熊安，余晶波

·講座與綜述·

活性維生素D在防治老年骨質(zhì)疏松癥的應(yīng)用進(jìn)展

熊安，余晶波

鈣劑和維生素D是治療骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)用藥。真正發(fā)揮生物活性作用的是維生素D的活性代謝產(chǎn)物，簡稱活性維生素D。對老年人群而言，活性維生素D在骨質(zhì)疏松癥防治領(lǐng)域內(nèi)有重要地位。本文對活性維生素D在老年骨質(zhì)疏松癥防治中的應(yīng)用綜述如下。

1 維生素D的代謝與維生素D受體（VDR）

維生素D是一種脂溶性激素，它在皮膚由7-脫氫膽固醇經(jīng)290～330 nm波長的紫外線（UVB）照射轉(zhuǎn)化為活性羥化的維生素D而起作用。在人體內(nèi)，維生素D在肝臟微粒體細(xì)胞色素P450的作用下，維生素D側(cè)鏈的25位發(fā)生羥基化，生成25-羥維生素D（25(OH)D），最后在腎臟線粒體1羥化酶（CYP27B1)作用下，A環(huán)的1位羥基化，轉(zhuǎn)化為它的活性形式1，25-二羥維生素D（1，25(OH)2D)?；钚源x產(chǎn)物1，25(OH)2D進(jìn)入細(xì)胞并與核受體超家族的VDR結(jié)合。配體依賴的VDR與維甲類受體（RXR）形成二聚體。VDR/RXR復(fù)合物與靶基因上的維生素D反應(yīng)元件結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性。VDR在體內(nèi)的生物學(xué)作用主要是介導(dǎo)維生素D的細(xì)胞作用。位于腸道和腎臟的VDR可分別增加小腸和腎臟近端小管對鈣、磷的吸收；位于骨組織上的VDR的作用則是雙向的，成骨細(xì)胞上的VDR可以促進(jìn)骨橋蛋白和骨鈣蛋白的合成，參與骨的形成和礦化，而破骨細(xì)胞上的VDR則可抑制其增殖并促進(jìn)其分化和骨中鈣、磷的釋放。VDR的基因多態(tài)性對骨質(zhì)疏松癥影響尚存在爭議，需要更多的流行病學(xué)及病因?qū)W研究[1]。

2 活性維生素D的作用機(jī)制

2.1 活性維生素D對骨形成的作用

較高劑量的維生素D及其類似物，刺激骨形成，具有骨合成作用?；钚跃S生素D調(diào)節(jié)鈣結(jié)合蛋白，促進(jìn)腸道對鈣的吸收，增加腎小管對鈣的重吸收，減少鈣從尿中流失促進(jìn)腸鈣吸收，提高血鈣濃度，為鈣在骨中沉積、使骨礦化提供原料，對刺激骨形成起了間接的作用?；钚跃S生素D還可以直接作用于成骨細(xì)胞，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化和發(fā)育，保護(hù)成骨細(xì)胞，減緩衰老。1，25（OH）2D3受體在成骨細(xì)胞比較集中，1，25（OH）2D3能增加成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）的合成及胰島樣生長因子l（IGF-1）受體的數(shù)量。成骨細(xì)胞數(shù)量不足和功能缺陷在骨質(zhì)疏松癥中所起的作用較過去設(shè)想的更加重要。

2.2 活性維生素D對骨吸收的作用

臨床劑量的活性維生素D能直接作用于成骨細(xì)胞抑制骨吸收。一方面它通過改變鈣內(nèi)分泌系統(tǒng)來抑制成骨細(xì)胞核因子配體受體激動(dòng)劑（RANKL）表達(dá)；另一方面，它影響骨髓間質(zhì)干細(xì)胞前體分化成成骨細(xì)胞，抑制RANKL表達(dá)?；钚跃S生素D還可直接作用于破骨細(xì)胞前體抑制破骨細(xì)胞形成。它阻斷RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化；抑制破骨細(xì)胞形成重要轉(zhuǎn)錄因子c-Fos表達(dá)；刺激破骨細(xì)胞生成阻滯劑干擾素表達(dá)。而Takahashi等[2]發(fā)現(xiàn)在體外活性維生素D具有與體內(nèi)相反的效應(yīng)，可誘導(dǎo)骨吸收。

2.3 活性維生素與甲狀旁腺的關(guān)系

活性維生素D可通過增加腸鈣吸收間接地抑制PTH，也可直接抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生，并通過降低PTHmRNA合成速率，干擾PTH基因轉(zhuǎn)錄，抑制PTH合成[3]。被維生素D誘導(dǎo)的鈣敏感受體（CaSR）表達(dá)增高可使甲狀旁腺細(xì)胞對鈣離子濃度改變更敏感。Canadillas等[4]發(fā)現(xiàn)鈣離子濃度的急劇下降導(dǎo)致VDR表達(dá)降低，而鈣離子水平的升高將導(dǎo)致相反的效應(yīng)。這反應(yīng)了CaSR和VDR對甲狀旁腺細(xì)胞的交叉調(diào)節(jié)作用。血清1，25(OH)2D3濃度的降低削弱了對PTH分泌的正常抑制作用，從而導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，增加骨的吸收。

2.4 活性維生素D對骨骼肌的作用

骨骼肌細(xì)胞也是活性維生素D的靶器官?；钚跃S生素D通過1，25(OH)2D3受體調(diào)控肌肉細(xì)胞，誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子合成，以及在肌肉細(xì)胞膜水平上通過調(diào)節(jié)Ca2+通道、蛋白激酶A及C信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的非基因途徑來影響肌肉的鈣代謝。最近一項(xiàng)關(guān)于評估補(bǔ)充維生素D對肌肉影響的meta分析發(fā)現(xiàn)，15組針對50歲及以上人群進(jìn)行的隨機(jī)對照研究，在7組中發(fā)現(xiàn)維生素D對肌肉力量、身體影響，身體活動(dòng)能力有積極作用[5]。骨骼與肌肉組織的功能性關(guān)系受到活性維生素D的調(diào)節(jié)。肌肉力量增加可以驅(qū)使骨骼力量的增加反應(yīng)了骨骼的功能性適應(yīng)[6]。與步態(tài)和平衡問題有關(guān)的少肌癥和肌無力在某種程度上將導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。

3 活性維生素D在老年骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用

3.1 維生素D缺乏與骨質(zhì)疏松癥由于食物攝取不足；老年人的活動(dòng)減少以及隨之導(dǎo)致的陽光暴露不足；且老年人UVB照射誘導(dǎo)維生素D合成減弱，皮膚合成維生素D的能力僅為青年人的1/3；

同時(shí)體內(nèi)1羥化酶活力隨著年齡增長而漸漸降低,腎臟生成的1，25(OH)2D3減少，所以老年人存在維生素D不足和缺乏的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)進(jìn)行了30多年的meta分析證實(shí)老年人血清25(OH)D水平降低與骨折風(fēng)險(xiǎn)增高有顯著聯(lián)系，補(bǔ)充維生素D可降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[8]。Houston等[9]在預(yù)測殘疾發(fā)生率的傳統(tǒng)功能試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)老年人的較差表現(xiàn)與低25(OH)D水平有關(guān)。一項(xiàng)對1 585名70～85歲老年女性研究發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D低水平是老年女性生命質(zhì)量（QOL）下降的重要因素[10]。嚴(yán)重維生素D缺乏將導(dǎo)致肌肉力量減弱和肌無力，從而發(fā)生跌倒和骨折危險(xiǎn)。

3.2 活性維生素D的分類及其在骨質(zhì)疏松癥的治療

3.2.1 骨化三醇是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的活性維生素D3類藥物，是已被闡明的40余種維生素D代謝產(chǎn)物中對骨和鈣代謝最具有生物學(xué)作用的一種。骨化三醇對鈣的吸收具有一定的促進(jìn)作用，適于不同人群使用。一項(xiàng)對過去40年骨化三醇臨床應(yīng)用的系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)，骨化三醇能有效減少骨質(zhì)流失，刺激骨形成，減少骨吸收；且發(fā)現(xiàn)70歲以上老年女性骨化三醇組與對照組相比骨吸收下降顯著[11]。雖然骨化三醇單獨(dú)治療可減少骨量流失，但是對預(yù)防骨折的證據(jù)還不夠充分。有研究證明骨化三醇聯(lián)合其他藥物如二磷酸鹽、雌激素、降鈣素等，與單獨(dú)用藥相比可顯著提高BMD[12]。高鈣血癥是骨化三醇治療的一個(gè)常見并發(fā)癥，常引發(fā)被迫減藥或終止治療。高鈣血癥的發(fā)生與服藥頻率和服藥劑量緊密相關(guān)，間斷給藥可有效降低高鈣血癥的發(fā)生率。

3.2.2 阿法骨化醇從1981年開始作為骨質(zhì)疏松癥治療藥物而廣泛使用。阿法骨化醇作為一種激素原或激素前體，區(qū)別于激素類的骨化三醇，長期服用不會帶來激素的不良反應(yīng)。其只通過肝臟一步轉(zhuǎn)化，不經(jīng)腎臟,在肝臟迅速羥化為1，25(OH)2D3，分布于腸道、骨等靶組織內(nèi)并與其受體結(jié)合，這使阿法骨化醇在治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)具有良好的靶位性及高轉(zhuǎn)換性。阿法骨化醇對老年骨質(zhì)疏松癥有良好療效，能顯著增強(qiáng)老年人肌肉強(qiáng)度，肌肉功能及平衡性，從而降低骨折及跌倒風(fēng)險(xiǎn)[13]。一項(xiàng)對2579位平均年齡74.1歲的老年人聯(lián)合應(yīng)用阿法骨化醇與阿侖膦酸鈉的研究發(fā)現(xiàn)，其能顯著降低骨折和跌倒風(fēng)險(xiǎn)[14]。長期用藥，阿法骨化醇易導(dǎo)致高鈣血癥和高尿鈣，短期用藥者偶見輕度胃腸道反應(yīng)，口服胃動(dòng)力藥物對癥治療后可緩解，不影響繼續(xù)服藥。

3.2.3 艾爾骨化醇是繼阿法骨化醇后又一用于治療骨質(zhì)疏松的新型活性維生素D3衍生物類藥物。它由1，25 (OH)2D3的2位置被羥丙基取代而成。它對易患維生素D缺乏的老年人尤為適合，其與CYP酶系代謝的藥物間很少產(chǎn)生相互作用，提高了老年患者聯(lián)合用藥的安全性。艾爾骨化醇改善骨密度與骨強(qiáng)度的療效優(yōu)于骨化三醇和阿法骨化醇。一項(xiàng)對1 054位46～92歲骨質(zhì)疏松患者的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與阿法骨化醇組相比，36個(gè)月治療后艾爾骨化醇組椎體性骨折發(fā)生率更低，并能更顯著地降低骨轉(zhuǎn)換的生物標(biāo)記物及提高骨密度[15]。研究表明，艾爾骨化醇比阿法骨化醇降低3年內(nèi)骨質(zhì)疏松性骨折的效力更強(qiáng)，并在降低非椎骨骨折發(fā)生率也優(yōu)于阿法骨化醇，這可能與艾爾骨化醇對BMD、骨骼結(jié)構(gòu)和骨轉(zhuǎn)換的強(qiáng)效影響有關(guān)[16]。Hagino等[17]發(fā)現(xiàn)艾爾骨化醇和阿法骨化醇都能提高健康相關(guān)生命質(zhì)量（HRQoL）評分，但在艾爾骨化醇組清楚地觀察到HRQoL評分從基線水平顯著提高。血鈣和尿鈣水平升高是艾爾骨化醇最常見的不良反應(yīng)。艾爾骨化醇作為一種更優(yōu)的骨質(zhì)疏松治療藥物，將在全球抗骨質(zhì)疏松癥戰(zhàn)役中發(fā)揮作用。

活性維生素D對骨質(zhì)疏松高危人群和確診人群尤其是老年患者是必需的?；钚跃S生素D類藥物都易造成高血鈣和高尿鈣，不推薦作為日常補(bǔ)充，長期應(yīng)用應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用，并定期監(jiān)測血鈣和尿鈣水平，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)減量或停藥?；钚跃S生素D與其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合使用效果更好。用活性維生素D治療骨質(zhì)疏松癥在常用劑量范圍內(nèi)總體是安全的，但由于其不良反應(yīng)與狹窄的治療窗，活性維生素D的用量應(yīng)根據(jù)患者的年齡、飲食攝入量、血漿25（OH）D水平、潛在疾病等來具體調(diào)節(jié)，維生素D缺乏者可能需要更大劑量的補(bǔ)充。建議把患者血清活性維生素D水平作為骨質(zhì)疏松癥治療的常規(guī)檢查，指導(dǎo)臨床用藥，做到個(gè)體化治療。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.06.080

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C

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