聶佳佳 熊光蘇 吳叔明

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)病情危重，病死率高達(dá)36%～50%，死因主要包括感染性并發(fā)癥和持續(xù)的器官功能衰竭。在疾病進(jìn)展過程中，約40%～70%的SAP患者會(huì)繼發(fā)細(xì)菌感染，早期感染特別是菌血癥對(duì)SAP患者的病死率有重要影響，膿毒性并發(fā)癥是胰腺壞死患者最常見的死亡原因[1-2]。胰腺細(xì)菌感染發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，迄今尚未完全闡明，針對(duì)此類感染是否應(yīng)早期預(yù)防性使用抗菌藥物一直存在爭(zhēng)議。近年國內(nèi)外數(shù)篇meta分析表明預(yù)防性使用抗菌藥物并不能降低SAP患者的死亡率，亦不能降低感染性壞死發(fā)生率和外科干預(yù)率[3-6]，且長期大量使用抗菌藥物可能引起細(xì)菌耐藥以及真菌過度生長，進(jìn)一步惡化SAP患者的臨床結(jié)局。目前觀點(diǎn)認(rèn)為腸屏障功能損傷所致的腸道細(xì)菌易位是SAP時(shí)感染性并發(fā)癥發(fā)生的主要原因[7]，故微生態(tài)制劑成為防治SAP感染性并發(fā)癥的可選途徑之一。早期腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition, EN)能改善SAP患者的預(yù)后已得到公認(rèn)[8-9]，但在EN營養(yǎng)液中加入微生態(tài)制劑的效用仍存在爭(zhēng)議。本研究選擇關(guān)于微生態(tài)制劑治療SAP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)進(jìn)行meta分析，旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)微生態(tài)制劑應(yīng)用于SAP的效用。

資料與方法

一、資料采集

檢索數(shù)據(jù)庫：The Cochrane Library(1996～2013.2)、PubMed(1966～2013.2)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)(1989～2013.2)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)(1979～2013.2)、萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(1990～2013.2)。英文檢索詞：(probiotics or prebiotics or synbiotics or lactobacillus or bifidobacterium) and acute pancreatitis；中文檢索詞：(益生菌或乳酸菌或雙歧桿菌)且急性胰腺炎。手工檢索相關(guān)綜述和meta分析以及主要文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)于微生態(tài)制劑應(yīng)用于SAP的RCTs，必須包括至少一項(xiàng)研究終點(diǎn)指標(biāo)：死亡率、感染性壞死、總體并發(fā)癥、全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、多器官功能衰竭(MOF)、轉(zhuǎn)外科治療、住院時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間、腹部癥狀緩解時(shí)間、CRP恢復(fù)時(shí)間。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：非微生態(tài)制劑應(yīng)用于SAP的RCTs，不包括上述任何一項(xiàng)研究終點(diǎn)指標(biāo)。

三、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究者獨(dú)立完成并進(jìn)行交叉比對(duì)，意見不一致時(shí)通過討論解決分歧。提取數(shù)據(jù)內(nèi)容包括題名、作者、發(fā)表年份、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究人群、樣本量、胰腺炎嚴(yán)重程度和診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施以及各項(xiàng)研究終點(diǎn)指標(biāo)。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用改良Jadad量表(見表1)，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7 分為高質(zhì)量研究。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進(jìn)行meta分析。計(jì)數(shù)資料的評(píng)價(jià)采用比值比(odds ratio, OR)和95% CI，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference, WMD)和95% CI，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2統(tǒng)計(jì)量，P<0.05為存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚的定量評(píng)價(jià)采用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件的Egger檢驗(yàn)，P<0.05為存在發(fā)表偏倚。

表1 改良Jadad量表

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果

初步檢索得到141篇文獻(xiàn)。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀題名和摘要，排除綜述、報(bào)告48篇、無關(guān)文獻(xiàn)69篇、重復(fù)文獻(xiàn)15篇，得到相關(guān)文獻(xiàn)原文9篇，其中中文5篇，英文4篇。

進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文，發(fā)現(xiàn)兩篇中文文獻(xiàn)有部分?jǐn)?shù)據(jù)重復(fù)，選取其中數(shù)據(jù)較完整的一篇；4篇英文文獻(xiàn)中有兩篇涵蓋輕癥急性胰腺炎(MAP)和SAP，但未分別描述MAP組和SAP組結(jié)果，故予排除。最終納入6篇文獻(xiàn)，其中中文4篇，英文2篇，發(fā)表年限為2006～2012年。

二、納入文獻(xiàn)特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

6篇文獻(xiàn)共含6項(xiàng)RCTs[10～15](見表2)，包括SAP患者444例，干預(yù)組229例，對(duì)照組215例；低質(zhì)量研究4項(xiàng)，高質(zhì)量研究2項(xiàng)。3項(xiàng)研究干預(yù)組采用常規(guī)治療+微生態(tài)制劑，對(duì)照組采用常規(guī)治療；3項(xiàng)干預(yù)組采用常規(guī)治療+EN+微生態(tài)制劑，對(duì)照組采用常規(guī)治療+EN。常規(guī)治療包括禁食、持續(xù)胃腸減壓、抑酸、抑制胰酶分泌、解痙止痛、維持水電解質(zhì)平衡、防治感染以及各種并發(fā)癥等。

三、益生菌應(yīng)用于SAP的效用

1. 死亡率：5項(xiàng)研究[10,12-15]報(bào)道了干預(yù)組和對(duì)照組的死亡率，各研究間無異質(zhì)性(I2=43%,P=0.13)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組 間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.55, 95% CI: 0.83～2.88,P=0.17)(見圖1)，表明微生態(tài)制劑不能降低SAP患者的死亡率。

2. 感染性壞死：2項(xiàng)研究[10,14]報(bào)道了干預(yù)組和對(duì)照組的感染性壞死發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(I2=61%,P=0.11)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.19, 95% CI: 0.61～2.30,P=0.61)(見圖2)，表明微生態(tài)制劑不能降低SAP患者的感染性壞死發(fā)生率。

表2 納入文獻(xiàn)特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

益生菌合劑a：長雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌活菌；益生菌合劑b：長雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌活菌；益生菌合劑c：嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、唾液乳桿菌、乳酸乳球菌、兩歧雙歧桿菌和乳雙歧桿菌；益生菌合劑d：糞腸球菌和枯草桿菌活菌

圖2 干預(yù)組與對(duì)照組感染性壞死發(fā)生率比較

3. 總體并發(fā)癥：3項(xiàng)研究[11,13,15]報(bào)道了干預(yù)組和對(duì)照組的總體并發(fā)癥發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%,P=0.56)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.39, 95% CI: 0.16～0.95,P=0.04)(見圖3)，表明微生態(tài)制劑能顯著降低SAP患者的總體并發(fā)癥發(fā)生率。

4. SIRS：2項(xiàng)研究[10,12]報(bào)道了干預(yù)組和對(duì)照組的SIRS發(fā)生情況，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%,P=0.36)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組 間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.91, 95% CI: 0.29～2.84,P=0.87)，表明微生態(tài)制劑不能減少SAP患者SIRS的發(fā)生。

5. MOF：4項(xiàng)研究[10,12-14]報(bào)道了干預(yù)組和對(duì)照組的MOF發(fā)生情況，各研究間無異質(zhì)性(I2=33%,P=0.21)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.72, 95% CI: 0.98～3.01,P=0.06)，表明微生態(tài)制劑不能減少SAP患者M(jìn)OF的發(fā)生。

6. 轉(zhuǎn)外科治療：3項(xiàng)研究[10,14,15]報(bào)道了干預(yù)組和對(duì)照組的轉(zhuǎn)外科治療情況，各研究間存在異質(zhì)性(I2=78%,P=0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.54, 95% CI: 0.08～3.60,P=0.53)，表明微生態(tài)制劑不能降低SAP患者轉(zhuǎn)外科治療的風(fēng)險(xiǎn)。

7. 住院時(shí)間：6項(xiàng)研究[10～15]報(bào)道了干預(yù)組和對(duì)照組的住院時(shí)間，但其中兩項(xiàng)[10,14]未描述標(biāo)準(zhǔn)差，故予排除。剩余的4項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(I2=4%,P=0.37)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-6.72, 95% CI: -9.16～-4.28,P<0.000 01)(見圖4)，表明微生態(tài)制劑能顯著縮短SAP患者的住院時(shí)間。

8. 血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間：4項(xiàng)研究[11-13,15]報(bào)道了干預(yù)組和對(duì)照組的血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間，各研究間存在異質(zhì)性(I2=65%,P=0.03)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn) 行分析，結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-2.58, 95% CI: -4.09～-1.07,P=0.000 8)(見圖5)，表明微生態(tài)制劑能顯著縮短SAP患者的血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間。

圖3 干預(yù)組與對(duì)照組總體并發(fā)癥發(fā)生率比較

圖4 干預(yù)組與對(duì)照組住院時(shí)間比較

9. 腹部癥狀緩解時(shí)間：3項(xiàng)研究[11,12,15]報(bào)道了干預(yù)組和對(duì)照組的腹部癥狀緩解時(shí)間，各研究間存在異質(zhì)性(I2=79%,P=0.009)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型 進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-3.85, 95% CI: -6.95～-0.74,P=0.02)，表明微生態(tài)制劑能顯著縮短SAP患者的腹部癥狀緩解時(shí)間。

10. CRP恢復(fù)時(shí)間：2項(xiàng)研究[13,15]報(bào)道了干預(yù)組和對(duì)照組的CRP恢復(fù)時(shí)間，各研究間無異質(zhì)性(I2=48%,P=0.17)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-3.54, 95% CI: -5.20～-1.89,P<0.000 1)，表明微生態(tài)制劑能顯著縮短SAP患者的CRP恢復(fù)時(shí)間。

四、敏感性分析

除死亡率外，其余研究終點(diǎn)指標(biāo)的meta分析包含的研究數(shù)量均較少，以至于不能進(jìn)行敏感性分析。對(duì)死亡率進(jìn)行敏感性分析，剔除Jadad評(píng)分最低的一項(xiàng)研究(陳小芳[12]，OR=0.24, 95% CI: 0.01～6.69)后，meta分析結(jié)果(OR=1.69, 95% CI: 0.89～3.21)與原先的結(jié)果一致，表明分析結(jié)果穩(wěn)定。

五、發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

除死亡率外，其余研究終點(diǎn)指標(biāo)的meta分析包含的研究數(shù)量均較少，故不予評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。Egger檢驗(yàn)顯示，含死亡率指標(biāo)的研究存在發(fā)表偏倚(t=-4.37,P=0.022)，對(duì)meta分析結(jié)果存在一定影響。

討 論

近年來關(guān)于微生態(tài)制劑治療SAP的研究較多，然而其效用尚存在爭(zhēng)議。一些研究表明微生態(tài)制劑能降低SAP患者的感染、并發(fā)癥發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)[10-13,15,17]，但亦有一些研究[14,18]和meta分析[19]顯示其并不能降低感染性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，Besselink等[14]的研究甚至發(fā)現(xiàn)益生菌非但不能降低SAP患者的死亡率，反而會(huì)增加其死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR=2.53， 95% CI： 1.22～5.25)，益生菌干預(yù)組9例患者發(fā)生腸缺血并發(fā)癥，其中8例死亡，而安慰劑組無一例患者發(fā)生腸缺血(P=0.004)。之后有多篇文獻(xiàn)對(duì)Besselink等[14]的研究結(jié)果進(jìn)行了評(píng)價(jià)，認(rèn)為益生菌之所以會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，可能與干預(yù)組腸缺血發(fā)生率較高以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在較大缺陷有關(guān)[20-21]，該結(jié)果促使人們更加關(guān)注臨床試驗(yàn)執(zhí)行過程中微生態(tài)制劑應(yīng)用的安全性監(jiān)測(cè)問題及其適宜劑量和種類[22]。

本研究針對(duì)微生態(tài)制劑對(duì)SAP的效用進(jìn)行meta分析，入選研究中3項(xiàng)干預(yù)組采用常規(guī)治療+微生態(tài)制劑，3項(xiàng)采用常規(guī)治療+EN+微生態(tài)制劑，由于meta分析時(shí)根據(jù)各研究間是否存在異質(zhì)性選擇隨機(jī)或固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，故研究間干預(yù)措施的差異對(duì)meta分析結(jié)果影響不大。Meta分析結(jié)果顯示添加微生態(tài)制劑并不能降低SAP患者的死亡率、感染性壞死、SIRS、MOF發(fā)生率以及轉(zhuǎn)外科治療的風(fēng)險(xiǎn)，但能顯著縮短患者的住院時(shí)間、血淀粉酶、CRP恢復(fù)時(shí)間和腹部癥狀緩解時(shí)間，降低總體并發(fā)癥發(fā)生率。本次meta分析的局限性在于納入研究數(shù)量較少，且除Besselink等[14]的研究外，其余研究樣本量均較小，研究質(zhì)量較低，并存在發(fā)表偏倚。關(guān)于微生態(tài)制劑應(yīng)用于SAP的確切效用及其安全性，尚需開展更多大樣本隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)作進(jìn)一步評(píng)估。

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