湯森路透

化學(xué)前沿（2013年10月發(fā)布）

湯森路透

“化學(xué)前沿”從化學(xué)學(xué)科的角度報(bào)告了生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域最新的理念和成就。報(bào)告中的信息和觀點(diǎn)來源于湯森路透IntegritySM數(shù)據(jù)庫(kù)。該數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)合了生物、化學(xué)與藥物學(xué)等學(xué)科的大量信息。本期報(bào)告分為有機(jī)合成路線展示、研究中的分子骨架、新化合物的作用機(jī)制、新研發(fā)管線等幾個(gè)部分，從不同方面描述了對(duì)療效和安全性更好的藥物的篩選過程，并介紹了孤兒藥的研究現(xiàn)狀。

生物醫(yī)藥研究；有機(jī)合成；分子骨架；孤兒藥

本文介紹了一種新的多肽合成的自然連接方法——絲氨酸/蘇氨酸多肽連接（serine/threonine ligation,STL）法，該方法由香港大學(xué)李學(xué)臣及其團(tuán)隊(duì)提出并申請(qǐng)了專利。新的具有生物活性的化學(xué)分子骨架結(jié)構(gòu)是推動(dòng)醫(yī)藥化學(xué)學(xué)科發(fā)展的主要?jiǎng)恿?，文中列舉了8個(gè)2013年最新報(bào)道的新化學(xué)分子骨架。此外，本文還簡(jiǎn)要介紹了幾種新分子作用機(jī)制及進(jìn)入研發(fā)視線的新分子實(shí)體（new molecular entities,NMEs)。綜述了在歐洲、美國(guó)、日本將上市的孤兒藥，分析了在過去5年中市場(chǎng)上已有的孤兒藥，并比較了各種孤兒藥的上市數(shù)量和專利申請(qǐng)數(shù)量，闡述了醫(yī)藥行業(yè)是如何逐步認(rèn)識(shí)到孤兒藥的研發(fā)在投資相對(duì)較小的情況下可能會(huì)帶來更大的經(jīng)濟(jì)收益。

1 有機(jī)合成路線圖展示

蛋白質(zhì)的合成通常需要兩步。第一步，通過固相多肽合成技術(shù)（solid-phase peptide synthesis,SPPS）產(chǎn)生中等長(zhǎng)度的多肽片段；第二步，通過化學(xué)連接，將這些片段選擇性地拼接在一起。

有效的片段連接方法是多肽縮合成功的關(guān)鍵。由Kent等人在20世紀(jì)90年代中期提出的自然化學(xué)連接(native chemical ligation,NCL)是這一領(lǐng)域的轉(zhuǎn)折點(diǎn)[1]。在此方法中，一個(gè)C端為硫酯的未保護(hù)多肽片段和另一個(gè)N端為半胱氨酸殘基的未保護(hù)多肽片段進(jìn)行反應(yīng)，在結(jié)合位點(diǎn)處形成天然肽鍵。但是該方法需要多肽中含有半胱氨酸殘基，而半胱氨酸在天然蛋白質(zhì)中含量相對(duì)較低，于是研究者們開始尋找不依賴巰基的連接方法，其中許多都要加入煩瑣的步驟使反應(yīng)具有選擇性。

香港大學(xué)李學(xué)臣及其團(tuán)隊(duì)提出在絲氨酸/蘇氨酸位點(diǎn)進(jìn)行連接：連接C端鄰醛基酚酯和N端絲氨酸或蘇氨酸1,2-羥胺部分，產(chǎn)生N,O-苯亞甲基縮醛中間體，從而方便地獲得具有天然連接位點(diǎn)的連接產(chǎn)物。該策略已初步用于一個(gè)模型二肽的合成[2]，但尚未應(yīng)用于真正意義上的蛋白質(zhì)合成。

目前，研究者有充分證據(jù)表明此方法可與標(biāo)準(zhǔn)SPPS兼容，并可在沒有保護(hù)基團(tuán)的情況下實(shí)現(xiàn)連接，這一點(diǎn)與NCL相似。

這個(gè)團(tuán)隊(duì)已將此方法成功用于合成相對(duì)分子質(zhì)量為11 000、由98個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)——?；姿狨ッ?，一種具有重大生物學(xué)價(jià)值的人紅細(xì)胞酶[3]。李學(xué)臣等人的成功表明此方法在蛋白質(zhì)合成中展現(xiàn)出良好的發(fā)展前景，原因是大量的天然蛋白質(zhì)中都有許多絲氨酸和蘇氨酸殘基，尤其是經(jīng)過翻譯后修飾的蛋白質(zhì)（如磷酸化或糖基化的蛋白質(zhì)）。

抗癌疫苗的開發(fā)是利用合成蛋白質(zhì)前景最看好的領(lǐng)域之一。富含絲氨酸和蘇氨酸的大型MUC1糖蛋白在乳腺、前列腺、卵巢和直腸惡性上皮細(xì)胞中表達(dá)，并與癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移息息相關(guān)。目前已生產(chǎn)出幾種MUC1糖多肽，包括VXL-100( 數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào):695747) 和emepepimut-S( 數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào):243623)，作為保護(hù)劑來對(duì)抗這種活性。李學(xué)臣的團(tuán)隊(duì)目前已將STL 法應(yīng)用于蛋白質(zhì)合成，如通過3 次迭代連接生產(chǎn)出含有8 個(gè)多糖的80 聚體MUC1 片段[4]。

該團(tuán)隊(duì)也將注意力轉(zhuǎn)向達(dá)托霉素（1）[5]。達(dá)托霉素( 數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào):111916) 是由禮來公司的科學(xué)家從土壤微生物Streptomyces roseoporus 中分離出的一種環(huán)狀脂質(zhì)縮酚酸肽。該化合物可用于治療由耐甲氧西林金葡菌（MRSA）等引起的革蘭陽性皮膚感染，且尚未對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。該團(tuán)隊(duì)已使用其專利保護(hù)的STL 法首次實(shí)現(xiàn)了這種抗生素的全合成。該混合固/ 液相方案可替代基因工程來開發(fā)新的類似化合物[6]。

達(dá)托霉素的成功取決于STL 法也可用于分子內(nèi)，如圖1 所示，在同一個(gè)多肽中C 端為鄰醛基酚酯的側(cè)鏈未保護(hù)多肽可與N 端絲氨酸或蘇氨酸反應(yīng)。中間體可形成一個(gè)流暢的大環(huán)內(nèi)酰胺反應(yīng)，使純化后的達(dá)托霉素產(chǎn)率達(dá)到67%。

圖1 達(dá)托霉素的合成路線Figure 1 Synthesis route of daptomycin

采用STL 法合成已知的蛋白質(zhì)及其類似物取得的各種成功展現(xiàn)了此方法在多肽連接中的應(yīng)用前景，并為用于治療從細(xì)菌感染到癌癥的復(fù)雜分子的合成以及這些蛋白質(zhì)的生物學(xué)意義的闡釋提供了新的可能性。

2 研究中的分子骨架

此節(jié)中所展示的一系列新的分子骨架代表著最新的合成或由天然產(chǎn)物衍生出的結(jié)構(gòu)，該類結(jié)構(gòu)可為今后的新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

2.1 抗瘧藥物

華東理工大學(xué)的團(tuán)隊(duì)希望通過尋找plasmepsin Ⅱ抑制劑來發(fā)現(xiàn)新的抗瘧藥物[7]。Plasmepsin Ⅱ被研究者認(rèn)為是“最具吸引力的抗瘧藥物靶標(biāo)”。他們對(duì)2 種化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選，成功地鑒定出此蛋白的抑制劑，確認(rèn)了5 個(gè)具有新型非肽類分子骨架的苗頭化合物（代表化合物：2，數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào)：812359），在低于10 μmol·L-1 時(shí)具有中等抑制活性。如每個(gè)分子的對(duì)接模擬實(shí)驗(yàn)顯示，這些抑制劑與蛋白質(zhì)通過多種氫鍵作用穩(wěn)定結(jié)合。

2.2 耐藥性癌癥候選治療藥物

日本自治醫(yī)科大學(xué)和興和株式會(huì)社的研究人員致力于蛋白酶體抑制劑的研究，希望從中發(fā)現(xiàn)新的治療耐藥性癌癥的方法[8]。蛋白酶體通過分解多泛素化修飾后的蛋白質(zhì)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。這類抑制劑可以成為有效的癌細(xì)胞殺手，事實(shí)上，硼替佐米就是這樣一種抑制劑，它在治療多發(fā)性骨髓瘤中不可或缺?？上У氖?，該藥只能靜脈注射，并且有耐藥性。該團(tuán)隊(duì)將高哌嗪衍生物（HPDS）看做是具有良好前景的候選藥物，已經(jīng)證明其對(duì)從各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤（包括多發(fā)性骨髓瘤）的細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性。此外，其中的一個(gè)化合物K-7174（3，數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào)：291665），能夠抑制耐硼替佐米的骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并與此藥具有疊加效應(yīng)。

2.3 黑色素瘤治療藥物

以絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶B-raf（B-Raf 激酶）抑制劑作為溶瘤藥物是來自中國(guó)南京大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院和中南大學(xué)以及Wistar 研究所的研究人員關(guān)注的焦點(diǎn)[9]。他們解釋了8% 的惡性腫瘤病例和50% 的黑色素瘤病例存在V600E BRAF 激酶突變的原因。該突變可激活下游MAPK 信號(hào)通路。該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)用虛擬篩選和化學(xué)合成方法確定了一系列的N-( 噻吩-2 ) 苯甲酰胺衍生物，它們是潛在的強(qiáng)效BRAF（V600E）抑制劑。對(duì)接研究表明，其中一個(gè)先導(dǎo)化合物（4，數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào)：813320）通過獨(dú)特的結(jié)合模式（包含倒置方向）與BRAF（V600E）的活性位點(diǎn)結(jié)合發(fā)揮療效。

2.4 抗炎藥物

趨化因子CXCR2（IL-8Rβ）受體拮抗劑被美國(guó)南加州大學(xué)（USC）研究人員證實(shí)可成為潛在的抗炎藥物[10]。 CXCR2 由免疫細(xì)胞表達(dá)，在感染或損傷后募集中性粒細(xì)胞，并啟動(dòng)血管生成。在過去的幾十年里，CXCR2 抑制劑未能成功進(jìn)入臨床階段。該小組目前采用一種高通量的、基于細(xì)胞的CXCR2 檢測(cè)方法在自建的化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行篩選，CX-797（5，數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào)：813976）被確定為先導(dǎo)化合物。

研究小組認(rèn)為CXC-797 能抑制IL-8 介導(dǎo)的環(huán)磷酸腺苷信號(hào)傳導(dǎo)和受體的降解，同時(shí)能上調(diào)IL-8 介導(dǎo)的β-arrestin 的募集和MAP 激酶信號(hào)傳導(dǎo)。這種偏向性的CXCR2 配體信號(hào)傳導(dǎo)表明，與之前報(bào)道的CXCR2拮抗劑相比，該化合物具有獨(dú)特的作用方式，因此對(duì)一系列炎癥性疾病和癌癥的治療具有潛在的優(yōu)化和開發(fā)前景。

2.5 治療癌癥的活性化合物

華東理工大學(xué)的科研人員研究了有望成為溶瘤細(xì)胞藥物的法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTase，也被稱為牛兒基焦磷酸合成酶）抑制劑的作用模式[11]。他們將基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選用于發(fā)現(xiàn)微摩爾范圍內(nèi)對(duì)MCF7 細(xì)胞有中等抑制活性的化合物。篩選出的22 個(gè)苗頭化合物（代表化合物：6，數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào)：820381），可用18 個(gè)不同的分子骨架代表作為后續(xù)苗頭化合物- 先導(dǎo)化合物優(yōu)化的新型化學(xué)類型。

2.6 TRPM8 受體拮抗劑

日本靜岡縣立大學(xué)、城西大學(xué)和千葉大學(xué)的科學(xué)家們?cè)谘芯靠勺鳛門RPM8 (TRP-p8; CMR1) 受體拮抗劑的伏康京堿（7，數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào)：401403）[12]。TRPM8可被低溫和具有降溫作用的化合物如薄荷醇激活，對(duì)冷痛覺異常和泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疼痛具有重要作用，因此尋找這一領(lǐng)域的新型抑制劑將成為解決上述問題的方法。可惜的是，人類對(duì)天然拮抗劑尚知之甚少。該團(tuán)隊(duì)目前在Voacanga africana 樹上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)具有iboga 骨架的有效的TRPM8 受體拮抗劑伏康京堿。該化合物可在比辣椒平或其他天然抑制劑濃度低得多的情況下減弱對(duì)由薄荷醇或icilin 誘導(dǎo)的TRPM8 的激活，但其效果略弱于眾所周知的拮抗劑N-(4- 叔丁基苯基)-4-(3- 氯吡啶-2- 基) 哌嗪-1- 甲酰胺（BCTC）。該研究小組認(rèn)為，大多數(shù)熟知的TRPM8 受體拮抗劑都是非競(jìng)爭(zhēng)性的，而作為競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的伏康京堿很可能會(huì)成為一類全新的TRPM8 受體阻滯劑。

2.7 天然來源的泛素羧基末端水解酶抑制劑

Spongiacidi C（8，數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào)：820456）是一直在尋找可作為溶瘤細(xì)胞藥物的泛素羧基末端水解酶7(USP7) 抑制劑的美國(guó)Progenra 公司科學(xué)家們關(guān)注的焦點(diǎn)[13]。USP7 是可作為能水解泛素C 端異肽鍵的脫泛素酶的一個(gè)新興的癌癥靶標(biāo)。Progenra 團(tuán)隊(duì)從海綿Stylissa massa 中分離出spongiacidin C，成為第一個(gè)天然來源的USP7 抑制劑。其IC50 為3.8μmol·L-1，在該類抑制劑中測(cè)試結(jié)果最佳。過去是通過篩選小分子合成數(shù)據(jù)庫(kù)去發(fā)現(xiàn)USP7 抑制劑，而來自海洋無脊椎動(dòng)物的結(jié)構(gòu)豐富、具有潛在生物活性的天然產(chǎn)物為我們提供了一個(gè)有效的先導(dǎo)化合物。

2.8 鎮(zhèn)痛藥

Esteve 的科學(xué)家致力于采用高通量篩選的方法尋找非阿片類止痛藥，發(fā)現(xiàn)了一系列新的六氫-2H- 吡喃并[3,2-c] 喹啉衍生物[14]。他們已經(jīng)合成了這些化合物并研究了其藥理活性。這些化合物均為強(qiáng)效的σ1 受體配體。重要的是，它們不像其它受體配體那樣含有強(qiáng)堿性氨基，而是含有一個(gè)類似苯胺的弱堿性氮，且這些化合物對(duì)σ2 受體具有選擇性。該團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)庫(kù)中的一個(gè)化合物具有亞微摩爾級(jí)親和力，并且該團(tuán)隊(duì)在苗頭化合物- 先導(dǎo)化合物研究項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)活性顯著提高、理化性質(zhì)有所改善的新化合物（9，數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào)：814387），該化合物對(duì)辣椒素和福爾馬林模型中的小鼠神經(jīng)性疼痛具有鎮(zhèn)痛作用。

3 新分子作用機(jī)制

一個(gè)化合物的作用機(jī)制對(duì)于提高分子設(shè)計(jì)水平以及發(fā)現(xiàn)更加有效且副作用較小的先導(dǎo)化合物非常關(guān)鍵。此部分列出了一些熱點(diǎn)化合物（見表1）。

表1 具有新作用機(jī)制的熱點(diǎn)化合物Table 1 A range of facinating compounds with new molecular mechanisms of action

4 新研發(fā)管線

新研發(fā)管線指剛剛進(jìn)入研發(fā)視線的NMEs。本節(jié)將介紹丙型肝炎、癌癥、糖尿病以及其它一些病癥如瘧疾、精神分裂癥和骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的藥物( 見表2）。

表2 進(jìn)入研發(fā)領(lǐng)域的新分子實(shí)體Table 2 New molecular entities ready to progress into the R&D arena

續(xù)表2

5 孤兒藥的研發(fā)現(xiàn)狀

藥物研發(fā)讓我們有了新的認(rèn)識(shí)：我們可以活得更長(zhǎng)久并且更健康。因?yàn)樗幬锟梢钥焖儆行У刂委煾腥?，解決常見的疾病癥狀，明顯提高癌癥患者的存活率。此外，藥物還能治療由老齡化引起的退行性疾病。但是，世界上仍然有許多罕見的、特殊的、目前還沒有針對(duì)性治療藥物的疾病。2002年美國(guó)《罕見病法案》將罕見病或“孤兒病”定義為發(fā)生率低于1/1 500的疾病，歐洲相關(guān)組織則將疾病對(duì)生命的威脅程度而非發(fā)生率作為決定性因素。

有些罕見病全球只有十幾個(gè)患者，但發(fā)生率為1/1 500的疾病則能影響到數(shù)百萬人。據(jù)估計(jì)，美國(guó)有2 500萬罕見病患者，歐洲約有3 000萬。罕見病種類繁多，約7 000種，且隨著250種新病癥的出現(xiàn)，這個(gè)數(shù)目每年都在增加。新增的罕見病包括阿斯科格綜合征、戈謝病、Hunter綜合征、1型酪氨酸血癥、卡勒病、瓦登伯格無眼畸形綜合征和接合菌病等。

與罕見病對(duì)應(yīng)的治療藥物便是孤兒藥，即可以用來治療罕見病的藥物。由于這些藥物能夠滿足之前尚未得到滿足的醫(yī)療需求，因此在國(guó)際上往往能夠較快通過藥物審核。而且，為了補(bǔ)償用藥人群相對(duì)較少造成的損失，行業(yè)可能會(huì)對(duì)審核中的藥品索價(jià)較高。

基本上，孤兒藥能夠幫助患者改善身體狀況；而對(duì)于醫(yī)藥行業(yè)本身而言，孤兒藥是一種至今未被開發(fā)的替代藥物，它所能帶來的收入可能會(huì)抵消所謂“重磅炸彈”藥物的消亡，使逐漸干涸的藥物開發(fā)河流重新流淌，使之前獲得巨大利潤(rùn)而專利到期的藥物復(fù)活[31]。

醫(yī)藥行業(yè)一直在進(jìn)行罕見疾病的研究和相應(yīng)藥物的開發(fā)。自歐盟2000年《孤兒藥條例》通過以來，已有1 000余種藥物被列為孤兒藥[32]，1983年美國(guó)《孤兒藥法案》確立以來，已有近3 000種藥物被列為孤兒藥[33]，而日本1993年通過《藥事法規(guī)》后，20年來已有300多種藥物被列為孤兒藥[34]。雖然對(duì)于同一疾病，有些新增藥物與之前藥物相同，但對(duì)于治療一些非常罕見卻嚴(yán)重的疾病，這些藥物還是有非常顯著的進(jìn)步。

然而，一份關(guān)于近5年孤兒藥退出藥品市場(chǎng)的報(bào)告分析表明，孤兒藥并非一定能夠產(chǎn)生良好的預(yù)后效果。無論是NCEs還是線性延伸的藥物，2009年以孤兒藥身份首次上市的僅有6種，2010年、2011年和2012年也分別僅有7、11和12種。據(jù)估計(jì)，2013年新上市孤兒藥可能有17種，是2009年的近3倍，這個(gè)數(shù)字包括了潛在的可能上市的藥物，所以接下來幾個(gè)月并不會(huì)再增加。

值得關(guān)注的是，類似于lomitapide（數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào)：235523，商品名：Juxtapid?，Aegerion制藥公司）和米泊美生鈉（數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào)：339511，商品名：Kynamro?，健贊公司罕見病研究中心）的藥物，這2種藥物都可以用于治療家族性高膽固醇血癥，是罕見病治療藥物的里程碑。Lomitapide也是一種一線治療藥物，該藥具有全新作用機(jī)制，作為微粒體三酰甘油酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑上市。同樣還有其他3種藥物：用于治療短腸綜合征的teduglutide（數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào)：246346，商品名Gattex?，NPX制藥公司）、2013年通過審核的用于治療黑色素瘤的藥物甲磺酸達(dá)拉非尼（數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào)：679978，商品名Tafinlar?，葛蘭素史克公司）和二甲基亞砜曲美替尼（數(shù)據(jù)庫(kù)條目編號(hào)：415494，商品名Mekinist?，葛蘭素史克公司）。

治療某一罕見病的藥物專利數(shù)目每年都會(huì)發(fā)生變化，比如治療囊性纖維化的專利藥物，2009年有68個(gè)，而2010年上升到了80個(gè)左右（見圖2）；治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物數(shù)目也發(fā)生了相似的變化（見圖3）；對(duì)于另一個(gè)更為罕見的疾病——2型黏多糖貯積癥（Hunter綜合征），自2009年以來，共有11個(gè)專利藥物（見圖4）。

圖2 近幾年用于治療囊性纖維化的藥物專利數(shù)變化Figure 2 Number of patent families filed by year,related to cystic fibrosis disease

圖3 近幾年用于治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物專利數(shù)變化Figure 3 Number of patent families filed by year,related to multiple myeloma disease

圖4 近幾年用于治療Hunter綜合征的藥物專利數(shù)變化Figure 4 Number of patent families filed by year,related to MPS type II Hunter disease

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展，罕見病的種類會(huì)越來越多，罕見病患者數(shù)目也會(huì)越來越多。制藥行業(yè)一直致力于尋找“重磅炸彈”藥物或者能帶來巨額利潤(rùn)的市場(chǎng)規(guī)模巨大的藥物。而現(xiàn)在，他們也逐漸意識(shí)到孤兒藥具有低投入、高回報(bào)的發(fā)展?jié)摿?。能夠快速通過審核程序、臨床試驗(yàn)規(guī)模較小等能夠大大降低這類藥物的研發(fā)費(fèi)用。

解決罕見病問題對(duì)于全世界的醫(yī)藥領(lǐng)域都迫在眉睫。全球領(lǐng)先的制藥公司，包括上文提到的健贊、葛蘭素史克，以及Shire、輝瑞、諾華、Prosensa和BioMarin等公司，都已經(jīng)與美國(guó)罕見病組織以及歐洲罕見病組織聯(lián)合，以期解決罕見病問題。

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編者注：本文來源于湯森路透“制藥事務(wù)報(bào)告”

(2013 年 10 月發(fā)布)，內(nèi)容有刪改，格式經(jīng)調(diào)整。

The Cutting Edge of Chemistry(Issued October 2013)

Thomson Reuters

The Cutting Edge of Chemistry discloses new ideas and achievements in the biomedical research feld with the chemist’s perspective in mind.Insights and information within this report are drawn from Thomson Reuters IntegritySM,the drug discovery database that combines biology,chemistry and pharmacology information to empower your research.The report has been organized into sections, including organic synthesis scheme showcase,scaffolds on the move,new molecular mechanisms of action and the starting line that delineate essential aspects of the search for better and safer drugs.And the research status of orphan drugs has also been introduced.

biomedical research;organic synthesis;scaffold;orphan drug

R392; R593.2

A

1001-5094（2014）12-0949-09