彭 亮,焦順昌 綜述 胡興勝 審校

晚期非小細胞肺癌多信號通路靶向治療新進展

彭 亮1,焦順昌1綜述 胡興勝2審校

晚期非小細胞肺癌;多信號通路;靶向治療

近年來，晚期肺癌的信號通路相關(guān)研究取得了重大進展，各種針對信號通路的靶向藥物的問世，大大改善了部分晚期肺癌患者的預(yù)后。2011年，美國國家癌癥研究所肺癌突變聯(lián)盟對超過500例肺癌患者的腫瘤標本進行了基因檢測(10個驅(qū)動基因)，發(fā)現(xiàn)54%的肺腺癌患者存在KRAS、EGFR、EML-ALK等基因的突變。由于KRAS、EGFR、EML-ALK等基因的突變均存在相關(guān)特定藥物的治療措施，不同的基因改變意味著將對肺癌治療的選擇產(chǎn)生重大影響[1]。

然而，肺癌存在基因異質(zhì)性，幾乎所有的單一信號通路阻滯的治療手段最終都出現(xiàn)了耐藥。基礎(chǔ)研究也證明，細胞組成成分的多樣性及基因表達的不同均導致了肺癌的異質(zhì)性[2]，而多條信號通路的阻滯則可能成為實體腫瘤靶向治療的新選擇。筆者就近年多信號通路治療晚期非小細胞肺癌(nonsmall cell lung cancer, NSCLC)的新進展作回顧及介紹。

1 多靶點單藥治療

1.1 索拉非尼 甲苯磺酸索拉非尼是口服類小分子多靶點抑制藥，主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLT3、RET、c-KIT。索拉非尼的多靶點作用的特性使得它在肝癌和腎癌的治療方面表現(xiàn)出了優(yōu)越性。同時，在肺癌治療上，幾個大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗也有了相關(guān)結(jié)果。筆者主要介紹NEXUS試驗[3]。NEXUS入組了904例肺癌患者，入組要求為ⅢB-Ⅳ期、無腦轉(zhuǎn)移、初治非小細胞肺癌患者，按1∶1比例隨機分為吉西他濱順鉑加安慰藥和吉西他濱順鉑加索拉非尼兩組。治療方案為3周方案，吉西他濱1250 mg/m2靜脈滴注第1、8天，順鉑75 mg/m2靜脈滴注第1天，加索拉非尼400 mg/12 h或者用安慰藥，共治療6周期，6周期后患者繼續(xù)口服索拉非尼或安慰藥直至病情進展或不良反應(yīng)不可耐受。2008年初，該試驗尚未完全結(jié)束入組時，由于Ⅲ期臨床試驗ESCAPE的結(jié)果顯示鱗癌患者使用索拉非尼存在治療風險，NEXUS試驗在之后的入組中排除了鱗癌患者。因此，盡管有904例患者進行了隨機試驗，由于存在132例鱗癌患者，最終只有772例進行了療效分析及統(tǒng)計。一線治療的結(jié)果顯示，在總生存期(overall survival, OS)方面差異無統(tǒng)計學意義，吉西他濱順鉑加索拉非尼組為12.63個月，吉西他濱順鉑加安慰藥組為12.53個月。在無疾病進展生存期方面則存在統(tǒng)計學差異，索拉非尼組為6.1個月，安慰藥組為5.6個月(P<0.05)。Paz-Ares等[3]認為，患者人群的選擇、含鉑類雙藥聯(lián)合化療與索拉非尼相互作用等因素導致了最終OS的陰性結(jié)果。目前，索拉非尼治療肺癌尚未找到明確的判斷預(yù)后的分子標記物。

1.2 舒尼替尼 蘋果酸舒尼替尼屬于口服類小分子多靶點抑制藥，主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、KIT、FLT3、CSF-1R、RET。蘋果酸舒尼替尼的Ⅲ期臨床試驗以SUN1087為代表。SUN1087試驗是多中心、隨機、雙盲臨床試驗，共入組了734例復(fù)治的晚期MSCLC患者，對比舒尼替尼聯(lián)合厄洛替尼與舒尼替尼聯(lián)合安慰藥的療效[4]。治療方案為舒尼替尼37.5 mg/d，厄洛替尼150 mg/d或者安慰藥。結(jié)果顯示，在PFS方面，聯(lián)合組為3.6個月，單藥組為2.0個月(P=0.0023)；不過在OS方面，聯(lián)合組為9.0個月，單藥組為8.5個月(P=0.1388)。進一步的亞組分析則提示，對亞裔人群而言，舒尼替尼聯(lián)合組相較單藥組有更大的優(yōu)勢，PFS分別為31.2周和15.2周，客觀有效率(objective respond rate, ORR)分別為38.5%和13.7%。亞組的結(jié)果再次提示，患者的種族可能影響藥物的療效[4]。

1.3 凡德他尼 屬于口服類小分子多靶點ATP酶抑制藥，主要作用于VEGFR-2、EGFR、 RET。凡德他尼的Ⅲ期臨床試驗以ZODIAC、ZEPHYR、ZEST為代表。ZODIAC試驗共入組了1391例晚期NSCLC患者用以二線治療，對比凡德他尼聯(lián)合多西他賽與凡德他尼聯(lián)合安慰藥的療效[5]。治療方案為凡德他尼100 mg/d，多西他賽75 mg/m2靜脈滴注(每3周第1天)，最多6周期。結(jié)果顯示，在PFS方面，聯(lián)合組為4個月，單藥組為3.2個月(P<0.0001)；在OS方面，聯(lián)合組為10.3個月，單藥組為9.9個月(P=0.196)。ZEPHYR試驗共入組了924例晚期NSCLC患者，所有患者均為既往EGFR-TKI(表皮生長因子酪氨酸激酶抑制藥)治療耐藥的患者，對比單藥凡德他尼與安慰藥的療效[6]。結(jié)果顯示，在PFS方面，凡德他尼組為12.2周，安慰藥組為8.4周(P<0.0001)，在OS方面，凡德他尼組為8.5個月，安慰藥組為7.8個月(P=0.527)。ZEST試驗共入組了1240例復(fù)治的晚期NSCLC患者，對比單藥凡德他尼與厄洛替尼的療效[7]。結(jié)果顯示，在PFS方面，凡德他尼組為11.3周，厄洛替尼組為8.9周(P=0.72)；在OS方面，凡德他尼組為6.9個月，厄洛替尼組為7.8個月(P=0.93)。綜合以上的眾多臨床試驗，凡德他尼在PFS上均表現(xiàn)出了更優(yōu)異的結(jié)果，但是總生存時間均無改善。

1.4 linifanib[ABT869] 是一種新型、有效，ATP競爭性VEGFR/PDGFR抑制藥[8]，可同時抑制KDR、CSF-1R、Flt-1/3和PDGFR-β。在linifanib的Ⅱ期臨床試驗中，共入組了139例復(fù)治的晚期NSCLC患者[8]。治療方案為口服linifanib 0.10 mg/(kg·d) (低劑量組)和0.25 mg/(kg·d) (高劑量組)。結(jié)果顯示，低劑量組和高劑量組的ORR分別為3.1% 和6.8%，PFS時間分別為3.5個月和3.6個月，OS時間分別為10.0個月和8.3個月。

1.5 其他多靶點抑制藥 近年來多靶點抑制藥進展迅速，涌現(xiàn)了大量的新型多靶點藥物，其中部分藥物已經(jīng)在乳腺癌、卵巢癌、腎癌、甲狀腺癌等腫瘤中表現(xiàn)出良好的療效[9]。

1.5.1 Metesanib 主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、RET[10]。Metesanib的Ⅲ期臨床試驗MONET1在晚期肺癌的研究中，提示OS上未達到生存獲益，然而，亞組分析卻發(fā)現(xiàn)，針對亞洲人群，Metesanib加入使得OS得到了延長。

1.5.2 nintedanib [BIBF1120] 主要作用于VEGFR 1-3、FGFR 1-3、PDGFR-α and β[11]。Ⅲ期臨床試驗對比了nintedanib聯(lián)合多西他賽與安慰藥聯(lián)合多西他賽在復(fù)治的非小細胞肺癌上的療效。結(jié)果提示，對于一線含鉑類雙藥聯(lián)合化療失敗后的NSCLC患者，nintedanib聯(lián)合多西他賽可以作為有效的二線方案的選擇，而且，腺癌患者的獲益率更高。

1.5.3 axitinib 為酪氨酸激酶抑制藥，主要作用于VEGF R 1, 2, 3。2014年Twelves等[12]報道了該藥一線治療晚期NSCLC上的療效。該試驗將118例分為2組，一組給予紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗化療，另一組給予紫杉醇+卡鉑+axitinib治療。結(jié)果顯示，axitinib組PFS時間5.7個月，而貝伐單抗組為6.1個月。

1.5.4 neratinib[HKI-272] 是一種高度選擇性的HER2和EGFR抑制藥，微弱抑制KDR和Src，對Akt、CDK1/2/4、IKK-2、MK-2、PDK1、c-Raf和c-Met無顯著的抑制作用[13]。在這個藥物用于肺癌的Ⅱ期臨床試驗中，EGFR野生型患者和既往使用EGFR-TKI獲益的患者使用neratinib獲益甚微，而G719X突變的患者則有較好的療效。

1.5.5 canertinib [CI-1033] 是一種pan-ErbB抑制藥，同時抑制EGFR和ErbB2，但對PDGFR， FGFR、InsR、 PKC和CDK1/2/4等均無抑制活性[14]。在Ⅱ期臨床試驗中，CI-1033對于未經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者僅有一般的療效，如何篩選適合CI-1033的患者是下一步的研究方向。

1.5.6 dacomitinib [PF-299804] 也是一種pan-ErbB抑制藥，同時抑制EGFR和ErbB2，對EGFR耐藥包括 T790M等天然耐藥的肺癌細胞均有抗腫瘤作用[15]。帕唑帕尼屬于口服類小分子多靶點選擇性抑制藥，主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT[9]。cediranib [AZD2171]主要作用于VEGFR 1, 2, and 3, c-KIT、PDGFR-α和 β[9]。

2 多靶點藥聯(lián)合治療

2.1 貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼 2011年Lancet發(fā)表了Herbst等[16]的論文，報道了貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼二線治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果。636例肺癌患者隨機分入厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗組(319例)和厄洛替尼聯(lián)合安慰藥組(317例)。結(jié)果顯示，在PFS方面，聯(lián)合組為3.4個月，單藥組為1.7個月；在OS方面，聯(lián)合組為9.3個月，單藥組為9.2個月；在客觀有效率方面，聯(lián)合組較單藥組高(12.6% 比6.2%)；在嚴重不良事件發(fā)生率方面，聯(lián)合組為42%，單藥組為36%。總的來說，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼明顯延長了PFS時間，但并無顯著改善總生存時間，出現(xiàn)陰性結(jié)果的原因可能與該試驗入組了鱗癌、無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者有關(guān)。

2.2 貝伐單抗聯(lián)合西妥西單抗 西妥西單抗聯(lián)合鉑類雙藥化療在FLEX臨床試驗中顯示出延長預(yù)后的優(yōu)勢，貝伐單抗聯(lián)合鉑類雙藥化療在E4599臨床試驗中也同樣延長了患者的生存時間，基于這兩個試驗的陽性結(jié)果，S0536研究肺癌110例[17]。入組條件是初治無效的晚期NSCLC、無腦轉(zhuǎn)移、一般狀況評分 0-1分、非鱗癌。研究方案為3周方案，卡鉑AUC6.0，紫杉醇200 mg/ m2，貝伐單抗15 mg/kg，靜脈滴注第1天，西妥西單抗400 mg/m2第1天，此后250 mg/(m2·周)，共6周期，此后同時每3周應(yīng)用貝伐單抗(15 mg/kg)及每周應(yīng)用西妥西單抗250 mg/ m2，直至病情進展。結(jié)果顯示，54%患者達到部分緩解(PR)，23%患者達到病情穩(wěn)定(SD)，疾病控制率(disease control rate, DCR)高達77%，1年生存率57%。PFS時間為7個月，OS時間為14個月。該試驗很大地肯定了聯(lián)合用藥的設(shè)計方案，相關(guān)的預(yù)測療效和預(yù)后的分子標志物也仍在研究當中。

2.3 Met抗體(Met-Mab)聯(lián)合厄洛替尼 Met抗體可以結(jié)合MET，抑制HGF介導的信號通路，從而抑制腫瘤生長。Adjei等[18]報道，Met-Mab聯(lián)合厄洛替尼治療復(fù)治的NSCLC的Ⅱ期臨床試驗中，在腫瘤組織檢測Met表達陽性>50%的肺癌患者中，Met抗體ARQ197聯(lián)合厄洛替尼組對比厄洛替尼單藥組顯示出明顯的生存優(yōu)勢，PFS分別為2.9個月和1.5個月，OS分別為12.6個月和3.8個月，差異均有統(tǒng)計學意義。但是，如果將所有患者全部納入生存分析，聯(lián)合組和單藥組在PFS和OS方面均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異。因此，腫瘤組織檢測MET表達陽性率可能成為Met-Mab療效和預(yù)后的指標。該研究同時發(fā)現(xiàn)，非鱗癌、EGFR野生型、KRAS突變患者獲益明顯。進一步的研究仍在進行當中。

2.4 依維莫司聯(lián)合厄洛替尼 依維莫司(Afinitor)為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制藥，對晚期腎細胞癌、晚期原發(fā)性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤及乳腺癌有較好的療效[19]。一項對比厄洛替尼單藥與厄洛替尼聯(lián)合依維莫司的Ⅱ期臨床試驗共入組了133例進展期非小細胞肺癌，入組條件為既往化學藥物治療小于等于2種方案的晚期肺癌，隨機分配至厄洛替尼150 mg/d加安慰藥組共67例，厄洛替尼150 mg/d聯(lián)合依維莫司5 mg/d組共66例[19]。該試驗的主要終點是3個月的DCR，厄洛替尼單藥組的DCR為28.4%，聯(lián)合組的DCR為39.4%。作為Ⅱ期臨床試驗，該試驗的目標是兩組的3個月DCR差異>15%，而實際結(jié)果僅達到11%?？陀^有效率方面，聯(lián)合組對比單藥組分別為12.1%、10.44%(聯(lián)合組中有8例達到PR，單藥組中7例達到PR)，沒有任何患者達到CR。該試驗的次要終點是PFS時間和用藥安全，PFS方面，聯(lián)合組和單藥組分別為2.9個月和2.0個月；不良反應(yīng)方面，3～4級不良事件發(fā)生率聯(lián)合組為72.7%，單藥組為32.3%。聯(lián)合組31.8%的患者出現(xiàn)了3～4級的口腔炎。鑒于這個Ⅱ期試驗的結(jié)果，研究者認為依維莫司聯(lián)合厄洛替尼明顯增加了不良反應(yīng)的同時并未達到顯著提高疾病控制率的目標，因此不建議繼續(xù)開展相關(guān)Ⅲ期臨床試驗[19]。

3 展 望

在晚期NSCLC的治療史中，和信號通路相關(guān)的靶向藥物掀開了重要的一頁，EGFR-TKI在治療敏感人群中首先取得了令人鼓舞的療效，是個體化治療肺癌重大的進步。對于晚期肺癌患者，依靠過去的大體形態(tài)的病理學分型已經(jīng)無法滿足臨床需要。肺癌的分類隨著更多的治療靶點及藥物的出現(xiàn)，將發(fā)生巨大變革，基于腫瘤分子生物學的肺癌分類將逐漸替代傳統(tǒng)分類。

可以預(yù)見的是，全面檢測腫瘤中和現(xiàn)有治療手段密切相關(guān)的分子標記物將成為今后臨床治療的必需手段，深入尋找提示靶向治療療效和預(yù)后的分子機制及相關(guān)預(yù)測指標將成為眾多靶向藥物進一步研究的方向。不僅如此，相關(guān)的更深入更廣泛的研究也在不斷進行中。從多信號通路的單藥治療到多個靶向藥物聯(lián)合使用，從Ⅰ期到Ⅲ期臨床試驗，從其他惡性腫瘤到肺癌治療，靶向藥物在晚期肺癌領(lǐng)域中的應(yīng)用將逐漸增多。隨著腫瘤細胞基因異質(zhì)性得到廣泛的認同和重視，腫瘤細胞信號通路的多樣性和復(fù)雜性得到不斷的發(fā)現(xiàn)和揭示，多信號通路治療將是今后肺癌治療的重要途徑。

[1] Kris M G, Johnson B E, Kwiatkowski D J,etal. Identification of driver mutation in specimens from 1000 patients with lung adenocarcinoma: The NCI’s Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) Abstract CRA7506[J]. J Clin Oncol，2011，29(20 suppl)：1.

[2] Hayes D N, Monti S, Parmigiani G,etal. Gene expression profiling reveals reproducible human lung adenocarcinoma subtypes in multiple independent patient cohorts[J]. J Clin Oncol,2006, 24(31):5079-5090.

[3] Paz-Ares L G, Biesma B, Heigener D,etal. Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of gemcitabine/cisplatin alone or with sorafenib for the first-line treatment of advanced, nonsquamous non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2012,30(25):3084-3092.

[4] Scagliotti G V, Krzakowski M, Szczesna A,etal. Sunitinib plus erlotinib versus placebo plus erlotinib in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a phase Ⅲ trial[J]. J Clin Oncol, 2012,30(17):2070-2078.

[5] Herbst R S, Sun Y, Eberhardt W E,etal. Vandetanib plus docetaxel versus docetaxel as second-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer (ZODIAC): a double-blind, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2010,11(7):619-626.

[6] Lee J S, Hirsh V, Park K,etal. Vandetanib versus placebo in patients with advanced non-small-cell lung cancer after prior therapy with an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor: a randomized, double-blind phase III trial (ZEPHYR) [J]. J Clin Oncol, 2012，130(10):1114-1121.

[7] Natale R B, Thongprasert S, Greco F A,etal. Phase III trial of vandetanib compared with erlotinib in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer [J]. J Clin Oncol, 2011, 29(8):1059-1066.

[8] Tan E H, Goss G D, Salgia R,etal. Phase 2 trial of Linifanib (ABT-869) in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol,2011, 6(8):1418-1425.

[9] Majem M, Pallarès C. An update on molecularly targeted therapies in second- and third-line treatment in non-small cell lung cancer: focus on EGFR inhibitors and anti-angiogenic agents[J]. Clin Transl Oncol, 2013,15(5):343-357.

[10] Claret L, Bruno R, Lu J F,etal. Exploratory modeling and simulation to support development of motesanib in asian patients with non-small cell lung cancer based on MONET1 study results[J]. Clin Pharmacol Ther, 2014,17(2):212-218.

[11] Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A,etal. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2014,15(2):143-155.

[12] Twelves C, Chmielowska E, Havel L,etal. Randomised phase II study of axitinib or bevacizumab combined with paclitaxel/carboplatin as first-line therapy for patients with advanced non-small-cell lung cancer[J]. Ann Oncol,2014, 25(1):132-138.

[13] Sequist L V, Besse B, Lynch T J,etal. Neratinib, an irreversible pan-ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor: results of a phase II trial in patients with advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol,2010,28(18):3076-3083.

[14] J?nne P A, Von Pawel J, Cohen R B,etal. Multicenter, randomized, phase Ⅱ trial of CI-1033, an irreversible pan-ERBB inhibitor, for previously treated advanced non small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2007,25(25):3936-3944.

[15] Brzezniak C, Carter C A, Giaccone G. Dacomitinib, a new therapy for the treatment of non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Pharmacother,2013,14(2):247-253.

[16] Herbst R S, Ansari R, Bustin F,etal. Efficacy of bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in advanced non-small-cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy (BeTa): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2011, 377(9780): 1846-1854.

[17] Gandara D, Kim E S, Herbst R S,etal. S0536: Carboplatin, paclitaxel, cetuximab, and bevacizumab followed by cetuximab and bevacizumab maintenance in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a SWOG phase Ⅱ study [J]. J Clin Oncol, 2009,27(15):8015-8020.

[18] Adjei A A, Schwartz B, Garmey E. Early clinical development of ARQ 197, a selective, non-ATP-competitive inhibitor targeting MET tyrosine kinase for the treatment of advanced cancers[J]. Oncologist, 2011,16(6):788-799.

[19] Besse B, Leighl N, Bennouna J,etal. Phase II study of everolimus-erlotinib in previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer[J]. Ann Oncol, 2014, 25(2):409-415.

(2014-02-17收稿 2014-03-12修回)

(責任編輯 岳建華)

北京市市民健康項目培育基金(Z13110200400000)；全軍“十一五”課題重點項目基金(06G106)

彭 亮， 碩士，主治醫(yī)師，E-mail:pengliang_301@163.com

1.100853北京，解放軍總醫(yī)院臨床部腫瘤內(nèi)一科；2.100021北京，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

焦順昌，E-mail: jiaosc@vip.sina.com

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