記受到廣泛關注[2]。

內臟高敏感系指內臟組織對各種機械、化學刺激的敏感性增強、反應性增加，包括內臟痛覺過敏、痛覺異常，擴張刺激時結直腸的容量和壓力閾值均明顯降低。目前IBS內臟高敏感的機制尚未完全明確，可能包括內臟感受器的敏感性增加、感覺傳入神經異常和中樞內臟感覺神經元興奮性增加。此外，內分泌和多種神經遞質異常、腸道微生物和低度炎癥亦參與IBS內臟高敏感的形成。本文就IBS內臟高敏感的研究進展作一綜述。

一、內臟感受器異常

傷害性和非傷害性感受器廣泛分布于內臟各個臟器，如食管、胃、小腸、結腸等。腸壁感受器直接與腔內容物接觸，當腸腔內容物(主要為傷害性物質)刺激腸壁感受器時，感受器將刺激信號沿著傳入神經傳遞至脊髓背根神經元，隨后再傳至中樞內臟感覺調控區(qū)域，從而產生相應的內臟感覺。Reding等[3]證實女性IBS患者在大量飲酒后，次日會出現(xiàn)腹痛、腹瀉等明顯胃腸道癥狀，表明酒精刺激內臟感受器可能與IBS內臟感覺過敏之間存在聯(lián)系。由于這一現(xiàn)象僅在女性患者中出現(xiàn)，因此其是否與雌激素水平有關還有待進一步研究。研究[4]證實高滲0.9% NaCl溶液可使小鼠內臟運動反射明顯增加，提示腸腔內滲透壓升高可能影響腸壁感受器，使內臟敏感性增加。內臟高敏感大鼠模型的內臟痛覺閾值降低，結腸黏膜下神經元胞內的鈣離子濃度明顯升高，神經元興奮性增加[5]。有文獻[6]報道，IBS患者結腸黏膜神經纖維數(shù)量明顯增加，細胞內線粒體腫脹，且增加的神經纖維與腹部疼痛呈正相關。

此外，腸壁內尚存在許多沉默型神經纖維，正常情況下這些沉默型神經纖維對傷害性刺激并無明顯反應。IBS患者可能存在某些沉默型神經纖維被激活的現(xiàn)象，使內臟感受器的敏感性增加，對腸道刺激的反應增強，并且可能對非傷害性刺激也會表現(xiàn)出較強的反應。

二、感覺傳入異常

內臟感覺傳入神經包括交感神經和副交感神經，其神經細胞胞體位于脊髓T7～L2、S2～S4背根神經節(jié)和第Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ對腦神經節(jié)。內臟感覺信號傳遞至脊髓背根神經元后交叉至對側，經脊髓丘腦束、脊髓網(wǎng)狀束和脊髓中腦束傳遞至大腦皮層特定的內臟感覺區(qū)域，從而產生內臟感覺。

母嬰分離(neonatal maternal separation, NMS)作為IBS內臟高敏感造模方法已被廣泛用于IBS內臟高敏感發(fā)生機制的研究中。NMS可增加支配結腸的背根神經節(jié)胱硫醚β-合成酶(CBS)的表達[7]，使支配結腸背根神經節(jié)的神經元細胞體積增大，興奮性增強，且均與大鼠內臟高敏感的形成有關。研究[8]證實，內臟高敏感大鼠模型的脊髓背根神經節(jié)神經纖維末端線粒體和突觸囊泡的數(shù)量明顯增加，磷酸化的細胞外信號調節(jié)激酶和電壓門控鉀離子通道均明顯增加，神經元的興奮性增強。

脊髓背根神經元的興奮性增加后，向中樞傳遞的信號隨之增強；與此同時，其接收的腸道傳入信號和中樞傳出信號均增加；因此，在相同刺激下，內臟高敏感大鼠的內臟感覺閾值降低、敏感性增加。

三、中樞神經系統(tǒng)興奮性升高

支配內臟感覺的區(qū)域主要分布在大腦皮層第二感覺區(qū)域和運動輔助區(qū)域，該區(qū)域的神經元興奮性升高可造成內臟高敏感性。神經元的興奮性常用c-Fos表達來評估。在急慢性應激造成的內臟高敏感大鼠模型中，中樞神經系統(tǒng)神經元的c-Fos表達增加，且與內臟感覺異常存在明顯相關性；與正常人相比，IBS患者行結直腸擴張刺激后，大腦多個區(qū)域包括腹外側額葉前部皮質、右側額葉前部皮質、島葉皮質、扣帶前回、扣帶中回和扣帶后回的活化均明顯增強[9]。上述結果提示中樞神經系統(tǒng)神經元的活化參與了IBS內臟高敏感的形成。

動物實驗[10]證實，結直腸擴張刺激呈壓力依賴性地活化扣帶回皮質，而切斷內臟傳入神經后再行結直腸擴張刺激，扣帶回皮質的活化不再增加，由此推測結直腸擴張刺激的信號通過內臟神經傳至大腦，使扣帶前回神經元興奮性增加，形成內臟高敏感。Wouters等[11]的研究證實，結直腸擴張刺激可使NMS大鼠額葉皮質、紋狀體的活化受到抑制，與內臟運動反射呈負相關。提示中樞神經系統(tǒng)的活化參與了NMS大鼠內臟高敏感的發(fā)生。

但目前IBS內臟高敏感機制的中樞神經系統(tǒng)興奮性增高的研究多采用先給予刺激，再觀察中樞神經系統(tǒng)不同區(qū)域的活化，但刺激本身即可活化中樞神經系統(tǒng)，對研究結果會產生一定的影響。因此，在非刺激條件下中樞神經系統(tǒng)活化的研究將有助于進一步理解中樞活化對IBS內臟高敏感形成的作用。

四、其他影響內臟高敏感的因子

1. 促腎上腺皮質素釋放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)：CRH是由41個氨基酸組成的神經肽，參與多種心理、生理功能的調節(jié)。CRH受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，主要包括CRH-R1和CRH-R2，其中CRH-R1包含425個氨基酸，主要分布于中樞，參與應激調節(jié)，與應激引起的內臟高敏感有關[12]。

有研究[13]發(fā)現(xiàn)，在外周，皮下注射CRH受體拮抗劑可阻斷NMS大鼠再次接受急性應激時內臟高敏感的形成。有文獻[5]報道，CRH-R1可通過ERK/MAPK途徑升高結腸黏膜下神經元細胞內鈣離子濃度，使神經元的興奮性增加。腹腔注射CRH-R1拮抗劑可明顯減弱內臟高敏感大鼠對結直腸擴張刺激的痛覺過敏，而腹腔注射CRH后，結直腸擴張的不適閾值明顯降低[14]。與正常人相比，IBS患者對直腸電刺激的疼痛感覺明顯增強；靜脈給予非選擇性CRH受體拮抗劑可使IBS患者的內臟痛覺過敏恢復正常[15]。上述研究結果均提示外周CRH可通過CRH-R1參與IBS內臟高敏感的形成。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者腸道黏膜通透性改變與內臟高敏感往往是并存的，且腸道黏膜通透性改變可引起內臟敏感性增高，而CRH可通過影響肥大細胞來影響?zhàn)つねㄍ感訹16]。因此，CRH可能通過影響肥大細胞來影響內臟高敏感，但該結論尚有待進一步研究。

側腦室注射CRH可增加小鼠直腸擴張時的腹部收縮頻率，而側腦室注射CRH受體拮抗劑可明顯抑制這一效應，提示中樞CRH參與小鼠內臟高敏感的形成[17]。海馬內注射CRH受體拮抗劑或選擇性CRH-R1拮抗劑均可減少大鼠結直腸擴張刺激時的腹部收縮頻率[18]。急性應激前腦室內給予CRH受體拮抗劑可阻斷NMS大鼠接受急性應激時內臟高敏感的形成[13]。

由此可見，CRH作為一種應激調節(jié)因子，在IBS內臟高敏感的發(fā)生、發(fā)展過程中起有重要作用，有望作為治療IBS的靶點。

2. 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)：外周組織5-HT可致痛覺過敏，血清素轉運體(SERT)促進5-HT的重吸收，降低5-HT濃度，抑制其致痛作用。在乙酸灌腸誘導的內臟高敏感大鼠模型中，血清5-HT濃度明顯升高，5-HT4受體表達明顯增加，而SERT表達明顯減少；應用5-HT4受體部分激動劑處理后，大鼠內臟敏感性降低，提示5-HT4可能參與了大鼠內臟高敏感的形成[19]。目前5-HT對IBS患者內臟高敏感的研究報道不一致。活化結腸黏膜5-HT4受體可抑制大鼠內臟高敏感[20]，五科子可能通過降低結腸5-HT含量來降低大鼠內臟敏感性[21]。一項隨機對照雙盲試驗[22]結果顯示，食用缺乏色氨酸的氨基酸混合物造成的急性5-HT衰竭或用西酞普蘭抑制5-HT的重吸收來增加血中5-HT濃度并不影響女性腹瀉型IBS患者的直腸擴張容積閾值，但該實驗僅限于女性腹瀉型IBS患者，而對便秘型或混合型IBS患者而言，5-HT是否具有相同效應仍有待進一步研究。

5-HT可通過不同受體促進或抑制IBS內臟高敏感的形成，因此，未來有望針對不同5-HT受體亞單位應用不同的5-HT受體亞型的激動劑或抑制劑來治療IBS患者的內臟高敏感。

3. 腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)：BDNF由中樞神經系統(tǒng)小膠質細胞在傷害性刺激條件下產生，與疼痛調節(jié)和中樞敏化有關。近年越來越多的研究證實BDNF在IBS內臟高敏感的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。IBS患者結腸黏膜BDNF表達明顯高于正常人，其中以腹瀉型IBS患者更為明顯，且與腹痛或腹部不適的發(fā)生頻率和嚴重性呈正相關；BDNF基因敲除小鼠結直腸擴張刺激的AWR評分明顯低于野生型小鼠；同時，給予野生型小鼠腹腔注射BDNF可呈劑量依賴性地降低小鼠結直腸擴張刺激的壓力閾值[6]。有研究[23]證實，BDNF參與了結腸擴張刺激以及炎癥后內臟高敏感的形成。上述研究結果均提示BDNF參與了IBS內臟高敏感的形成。

由于結腸炎癥后結腸黏膜BDNF的表達即會升高，因此，針對非炎癥后IBS患者或動物模型結腸組織中BDNF的研究可更好地說明BDNF與IBS內臟高敏感發(fā)生、發(fā)展的關系，且可為IBS內臟高敏感的治療提供新的方向。

4. 瞬時受體電位香草酸亞型-1(transient receptor potential vanilloid-1，TRPV-1)：TRPV-1屬于瞬時受體電位超家族成員，是一種非選擇性陽離子通道，對鈣離子的通透性最強；在中樞神經系統(tǒng)Aδ和C類神經纖維以及外周非神經組織中均有表達；參與了疼痛調節(jié)和炎癥反應等過程。

IBS患者支配結腸的背根神經節(jié)中TRPV-1表達明顯高于正常健康人，且與患者內臟高敏感存在明顯的相關性[24]。在內臟高敏感動物模型中，避水應激可明顯上調大鼠背根神經節(jié)TRPV-1的表達，從而使大鼠內臟敏感性增高[25]。最近有研究[26]發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過拮抗TPRV-1可明顯減弱結直腸擴張刺激引起的內臟高敏感性，而這一效應在TPRV-1基因敲除和野生型小鼠中明顯受到抑制。由此可見，TRPV-1參與了IBS內臟高敏感的形成，抑制TPRV-1的活化可能成為治療IBS內臟高敏感的有效方法。

五、腸道微生態(tài)和低度炎癥

近年發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)和腸道低度炎癥在IBS內臟高敏感的發(fā)生、發(fā)展中起有重要作用。Distrutti等[27]證實，口服益生菌VSL#3(由8種革蘭陽性菌組成的混合菌株)可明顯降低NMS大鼠的內臟痛覺過敏，其機制可能與調節(jié)痛覺和炎癥相關基因的異常表達有關。腸道微生態(tài)異?？蓪е履c道低度炎癥以及腸道免疫功能異常，而這些異常均可導致內臟高敏感的發(fā)生、發(fā)展，因此，恢復腸道微生態(tài)平衡可能是IBS內臟高敏感的有效治療途徑。

多種因素刺激可導致腸道低度炎癥的發(fā)生，即IBS患者腸道活檢組織中發(fā)現(xiàn)淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞數(shù)量降低，但中性粒細胞和肥大細胞數(shù)正常，炎癥細胞釋放炎癥介質影響腸道黏膜免疫、腸道黏膜通透性等，從而導致內臟高敏感。有研究[28]報道，結腸內注射蛋白酶激活受體2激動劑可導致大鼠的內臟痛覺過敏，腹腔注射地塞米松控制低度炎癥后，大鼠的內臟痛覺過敏明顯改善。

六、小結

總之，內臟高敏感在IBS患者中普遍存在，其發(fā)生機制目前尚不完全明確，往往涉及多種因素參與。內臟感受器、神經傳入以及中樞神經系統(tǒng)這三個環(huán)節(jié)在IBS內臟高敏感的形成過程中，既可單獨增加敏感性，亦可聯(lián)合增加。CRH通過CRH-R1途徑影響內臟高敏感的形成，但CRH-R2在內臟高敏感形成過程中的作用不明。5-HT通過不同的受體亞單位抑制或促進內臟高敏感的形成。人體和動物實驗研究發(fā)現(xiàn)BDNF和TRPV-1均參與了內臟高敏感的發(fā)生、發(fā)展。改善腸道微生態(tài)平衡、控制腸道低度炎癥有望成為治療IBS內臟高敏感的有效手段。目前對IBS內臟高敏感發(fā)生機制的研究多采用大鼠模型，但研究結果隨大鼠的種屬差異不盡一致。相信隨著研究技術的發(fā)展和研究的深入，對IBS內臟高敏感的形成機制將會有更深入的理解，為IBS患者提供靶向、個體化治療，從而改善患者的生活質量。

1 Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, et al. Functional bowel disorders[J]. Gastroenterology, 2006, 130 (5): 1480-1491.

2 Tanaka Y, Kanazawa M, Fukudo S, et al. Biopsychosocial model of irritable bowel syndrome[J]. J Neurogastroenterol Motil, 2011, 17 (2): 131-139.

3 Reding KW, Cain KC, Jarrett ME, et al. Relationship between patterns of alcohol consumption and gastrointestinal symptoms among patients with irritable bowel syndrome[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108 (2): 270-276.

4 La JH, Feng B, Schwartz ES, et al. Luminal hypertonicity and acidity modulate colorectal afferents and induce persistent visceral hypersensitivity[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2012, 303 (7): G802-G809.

5 O’Malley D, Cryan JF, Dinan TG. Crosstalk between interleukin-6 and corticotropin-releasing factor modulate submucosal plexus activity and colonic secretion[J]. Brain Behav Immun, 2013, 30: 115-124.

6 Yu YB, Zuo XL, Zhao QJ, et al. Brain-derived neurotrophic factor contributes to abdominal pain in irritable bowel syndrome[J]. Gut, 2012, 61 (5): 685-694.

7 Li L, Xie R, Hu S, et al. Upregulation of cystathionine beta-synthetase expression by nuclear factor-kappa B activation contributes to visceral hypersensitivity in adult rats with neonatal maternal deprivation[J]. Mol Pain, 2012, 8: 89.

8 Xu D, Wu X, Grabauskas G, et al. Butyrate-induced colonic hypersensitivity is mediated by mitogen-activated protein kinase activation in rat dorsal root ganglia[J]. Gut, 2013, 62 (10): 1466-1474.

9 Elsenbruch S, Rosenberger C, Bingel U, et al. Patients with irritable bowel syndrome have altered emotional modulation of neural responses to visceral stimuli[J]. Gastroenterology, 2010, 139 (4): 1310-1319.

10 Gao J, Wu X, Owyang C, et al. Enhanced responses of the anterior cingulate cortex neurones to colonic distension in viscerally hypersensitive rats[J]. J Physiol, 2006, 570 (Pt 1): 169-183.

11 Wouters MM, Van Wanrooy S, Casteels C, et al. Altered brain activation to colorectal distention in visceral hypersensitive maternal-separated rats[J]. Neurogastro-enterol Motil, 2012, 24 (7): 678-685, e297.

12 Fukudo S, Saito K, Sagami Y, et al. Can modulating corticotropin releasing hormone receptors alter visceral sensitivity[J]? Gut, 2006, 55 (2): 146-148.

13 Schwetz I, McRoberts JA, Coutinho SV, et al. Corticotropin-releasing factor receptor 1 mediates acute and delayed stress-induced visceral hyperalgesia in maternally separated Long-Evans rats[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2005, 289 (4): G704-G712.

14 Taché Y, Martinez V, Wang L, et al. CRF1 receptor signaling pathways are involved in stress-related alterations of colonic function and viscerosensitivity: implications for irritable bowel syndrome[J]. Br J Pharmacol, 2004, 141 (8): 1321-1330.

15 Sagami Y, Shimada Y, Tayama J, et al. Effect of a corticotropin releasing hormone receptor antagonist on colonic sensory and motor function in patients with irritable bowel syndrome[J]. Gut, 2004, 53 (7): 958-964.

16 Overman EL, Rivier JE, Moeser AJ. CRF induces intestinal epithelial barrier injury via the release of mast cell proteases and TNF-α[J]. PLoS One, 2012, 7 (6): e39935.

17 Jia FY, Li XL, Li TN, et al. Role of nesfatin-1 in a rat model of visceral hypersensitivity[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19 (22): 3487-3493.

18 Saito K, Kasai T, Nagura Y, et al. Corticotropin-releasing hormone receptor 1 antagonist blocks brain-gut activation induced by colonic distention in rats[J]. Gastroenterology, 2005, 129 (5): 1533-1543.

19 Chi Y, Liu XG, Wang HH, et al. Effect of the 5-HT4 receptor and serotonin transporter on visceral hypersensitivity in rats[J]. Braz J Med Biol Res, 2012, 45 (10): 948-954.

20 Hoffman JM, Tyler K, MacEachern SJ, et al. Activation of colonic mucosal 5-HT(4) receptors accelerates propulsive motility and inhibits visceral hypersensitivity[J]. Gastroenterology, 2012, 142 (4): 844-854.

21 Yang JM, Xian YF, Ip PS, et al. Schisandra chinensis reverses visceral hypersensitivity in a neonatal-maternal separated rat model[J]. Phytomedicine, 2012, 19 (5): 402-408.

22 van Nieuwenhoven MA, Kilkens TO. The effect of acute serotonergic modulation on rectal motor function in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome and healthy controls[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2012, 24 (11): 1259-1265.

23 楊靜, 于巖波, 于卉, 等. 腦源性神經營養(yǎng)因子在結腸炎后內臟高敏感小鼠中的調節(jié)作用[J]. 胃腸病學, 2012, 17 (2): 91-95.

24 Akbar A, Yiangou Y, Facer P, et al. Increased capsaicin receptor TRPV1-expressing sensory fibres in irritable bowel syndrome and their correlation with abdominal pain[J]. Gut, 2008, 57 (7): 923-929.

25 Yu YB, Yang J, Zuo XL, et al. Transient receptor potential vanilloid-1 (TRPV1) and ankyrin-1 (TRPA1) participate in visceral hyperalgesia in chronic water avoidance stress rat model[J]. Neurochem Res, 2010, 35 (5): 797-803.

26 Zhi L, Dong L, Kong D, et al. Curcumin acts via transient receptor potential vanilloid-1 receptors to inhibit gut nociception and reverses visceral hyperalgesia[J]. Neurogastroenterol Motil, 2013, 25 (6): e429-e440.

27 Distrutti E, Cipriani S, Mencarelli A, et al. Probiotics VSL#3 protect against development of visceral pain in murine model of irritable bowel syndrome[J]. PLoS One, 2013, 8 (5): e63893.

28 Róka R, Ait-Belgnaoui A, Salvador-Cartier C, et al. Dexamethasone prevents visceral hyperalgesia but not colonic permeability increase induced by luminal protease-activated receptor-2 agonist in rats[J]. Gut, 2007, 56 (8): 1072-1078.