李瓊珍，肖旺頻，周清河，雷 龍

托烷司瓊對手術(shù)后曲馬多自控靜脈鎮(zhèn)痛患者免疫功能的影響

李瓊珍，肖旺頻，周清河，雷 龍

目的：觀察托烷司瓊對手術(shù)后曲馬多自控靜脈鎮(zhèn)痛患者免疫功能的影響。方法：40例患者隨機(jī)分為兩組，術(shù)畢給負(fù)荷量后接PCIA泵；并于麻醉前、術(shù)畢、術(shù)后24、48 h檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及CD16+、CD56+/CD45+的變化。結(jié)果：對照組惡心嘔吐發(fā)生率明顯高于觀察組(P＜0.05)；兩組CD3+、CD4+淋巴細(xì)胞在術(shù)畢、術(shù)后24 h和48 h均較麻醉前明顯降低(P＜0.05),CD16+、CD56+/CD45+、CD4+/CD8+術(shù)畢及術(shù)后24 h也低于麻醉前(P＜0.05)；對照組在術(shù)后24 h CD16+、CD56+/ CD45+、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯增高(P＜0.05)；對照組在術(shù)后48 h CD16+、CD56+/CD45+、CD4+/CD8+已恢復(fù)到麻醉前水平。結(jié)論：預(yù)防性應(yīng)用托烷司瓊，能有效地減輕曲馬多引起的惡心嘔吐，但減弱其免疫保護(hù)功能。

術(shù)后鎮(zhèn)痛;托烷司瓊;曲馬多;胃癌根治術(shù);免疫功能

胃癌患者術(shù)前存在免疫抑制和自身免疫監(jiān)視能力下降，術(shù)后的免疫功能與術(shù)后感染、殘留腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移等有關(guān)。曲馬多為非阿片類鎮(zhèn)痛藥，因其鎮(zhèn)痛效應(yīng)強(qiáng)，不制呼吸，治療量不影響心血管系統(tǒng)功能及低成癮性、低依賴性、低耐受性的特點，廣泛應(yīng)用于臨床麻醉及術(shù)后鎮(zhèn)痛。但易引起惡心和嘔吐。2012年5月—2013年4月，我們觀察了預(yù)防性應(yīng)用鹽酸托烷司瓊對胃癌根治術(shù)后曲馬多靜脈自控鎮(zhèn)痛患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)，病人或家屬簽署知情同意書。擇期行胃癌根治術(shù)患者40例，男18例，女22例；年齡48～72歲，平均59.5歲。體重45～70 kg，平均55.1 kg。ASAⅠ～Ⅱ級。術(shù)前均未接受放療、化療及免疫抑制藥物治療。有血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能嚴(yán)重異常、嚴(yán)重高血壓、藥過敏史、哮喘史及有止痛藥物應(yīng)用史者排除在外。術(shù)前訪視，向病人解釋PCIA的基本裝置、使用原理、使用方法及注意事項，并教會視覺模擬評分法(VAS）。隨機(jī)分為對照組和觀察組各20例。

1.2 麻醉及鎮(zhèn)痛方式 開放上肢靜脈輸輸注林格液6～8 mL/kg。用多參數(shù)監(jiān)護(hù)儀連續(xù)監(jiān)測BP、ECG、SpO2，PetCO2，麻醉誘導(dǎo)用咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg。氣管插管后麻醉機(jī)控制呼吸(VT 8～12 mL/kg、f 12～14 bpm、I∶E＝1∶2)。靜脈靶控輸注丙泊酚、瑞芬、阿曲庫銨，聯(lián)合氣管內(nèi)吸入七氟烷，維持麻醉深度。術(shù)畢對照組給予曲馬多負(fù)荷量1 mg/kg，接鎮(zhèn)痛泵(SZB-CZ型電子鎮(zhèn)痛泵,浙江)。鎮(zhèn)痛配方為曲馬多15 mg/kg，用生理鹽水稀釋至150 mL。觀察組術(shù)畢給予負(fù)荷量曲馬多1 mg/kg加鹽酸托烷司瓊1 mg，接鎮(zhèn)痛泵，鎮(zhèn)痛配方為曲馬多15 mg/kg加鹽酸托烷司瓊4 mg，用生理鹽水稀釋至150 mL。鎮(zhèn)痛泵參數(shù)：持續(xù)輸注量3 mL/h，PCA量0.5 mL/h，鎖定時間為15 min。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)后4 h、24 h、48 h用視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)評估鎮(zhèn)痛效果,評分＜3分為優(yōu),3～4分為良,≥5分為差。于麻醉前、術(shù)畢、術(shù)后24 h、48 h抽外周靜脈血2 mL，用流式細(xì)胞儀(美國BD公司FACS)檢測T淋巴細(xì)胞亞群、T淋巴細(xì)胞分化抗原(CD3+)、輔助性T細(xì)胞(Th,CD4+/ CD3+)、抑制性T細(xì)胞(Ts,CD8+/CD3+)、CD4+/CD8+比值、NK細(xì)胞(CD16+、CD56+/CD45+)。

1.4 統(tǒng)計分析 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗，組內(nèi)不同時間觀察點比較采用重復(fù)測量方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為顯著性差異標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及VAS評分 兩組間性別、體重、年齡、手術(shù)時間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(見表1)。兩組術(shù)后不同時間VAS鎮(zhèn)痛評分無統(tǒng)計學(xué)差異(見表2),對照組惡心嘔吐發(fā)生率升高(P＜0.05)，見表3。

2.2 流式細(xì)胞檢測 兩組CD3+、CD4+術(shù)畢及術(shù)后24 h和48 h均較麻醉前明顯降低(P＜0.05)，NK細(xì)胞(CD16+、CD56+/CD45+)、CD4+/CD8+術(shù)畢及術(shù)后24 h也低于麻醉前(P＜0.05)。CD8+細(xì)胞各時點變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。對照組術(shù)后24 h NK細(xì)胞(CD16+、CD56+/CD45+)、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯增高(P＜0.05)，術(shù)后48 h NK細(xì)胞(CD16+、CD56+/ CD45+)、CD4+/CD8+已恢復(fù)到麻醉前水平(P＞0.05)，觀察組仍處于較低水平。見表4。

表1 兩組患者一般情況和手術(shù)時間比較(±s)

表1 兩組患者一般情況和手術(shù)時間比較(±s)

?

表2 兩組患者手術(shù)后不同時間點VAS評分比較(±s)

表2 兩組患者手術(shù)后不同時間點VAS評分比較(±s)

n 術(shù)后12 h 術(shù)后24 h 術(shù)后48 h對照組 20觀察組 20 2.9±0.7 3.0±0.8 2.8±0.6 2.9±0.5 2.6±0.5 2.7±0.4

表3 兩組患者術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生情況比較

3 討論

曲馬多是一種非典型的中樞阿片類鎮(zhèn)痛藥，可同時通過阿片受體和單胺類遞質(zhì)產(chǎn)生“雙重機(jī)制”的鎮(zhèn)痛作用。其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制是作用于中樞神經(jīng)的阿片受體，主要作用于u受體和k受體但親和力很弱。抑制脊髓中樞神經(jīng)去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺( 5-HT)的重攝取，兩者分別通過腎上腺素能a2受體和5-HT受體激活下行單胺能遞質(zhì)系統(tǒng)的脊髓疼痛抑制通路而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[1]。

本研究中，兩組患者均未使用其他鎮(zhèn)痛藥物，術(shù)后不同時點VAS評分比較沒有統(tǒng)計學(xué)差異，且均小于4分。提示患者免疫功能的影響觀察是在同一鎮(zhèn)痛效應(yīng)下進(jìn)行的，具有可比性。曲馬多的不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐等胃腸道癥狀。鹽酸托烷司瓊是一種外周神經(jīng)原及中樞神經(jīng)系統(tǒng)高選擇性5-HT3受體的強(qiáng)效、高選擇性的競爭拮抗劑，同時拮抗位于胃腸及延髓嘔吐中樞的化學(xué)感受器觸發(fā)帶的5-HT3受體，有效地減少惡心、嘔吐的發(fā)生。本研究中兩組均出現(xiàn)一定程度的惡心、嘔吐反應(yīng)，預(yù)防性應(yīng)用鹽酸托烷司瓊，能有效減少曲馬多惡心嘔吐的發(fā)生,這與Rauers的研究相一致[2]。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)畢患者的NK細(xì)胞活性與CD4+/ CD8+比值下降，說明手術(shù)創(chuàng)傷、全身麻醉和疼痛可導(dǎo)致免疫功能的進(jìn)一步下降。未用鹽酸托烷司瓊組術(shù)后免疫功能反而恢復(fù)快，其機(jī)制可能與鹽酸托烷司瓊競爭性結(jié)合細(xì)胞色素CYP2D6有關(guān)[3]。因為鹽酸托烷司瓊和曲馬多有著共同的藥物代謝通路，鹽酸托烷司瓊的代謝僅約10%經(jīng)腎清除，其余主要是在肝臟經(jīng)吲哚環(huán)上5、6和7位的羥化形成葡萄糖醛酸和硫酸的結(jié)合產(chǎn)物，然后經(jīng)尿或膽汁排泄，而CYP2D6參與鹽酸托烷司瓊的羥化過程[4]。已發(fā)現(xiàn)曲馬多可經(jīng)兩種途徑代謝轉(zhuǎn)化，0位去甲基生成M1和N位去甲基生成M2，除曲馬多原藥外，只有M1具有鎮(zhèn)痛作用，M2的形成很大程度上依賴于CYP2D6的活性[5]。同時使用鹽酸托烷司瓊和曲馬多，它們相互競爭CYP2D6,減少M1生成，曲馬多通過抑制5-HT的重攝取，5-HT與5-HT受體結(jié)合后激活下行單胺能遞質(zhì)系統(tǒng)的脊髓疼痛抑制通路而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。此外，5-HT還能刺激T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖[6]。鹽酸托烷司瓊是5-HT3受體拮抗劑，抑制曲馬多與脊髓水平的5-HT3受體結(jié)合，從而抑制曲馬多免疫保護(hù)效應(yīng)。在其他研究中也發(fā)現(xiàn)，曲馬多的免疫保護(hù)作用可能主要是通過激活NK細(xì)胞活性產(chǎn)生的，且其機(jī)制與5-HT有一定關(guān)系。本研究在保證鎮(zhèn)痛效果的同時，運用鹽酸托烷司瓊預(yù)防惡心嘔吐，結(jié)果觀察到曲馬多對NK細(xì)胞的增強(qiáng)作用可以被鹽酸托烷司瓊逆轉(zhuǎn)，從而推測曲馬多的免疫增強(qiáng)作用可能與5-HT有關(guān)。

表4 兩組患者術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛對T細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞活性的影響比較±s，n=20)

表4 兩組患者術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛對T細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞活性的影響比較±s，n=20)

注：與對照組比較，aP＜0.05;與麻醉前比較，bP＜0.05

Tcell(CD3+) % Th(CD3+、CD4+) % Ts(CD3+、CD8+) % Th/Ts(CD4+/CD8+) NKcell(CD16+、CD56+) %組別對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組麻醉前51.50±6.51 51.90±7.22 32.55±6.05 32.50±5.64 20.40±6.74 19.20±9.01 1.75±0.78 1.74±0.79 33.00±5.61 31.75±3.44術(shù)畢47.00±6.68b46.85±6.73b28.75±4.83b28.60±4.79b18.06±3.65 18.70±8.54 1.29±0.53b1.31±0.53b26.35±3.65b22.90±5.41b術(shù)后24 h 46.65±6.52b42.85±5.58a、b 25.30±3.43b23.18±2.75a、b17.80±7.54 18.95±6.60 1.25±0.44b1.02±0.12a、b24.05±4.82b20.65±4.46a、b術(shù)后48 h 47.25±6.57b43.60±6.81b27.55±3.57b27.35±3.49b18.35±5.84 18.80±4.04 1.35±0.56 1.22±0.12b30.65±5.77 27.75±6.10b

[1]朱永滿，江偉，徐惠芳.曲馬多的藥效和藥代動力學(xué)[J].《國外醫(yī)學(xué)》麻醉學(xué)與復(fù)蘇分冊，2001，22（1）：56-58.

[2]Rauers NI,Stüber F,Lee EH,et al，Antagonistic Effects of Ondansetron and Tramadol?A Randomized Placebo and Active Drug Controlled Study[J].J Pain,2010,11(12):1274-1281.

[3]Kim MK,Cho JY,Lim HS.Effect of the CYP2D6 genotype on the pharmacokinetics of tropisetron in healthy Korean subjects[J].Eur J Clin Pharmacol,2003,59(2):111-116.

[4]洪飚,李嵐,咸云淑.CYP2D6*10基因多態(tài)性對托烷司瓊術(shù)后止吐效果的影響[J].廣東醫(yī)學(xué),2012,33（16）:2413-2415.

[5]de Moraes NV,Lauretti GR,Napolitano MN,et al.Enantioselective analysis of unbound tramadol,O-desmethyltramadol and N-desmethyltramadol in plasma by ultrafiltration and LC-MS/MS:application to clinical pharmacokinetics[J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2012,880(1):140-147.

[6]Sacerdote P，Bianchi M，Gaspani L，et a1.The effects of tramadol and morphine on immune Responses and pain after surgery in cancer patients[J].Anesth Analg，2000，90(6)：1411-1414．

（收稿：2013-07-12 修回：2013-10-08）

（責(zé)任編輯 李文碩）

Effect of Tropisetron Hydrochloride on Immune Function of Tramadol for Postoperative Patient-controlled Intravenous Analgesia

LI Qiong-zhen,XIAO Wang-pin,ZHOU Qing-he et al. Department of Anesthesia,in the Second Hospital of Jiaxing，Jiaxing（314000），China

Objective To investigate the effect of Tropisetron Hydrochloride on the immune function of tramadol for postoperative patient-controlled intravenous analgesia.MethodsForty patients were randomly assigned into two groups,connecting the PCIA pump after given the load quantity.Blood samples were collected before induction of anaesthesia and after operation for 0 h,24 h,48 h,respectively.The T-lymphocyte subsets and natural killer cells(NK)were measured by flow cytometry.ResultsThe incidences of nausea and vomiting were higher in control group than those in observation group(P＜0.05).In both groups,the amounts of CD3+and CD4+lymphocytes decreased significantly at 0 h,24 h and 48 h after operation than before anaesthesia(P＜0.05). the amounts of NK cells(CD16+、CD56+/CD45+)and CD4+/CD8+also decreased significantly at 0 h and 24 h after operation than before anaesthesia(P＜0.05).Compared to the observation group,the amounts of CD16+,CD56+/ CD45+,CD3+,CD4+and CD4+/CD8+increased significantly at 24 h after operation(P＜0.05).In control group, the amounts of CD16+,CD56+/CD45+and CD4+/CD8+recovered to preanaesthesia level at 48 h,while in observation group,they were still lower than preanaesthesia levels(P＜0.05). Conclusion Tropisetron Hydrochloride reduces the incidence of vomiting induced by tramadol but not beneficial to recover the cell-immunity of patients suffering from gastric cancer surgery.

Postoperative analgesia；tropisetron hydrochloride；tramadol；radical gastrectomy；immune function

R971+.9

A

1007-6948(2014)01-0035-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.01.010

浙江省嘉興市第二醫(yī)院麻醉科（嘉興 314000）

肖旺頻,E-mail：475166534@qq.com