王璟

三諾講糖

高尿酸血癥主要治療路徑

王璟

高尿酸血癥是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用所致。臨床上高尿酸血癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。尿酸排泄減少和合成增加是導致高尿酸血癥的兩大病因，基礎研究已證實，90%的高尿酸血癥是由于尿酸排泄減少所致，只有10%與尿酸合成增加有關。高尿酸血癥與糖尿病患者的腎功能、心血管事件、痛風、脂質代謝、胰島素抵抗均有直接或間接的關系，糖尿病患者應該改善相關生活飲食行為，定期檢查血尿酸濃度，必要時進行相關治療。

1 高尿酸血癥治療靶點

1.1 尿酸生成關鍵酶

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要由體內(nèi)細胞代謝分解的核酸和其它嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤經(jīng)酶的作用分解而來。研究表明，嘌呤代謝過程中某些酶基因突變致酶活性改變最終會使血尿酸升高，其中包括黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XOR)活性增高、5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶(PRS)變異、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)活性降低或缺乏、亞甲基四氧葉酸還原酶(MTHFR)活性降低等方面。

1.2 酸鹽轉運體

尿酸在腎臟中經(jīng)過濾過，重吸收，分泌，再次重吸收的過程后排泄出體外，由于尿酸是極性分子無法自由穿透細胞膜，需多種尿酸鹽轉運體協(xié)同完成代謝。近年來研究發(fā)現(xiàn)尿酸鹽轉運體的病變可能是導致高尿酸血癥的重要機制，逐漸成為研究調(diào)節(jié)尿酸排泄的重要藥物作用靶點。

2 治療指標及目標

不同患者依據(jù)其臨床不同階段應制定不同的治療目標。根據(jù)《2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》高尿酸血癥治療前建議進行分型診斷，以利于治療藥物的選擇。

痛風作為與高尿酸血癥直接因果相關的疾病，應嚴格控制血尿酸在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并長期維持。無癥狀高尿酸血癥合并心血管危險因素（包括糖尿病）或心血管疾病時，如血尿酸值＞476μmol/L，則給予生活指導加藥物治療；如無心血管危險因素或心血管疾病，血尿酸值＞535.5μmol/L則給予生活指導加藥物治療。治療目標則是血尿酸控制在＜357μmol/L。

3 治療藥物的選擇

對于高尿酸血癥患者，尤其是痛風的患者，一般應首選促尿酸排泄的藥物，因為大部分原發(fā)痛風病人尿尿酸排泄過低，而且這類藥物相對較為安全，不影響嘌呤和嘧啶代謝，應用促尿酸排泄藥，尿中尿酸增多，并使尿液pH降低，但易產(chǎn)生腎結石或腎小管中尿酸結晶沉著，又由于血尿酸降低，尿酸庫的尿酸被動員，血尿酸經(jīng)過關節(jié)腔可促使急性痛風發(fā)作。

3.1 促尿酸排泄藥物

促尿酸排泄藥物主要是通過抑制腎小管中尿酸的重吸收，增加尿酸的排出，從而降低血中尿酸的水平。此類藥物的代表藥物有丙磺舒(probenecid)、苯溴馬隆(benzbromaron)、磺吡酮(Sulfinpyrazone)等。值得注意的是，在使用此類藥物時，不宜與水楊酸、噻嗪類利尿藥、呋塞米等抑制尿酸排泄的藥物同用。使用本類藥物期間要多飲水，保持每日尿量＞2000ml，并堿化尿液。

傳統(tǒng)促尿酸排泄藥抑制尿酸重吸收主要通過尿酸鹽陰離子轉運體1(URAT1，腎臟近曲小管主要的轉運蛋白)，而同時它們也抑制了轉運蛋白人體有機陰離子轉運體4（OAT4）和果糖轉運體9（GLUT9）而影響尿酸重吸收。近年報道與之相近的化合物RDEA3170，因與URAT1直接作用并抑制其功能，而其他的URAT1抑制劑僅與URAT1特定的區(qū)域相作用且與一些殘基相重疊，故顯示出更強的作用。體外研究證實，RDEA3170與苯溴馬隆作用相當，但降尿酸作用是磺吡酮的200倍，是丙磺舒的500倍。但RDEA3170還沒有被應用于臨床試驗。

3.2 抑制尿酸生成藥物

3.2.1 別嘌呤醇是目前應用最廣的降尿酸藥物，不過，有相當比例的高尿酸血癥患者接受別嘌呤醇治療不能達到血清尿酸濃度推薦控制目標。此外，盡管別嘌呤醇的安全性較好，但其在腎功能受損患者中的不良反應發(fā)生率及嚴重程度均有提高，故須依肌酐廓清率下調(diào)用藥劑量，但同時降尿酸作用也下降。同時需警惕其可能出現(xiàn)的超敏反應綜合征，雖然發(fā)生率僅0.1%，但病死率高達20%。

3.2.2 非布索坦(febuxostat)是一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，非布索坦能同時抑制還原型和氧化型黃嘌呤氧化酶，加之形成的藥物-酶復合物極其穩(wěn)定，所以理論上降尿酸作用較別嘌呤醇更強。因無嘌呤樣核心結構，主要適用于別嘌呤醇過敏不耐受或治療失敗者。非布索坦主要經(jīng)肝代謝或軛合化，用于輕至中度肝、腎功能受損患者時都不需調(diào)整劑量。

盡管Ⅲ期臨床試驗未發(fā)現(xiàn)非布索坦會增加心臟病發(fā)作風險，歐洲醫(yī)藥協(xié)會仍推薦該藥不可用于缺血性心臟病或充血性心衰患者，F(xiàn)DA也要求藥品制造商對藥物的心血管影響進行售后監(jiān)測。

3.2.3 托匹司他（Topiroxostat）作為繼非布司他之后的又一個新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑，于2013年6月首先在日本獲批上市，用于治療痛風、高尿酸血癥。一項托匹司他的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究口顯示，托匹司他160mg/d。能有效降低慢性腎功能不全3期患者的血尿酸水平。

4 針對緩解癥狀的治療藥物

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)包括保泰松及其類似物、吲哚美辛、雙氯芬酸及布洛芬、萘普生等。此類藥物對痛風引起的炎癥反應有較好的緩解作用，能迅速而有效地控制痛風性關節(jié)炎疼痛癥狀，但能引起胃腸道穿孔、腎臟損傷、充血性心力衰竭等多方面的副作用。腎上腺皮質激素屬甾體類藥物，只在嚴重急性痛風發(fā)作伴有較重全身癥狀，而秋水仙堿或NSAIDs治療無效者或患者不能耐受時才使用，撤藥后易發(fā)生“反跳”。

秋水仙堿目前仍為治療痛風尤其是重癥急性發(fā)作的有效藥物。其并不影響血尿酸濃度，因此并不能治療高尿酸血癥，但對高尿酸血癥引起的痛風有良好的效果。秋水仙堿曾被列為治療痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作的首選藥，但由于其治療劑量與中毒劑量十分相近，容易發(fā)生中毒，且不良反應多，因此用藥限制頗多。

5 結語

綜上所述，體內(nèi)尿酸的生成與代謝是涉及多個生理生化反應的過程，現(xiàn)有藥物的適應癥限制及不良反應的產(chǎn)生，使藥物選擇受限，高尿酸血癥和痛風沒有得到很好的預防和治療。高尿酸血癥與多種疾病及糖尿病患者的腎功能、心血管事件、痛風、脂質代謝、胰島素抵抗均有直接或間接的關系。因此，高尿酸血癥的防治是不容忽視的。故早發(fā)現(xiàn)、早干預、早治療仍是重中之重。

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