趙 威 張莉莉 鄧寶茹 鄭忠青 俞清翔 王邦茂

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科(300052)

功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)臨床常見(jiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。根據(jù)羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)D可分為餐后不適綜合征(PDS)以及上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome, EPS)[1]。FD的傳統(tǒng)藥物治療包括抑酸劑和促動(dòng)力劑，但由于部分患者存在精神情緒異常，療效并不令人十分滿意。近年抗焦慮、抑郁藥物在FD治療中的作用逐漸引起重視。本研究通過(guò)給予EPS患者氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合埃索美拉唑治療，旨在探討其對(duì)EPS的治療作用。

對(duì)象與方法

一、研究方法

納入2012年3～9月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科收治的主要表現(xiàn)為上腹疼痛或燒灼感的患者，癥狀符合FD-EPS羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。納入標(biāo)準(zhǔn)：綜合醫(yī)院焦慮抑郁情緒測(cè)定表(HAD)評(píng)分[2]為8～15分；患者年齡為18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重精神心理疾病者；重大器質(zhì)性病變者；對(duì)研究藥物有過(guò)敏史；酒精或藥物濫用史；嚴(yán)重心臟疾病如心肌梗死恢復(fù)早期，束支傳導(dǎo)阻滯；未經(jīng)治療的窄角性青光眼；高度興奮的患者；近2周內(nèi)服用過(guò)質(zhì)子泵抑制劑的患者；急性酒精、巴比妥類藥物和阿片中毒；妊娠、哺乳期患者。曾經(jīng)或正在服用抗焦慮、抑郁藥物的患者應(yīng)渡過(guò)清洗期(清洗所需時(shí)間為藥物半衰期×5)。本研究獲得天津醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者均簽署知情同意書(shū)。

二、研究方法

1. 分組：根據(jù)入組順序隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組患者服用埃索美拉唑(商品名：耐信，阿斯利康)40 mg qd(早餐前)；治療組患者服用埃索美拉唑40 mg qd(早餐前)聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片(商品名：黛力新，丹麥靈北制藥有限公司)1片bid(早餐和午餐后)。療程均為8周，每2周復(fù)診一次，分別于入組時(shí)、治療第4周末和第8周末評(píng)估患者各項(xiàng)指標(biāo)。

2. 觀察指標(biāo)：FD-EPS癥狀嚴(yán)重程度：0分：無(wú)癥狀；1分：患者經(jīng)提醒方能回憶起有癥狀出現(xiàn)；2分：有癥狀主訴，但不影響日常生活；3分：癥狀影響日常生活。癥狀出現(xiàn)頻率按1周內(nèi)出現(xiàn)的天數(shù)計(jì)算。1周內(nèi)各癥狀評(píng)分等于癥狀嚴(yán)重程度計(jì)分與癥狀出現(xiàn)頻率之積。1周內(nèi)總癥狀評(píng)分等于各癥狀評(píng)分之和[3]。以減分率評(píng)估治療的有效率，減分率(%)=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。減分率<50%為治療無(wú)效，≥50%為治療有效。采用HAD評(píng)分[2]和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)[4]分別評(píng)估患者的情緒障礙和睡眠質(zhì)量。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

在規(guī)定的研究期間，共納入58例確診為EPS的患者，其中男17例，女41例，平均年齡(48.4±10.8)歲。58例EPS患者隨機(jī)分為治療組31例和對(duì)照組27例，兩組年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組女性患者較多見(jiàn)(見(jiàn)表1)。

表1 治療組和對(duì)照組基線特征

二、癥狀評(píng)分的改變

治療組患者基線癥狀評(píng)分與對(duì)照組無(wú)明顯差異(14.71±4.45對(duì)14.89±3.25，P=0.86)。治療第4周末和第8周末，治療組和對(duì)照組癥狀評(píng)分較基線均明顯下降(P=0.00)，且治療組癥狀評(píng)分又顯著低于相同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組(P=0.02，P=0.00)(見(jiàn)圖1)。治療組第8周末癥狀評(píng)分變化值顯著高于對(duì)照組(P=0.02)(見(jiàn)圖2)。

治療第4周末，治療組和對(duì)照組的治療有效率分別為41.9%(13/31)和37.0%(10/27)，組間相比無(wú)明顯差異(P=0.13)；治療第8周末，兩組的治療有效率分別為83.9%(26/31)和63.0%(17/27)，治療組有效率顯著高于對(duì)照組(P=0.02)。

圖1 兩組FD-EPS癥狀評(píng)分比較

圖2 兩組FD-EPS癥狀評(píng)分變化值比較

三、焦慮抑郁狀態(tài)以及睡眠質(zhì)量的改變

治療組和對(duì)照組患者基線焦慮抑郁狀態(tài)和睡眠質(zhì)量均無(wú)明顯差異。治療第4周末和第8周末，治療組和對(duì)照組焦慮和抑郁指數(shù)較基線均明顯降低(P<0.01)，且治療組治療第4、8周末焦慮指數(shù)又顯著低于相同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組(P<0.01)，第8周末抑郁指數(shù)顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。治療第4周末和第8周末，治療組和對(duì)照組睡眠質(zhì)量均顯著高于基線(P<0.01)，而兩組間無(wú)明顯差異(見(jiàn)表2)。

表2 氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑對(duì)FD-EPS患者情緒狀態(tài)和睡眠質(zhì)量的影響

*與同組基線比較，P<0.01；與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，△P<0.05，#P<0.01

四、不良反應(yīng)

治療過(guò)程中，兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯藥物的不良反應(yīng)，治療組8例患者治療早期發(fā)生失眠，加用阿普唑侖片(北京益民藥業(yè)有限公司)5 mg qn后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)用藥至療程結(jié)束，另有2例患者出現(xiàn)口干，未停藥，用藥2周后自行消失，所有患者均完成治療。對(duì)照組無(wú)新發(fā)失眠者，無(wú)口干等不良反應(yīng)。

討 論

FD是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，社區(qū)患病率高達(dá)20%～30%，多數(shù)患者生活質(zhì)量低下[5]。臨床多采用抑酸劑和促動(dòng)力劑治療FD。近來(lái)發(fā)現(xiàn)部分FD患者伴有焦慮、抑郁狀態(tài)，目前抗焦慮、抑郁藥物對(duì)FD的治療作用逐漸受到臨床關(guān)注。盡管多項(xiàng)研究表明抗焦慮、抑郁藥物有助于治療FD[6-7]，但仍缺乏確切證據(jù)支持[8]。

Hashash等[6]的隨機(jī)對(duì)照研究納入了抑酸治療和幽門螺桿菌根除失敗且無(wú)焦慮抑郁的FD患者，結(jié)果顯示單用氟哌噻噸美利曲辛治療8周的有效率達(dá)73.9%，低于本研究中氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療8周的有效率(83.9%)，導(dǎo)致該結(jié)果的可能原因如下：①既往研究排除了合并焦慮、抑郁的患者，本研究則納入了伴有輕中度焦慮、抑郁的患者，這部分患者可能對(duì)氟哌噻噸美利曲辛更敏感。②既往研究未區(qū)分FD亞型，而EPS患者內(nèi)臟高敏感以及合并焦慮、抑郁的情況可能更為突出。③聯(lián)合應(yīng)用氟哌噻噸美利曲辛和質(zhì)子泵抑制劑的療效可能優(yōu)于單藥治療。

抑酸治療是EPS治療的基礎(chǔ)，Hsu等[9]的平行、隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑治療2周對(duì)FD的有效率達(dá)50.6%，且對(duì)FD各亞型的療效無(wú)明顯差異。本研究發(fā)現(xiàn)單純質(zhì)子泵抑制劑即可有效緩解EPS癥狀，且隨著癥狀的好轉(zhuǎn)，EPS患者的焦慮、抑郁狀態(tài)和睡眠質(zhì)量均明顯改善，但治療4周的有效率低于既往結(jié)果[9]，療程延長(zhǎng)至8周后有效率明顯提高，聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛抗焦慮、抑郁治療后有效率提高更顯著，且對(duì)焦慮、抑郁狀態(tài)和睡眠質(zhì)量的改善更為明顯。提示雖然抑酸治療對(duì)EPS的療效肯定，但所需療程較長(zhǎng)，對(duì)合并焦慮、抑郁狀態(tài)的EPS患者聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛可能是更為合理的選擇。本研究采用專業(yè)的PSQI評(píng)估治療過(guò)程中兩組睡眠質(zhì)量的差異，發(fā)現(xiàn)單純質(zhì)子泵抑制劑治療也可改善睡眠質(zhì)量，聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛后睡眠質(zhì)量并無(wú)明顯改善。故睡眠質(zhì)量的改善可能是FD癥狀改善的結(jié)果。

氟哌噻噸美利曲辛既可作用于突觸前膜多巴胺(D2受體)，促進(jìn)多巴胺的合成和釋放，增加突觸間隙中多巴胺含量，還可抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取作用，提高突觸間隙單胺類遞質(zhì)含量，從而發(fā)揮協(xié)同抗焦慮、抑郁的作用，且兩種組分的不良反應(yīng)可相互拮抗，故療效確切、不良反應(yīng)輕。本研究中除少部分患者出現(xiàn)失眠以及輕微口干外并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，與既往報(bào)道一致[6]。

目前，抗焦慮抑郁治療FD尚無(wú)共識(shí)意見(jiàn)，各研究多采用抗焦慮、抑郁藥物聯(lián)合抑酸劑和(或)促動(dòng)力劑治療FD。本研究提示氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑可有效緩解EPS癥狀的同時(shí)明顯改善焦慮、抑郁狀態(tài)以及睡眠質(zhì)量，且不良反應(yīng)較輕，可能是一種比較有前途的治療方法，但今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并評(píng)估氟哌噻噸美利曲辛對(duì)EPS內(nèi)臟敏感性以及重疊癥狀的影響以提供進(jìn)一步證據(jù)。

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