原 林

山東省泰安解放軍第88醫(yī)院消化內(nèi)科(271000)

胃食管反流病(GERD)系指胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起食管黏膜和口腔、咽喉、氣管等食管外組織損害，妊娠期通常表現(xiàn)為新發(fā)的燒心、反酸等癥狀，亦可反映為原有胃食管反流癥狀加重。該病會(huì)嚴(yán)重影響孕婦的生活，干擾睡眠質(zhì)量，造成孕婦和胎兒營養(yǎng)缺乏，甚至引起分娩麻醉時(shí)的誤吸。本文就妊娠期GERD的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療進(jìn)展作一綜述。

一、流行病學(xué)

多數(shù)妊娠婦女在孕程中會(huì)出現(xiàn)一過性或頻發(fā)的反酸、燒心等胃食管反流癥狀。目前我國尚缺乏妊娠期GERD的大規(guī)模統(tǒng)計(jì)研究，西方國家的發(fā)病率為30%～80%[1]，其中燒心可見于40%～50%的孕婦。GERD的總體發(fā)病率在西方國家中較高，但近年隨著飲食習(xí)慣和生活方式的改變，亞洲各國的發(fā)病率均呈明顯上升趨勢(shì)[2]。對(duì)馬來群島的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病率在過去10年中從2.7%增至9%[3]。GERD的首發(fā)癥狀多出現(xiàn)于孕前期，隨著孕程的發(fā)展有加重的趨勢(shì)。Ramu等[4]對(duì)400名孕婦進(jìn)行問卷調(diào)查后發(fā)現(xiàn)孕前、中和后期的GERD發(fā)病率分別為9.5%、43.1%和 54.1%；Malfertheiner等[5]對(duì)510名孕婦的調(diào)查結(jié)果分別為26.1%、36.1%和 51.2%。然而，有學(xué)者認(rèn)為妊娠期燒心、反流等癥狀在孕前期較為嚴(yán)重，進(jìn)入孕中期后逐漸緩解[6]。

容易引發(fā)GERD的危險(xiǎn)因素包括肥胖、高脂飲食、吸煙、頻繁嘔吐以及長期服用引起下食管括約肌(LES)松弛的藥物等，這些誘因在妊娠期同樣適用。Habr等[7]的調(diào)查認(rèn)為與孕前體重和孕期增重相比，孕前和孕期的體質(zhì)指數(shù)與GERD發(fā)病率的相關(guān)性更大，此外，高齡孕婦、妊娠期伴有睡眠呼吸障礙也可作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。初次妊娠者的GERD發(fā)病率高于經(jīng)產(chǎn)婦，但如在既往妊娠中有過相關(guān)癥狀，則再次妊娠時(shí)的發(fā)病率明顯增高[8]。素食主義者較少發(fā)病，有研究表明，孕期脂肪酸尤其是多不飽和脂肪酸的過量攝入可能與GERD的發(fā)病率呈正相關(guān)，膽固醇的攝入則無明顯影響[9]。

二、發(fā)病機(jī)制

GERD的病理生理機(jī)制包括胃食管交界處抗反流屏障減弱、一過性LES松弛(tLESR)、食管酸清除能力降低、胃排空能力延緩、自主性神經(jīng)功能異常等。妊娠期發(fā)病率明顯增高的原因主要考慮為體內(nèi)激素水平的改變，以及孕婦腹腔器官解剖位置的變化，其中主導(dǎo)因素為孕期血清中高濃度雌二醇和孕酮引起的LES張力減低[10]。有研究[11]表明，整個(gè)孕程中LES靜息壓低于正常水平，在36周時(shí)達(dá)最低點(diǎn)，此后逐步上升并于產(chǎn)后恢復(fù)正常。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[12]亦證實(shí)雌激素可引起LES平滑肌松弛。不斷增大的妊娠子宮和腹內(nèi)壓也可促進(jìn)GERD的發(fā)病，腹壓增高可通過對(duì)胃的直接壓迫誘發(fā)反流，而孕期雌激素通過減慢胃腸蠕動(dòng)延緩了胃排空，進(jìn)一步加劇癥狀的發(fā)生。此外，有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期LES解剖位置改變，移位至胸腔成為負(fù)壓狀態(tài)，從而使胃內(nèi)容物更容易反流。tLESR亦在妊娠期GERD的發(fā)病中起一定作用[13]。

三、臨床表現(xiàn)和診斷

妊娠期GERD的臨床表現(xiàn)與常規(guī)患者無明顯區(qū)別，主要表現(xiàn)為反流和燒心，其他常見的癥狀有惡心、嘔吐、厭食、上腹痛以及刺激性干咳、咽痛等消化道外癥狀。需指出的是，既往曾將哮喘視為妊娠期常見癥狀，近年的研究更傾向于認(rèn)為多數(shù)妊娠期哮喘是繼發(fā)于GERD的并發(fā)癥表現(xiàn)。

由于妊娠期的特殊狀態(tài)，診斷疾病時(shí)主要依靠主訴癥狀和既往病史，上消化道鋇餐檢查為禁忌，食管測(cè)壓和食管pH檢測(cè)等侵襲性操作盡管可以保證安全性，但仍應(yīng)盡量避免。胃鏡檢查僅在癥狀持續(xù)惡化且藥物干預(yù)后無緩解或伴有消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)考慮，操作時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血壓和血氧飽和度。如需使用鎮(zhèn)靜劑，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇藥物種類，并及時(shí)告知患者可能的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)妊娠前3個(gè)月的孕婦，其中哌替啶和異丙酚為妊娠用藥B級(jí)(依照美國FDA妊娠用藥等級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn))，芬太尼為C級(jí)，咪達(dá)唑侖和地西泮為D級(jí)。

四、治療進(jìn)展

由于藥物有造成胎兒發(fā)育畸形的潛在風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期疾病的治療往往成為棘手的難題，通常需要消化科和婦產(chǎn)科醫(yī)師共同權(quán)衡抉擇。在日趨惡劣的醫(yī)療環(huán)境下，國內(nèi)醫(yī)師對(duì)癥狀輕微的妊娠期患者多傾向于保守治療。但保守并不等于安全，持續(xù)不予糾正的癥狀會(huì)嚴(yán)重影響孕婦的飲食和睡眠質(zhì)量，甚至引起胎兒營養(yǎng)不良，且GERD長期存在會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為食管炎、Barrett食管和各種并發(fā)癥，還有研究[14]表明妊娠期頻發(fā)的燒心與產(chǎn)后GERD呈一定相關(guān)性。因此有必要對(duì)保守治療無效的妊娠期GERD給予積極安全的藥物干預(yù)。

目前，妊娠期用藥的安全性標(biāo)準(zhǔn)多參照美國FDA的孕期用藥等級(jí)，共分為A、B、C、D、X 5個(gè)等級(jí)，其風(fēng)險(xiǎn)依次遞增。A級(jí)和B級(jí)藥物通?？稍卺t(yī)師指導(dǎo)下安全使用，C級(jí)在權(quán)衡利弊后斟酌使用，而X級(jí)常規(guī)禁用[15]。孕前期尤其是妊娠31～71 d是胎兒致畸的高風(fēng)險(xiǎn)階段，應(yīng)盡量避免一切不必要的用藥。用藥時(shí)遵循升級(jí)治療，提倡按需治療，按常規(guī)劑量短期治療(2～4周)，自覺癥狀緩解后停藥。然而，妊娠期GERD常反復(fù)發(fā)作，部分患者甚至需維持用藥至哺乳期。

1. 保守治療：妊娠婦女出現(xiàn)輕微反酸、燒心等癥狀時(shí)，應(yīng)首先進(jìn)行生活方式和飲食習(xí)慣的調(diào)整，主要包括睡前3 h避免進(jìn)食、抬高床頭10～15 cm、左側(cè)臥位、忌煙酒，避免高脂飲食、巧克力、碳酸飲料等食物，避免服用抑制食管和胃動(dòng)力的藥物。相當(dāng)一部分患者經(jīng)保守治療后癥狀可得到緩解。

2. 抗酸藥物：抗酸藥物通過中和胃酸減少酸性胃內(nèi)容物反流，口服后作用于局部，多數(shù)不被吸收，目前普遍認(rèn)為抗酸制劑應(yīng)作為妊娠期GERD藥物治療的一線選擇，使用時(shí)提倡按需服藥。其中鈣劑抗酸劑被認(rèn)為是最安全的一類，鈣劑同時(shí)可預(yù)防妊娠高血壓和先兆子癇，而鋁鎂制劑中15%～30%的鋁、鎂會(huì)被吸收，對(duì)胎兒是否有致畸性尚無動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。三硅酸鎂長期使用可能會(huì)引起胎兒腎結(jié)石、呼吸窘迫、心血管損傷等疾病，而碳酸氫鈉因可能引起代謝性堿中毒和母嬰液體負(fù)荷過重而不宜使用[16]。需注意的是，長期使用抗酸劑會(huì)干擾鐵的吸收，妊娠婦女伴隨貧血時(shí)應(yīng)引起重視。

3. H2受體拮抗劑：經(jīng)抗酸藥物治療無效后，H2受體拮抗劑應(yīng)作為首選，西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁以及尼扎替丁均為B級(jí)妊娠用藥。其中西咪替丁和雷尼替丁在過去30年中已被廣泛用于妊娠期消化道癥狀的治療，無明顯致畸報(bào)道。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、三重交叉試驗(yàn)[17]結(jié)果證實(shí)，雷尼替丁150 mg bid可有效緩解癥狀，且無不良反應(yīng)。西咪替丁在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出微弱的抗雄激素效應(yīng)，部分成年男性在長期服用后也會(huì)有乳腺發(fā)育表現(xiàn)，然而，多項(xiàng)對(duì)在孕前期接受過西咪替丁治療的新生兒調(diào)查未發(fā)現(xiàn)有生殖畸形的風(fēng)險(xiǎn)[18]。目前有關(guān)法莫替丁和尼扎替丁妊娠期應(yīng)用和臨床對(duì)照的研究很少，在有限的報(bào)道和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)明顯致畸性。

4. 質(zhì)子泵抑制劑(PPI)：PPI可高效快速地抑制胃酸分泌，糾正GERD的常見癥狀，其中蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑以及埃索美拉唑均為B級(jí)妊娠用藥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)奧美拉唑呈劑量依賴性地增加胚胎和胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此FDA將其列為C級(jí)妊娠用藥。然而作為第一代PPI，奧美拉唑曾廣泛用于治療妊娠期婦女，對(duì)既往病例的分析證實(shí)20～80 mg/d的劑量與新生兒致畸無明顯相關(guān)性[19]，一項(xiàng)針對(duì)84 000名新生兒的大規(guī)模研究[20]證實(shí)PPI對(duì)出生缺陷無影響。

5. 促胃腸動(dòng)力藥：促胃腸動(dòng)力藥可通過加速胃腸排空、增加LES壓力、促進(jìn)食管酸清除而緩解反流癥狀。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)甲氧氯普胺安全、無致畸作用，臨床應(yīng)用也未見致畸報(bào)道。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，大劑量西沙必利可引起低出生體重兒和超出常規(guī)水平的新生兒死亡，F(xiàn)DA將其劃分為C級(jí)妊娠用藥，同時(shí)因其有誘發(fā)心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，目前已基本停用。FDA將多潘立酮?jiǎng)澐譃镃級(jí)妊娠用藥。

6. 中藥和其他：中草藥在我國妊娠期用藥中一直占有相當(dāng)大的比重，但有一些顯而易見的缺點(diǎn)，如成分復(fù)雜、有效成分未知、單藥療效難以評(píng)估、缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、潛在的不良反應(yīng)等，不宜作為孕期用藥的首選。有文獻(xiàn)證實(shí)某些中草藥單品對(duì)妊娠期GERD有一定的療效，且無不良反應(yīng)，如生姜、薄荷、豆蔻、茴香、肉桂、丁香等[21-22]，臨床治療中可作為參考。此外，黏膜保護(hù)劑如硫糖鋁等可通過抑制胃蛋白酶活性而緩解癥狀，且基本不被吸收，可作為治療時(shí)的輔助用藥，但應(yīng)注意過量鋁攝入可能引起的風(fēng)險(xiǎn)。

五、哺乳期用藥

多數(shù)妊娠期GERD患者在分娩后癥狀即可緩解，但仍有少數(shù)產(chǎn)婦在哺乳期仍需藥物治療。哺乳期用藥的大規(guī)模臨床研究更為缺乏，藥物選擇的關(guān)鍵在于其在乳汁中的分布濃度以及嬰兒對(duì)該藥物的口服生物利用度，嬰兒的年齡和健康狀況也是用藥時(shí)需考慮的方面。有學(xué)者將哺乳期藥物的安全性由高到低依次劃分為5個(gè)等級(jí)(L1～L5)，在選用較安全藥物的同時(shí)還可根據(jù)其半衰期調(diào)整哺乳間隔時(shí)間，如在服藥后立刻哺乳，并盡可能推遲下次喂養(yǎng)的時(shí)間，必要時(shí)暫停哺乳[23]。

抗酸類藥物由于基本不被人體吸收，通常認(rèn)為是安全的，已證實(shí)鋁抗酸劑和氫氧化鎂不進(jìn)入乳汁。尚缺乏硫糖鋁和Gaviscon(三硅酸鎂、氫氧化鋁、海藻酸復(fù)合制劑)的用藥研究，但其在乳汁中的分布非常有限，同樣可作為首選。H2受體拮抗劑可分泌入乳汁，雷尼替丁和西咪替丁在母乳中的濃度可達(dá)血清的4～7倍，法莫替丁攝入6 h后母乳中的濃度為血清的2倍，尼扎替丁在母乳中濃度極低，但有致畸的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道。法莫替丁為哺乳期用藥L1級(jí)，可作為首選。PPI在乳汁中普遍可達(dá)到較高的濃度，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)可引起生長遲緩，不推薦使用。中草藥等成分不確定的藥物應(yīng)慎重使用。

綜上所述，針對(duì)妊娠期GERD，一般應(yīng)遵循保守治療(生活作息和飲食習(xí)慣調(diào)整)-抗酸類藥物-H2受體拮抗劑-PPI的用藥次序，對(duì)癥狀較重者，經(jīng)藥物治療無效后再考慮行胃鏡檢查。治療時(shí)，應(yīng)充分權(quán)衡孕婦收益和胎兒風(fēng)險(xiǎn)，并取得患者及其家屬的積極配合。

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