王藝璇，冉桂梅，嚴頤丹，江慧勇，何華，柳曉泉

（中國藥科大學藥物代謝動力學研究中心，江蘇 南京210009）

炎癥標記物與缺血性中風預后評價

王藝璇，冉桂梅，嚴頤丹，江慧勇，何華*，柳曉泉**

（中國藥科大學藥物代謝動力學研究中心，江蘇 南京210009）

缺血性中風觸發(fā)的炎癥反應是一個級聯(lián)放大過程，不僅可直接對缺血腦組織造成繼發(fā)性損傷，還可通過與其他病理生理通路的相互影響、相互促進，共同對缺血后腦組織造成不可逆損傷。因此，采用炎癥標記物對腦缺血損傷及其預后進行評價，具有重要臨床意義。臨床研究發(fā)現(xiàn)，多炎癥標記物法用于缺血性中風的診治和預后評價比單炎癥標記物法更全面、更準確，故更具明顯優(yōu)勢。綜述腦缺血引發(fā)的炎癥機制、腦缺血所致炎癥通路與其他病理生理通路(如氧化應激、細胞凋亡和興奮性毒性)的關聯(lián)以及炎癥標記物在缺血性中風預后評價中的應用。

缺血性中風；炎癥機制；炎癥標記物；預后評價

中風的發(fā)生率目前在世界范圍內(nèi)呈逐年上升之勢，其致死率和致殘率在所有疾病中分別列第2和第3位[1-2]。中風又分缺血性和出血性兩類，其中缺血性中風約占中風總病例數(shù)的87%[3]，時刻威脅著人類健康，因此對該病的預防與診治一直都是全球醫(yī)學界研討的熱點課題。

腦缺血在發(fā)生幾分鐘后就會啟動缺血性級聯(lián)反應，其涉及一系列復雜的病理生理通路，如興奮性中毒、氧化應激、炎癥以及細胞凋亡等，這些機制性事件在不同時期發(fā)生，彼此聯(lián)系，相互作用，最終導致缺血核心區(qū)域的不可逆損傷[4]。不過，缺血核心區(qū)周圍存在一個缺血邊緣區(qū)，此區(qū)域雖然有損傷，但并未發(fā)生細胞死亡，如果及時給予正確的治療，可逆轉腦組織損傷，而此區(qū)域恰恰是局部缺血引起的炎癥發(fā)生部位。研究證明，炎癥反應是腦缺血繼發(fā)性損傷的關鍵性機制之一。因此，探討缺血后炎癥發(fā)生機制以及合理利用炎癥標記物，對腦缺血損傷及其預后的評價也就顯得尤為重要。然而，缺血觸發(fā)的炎癥反應是一個涉及到多條炎癥通路變化的復雜過程，可引起體內(nèi)多種炎癥生物標記物水平的改變。所以，對臨床缺血性中風進行預后評價時，采用多炎癥標記物評價法比單個標記物評價法更具明顯優(yōu)勢，能提高評價的準確性。本文主要根據(jù)文獻報道，對腦缺血引發(fā)炎癥的機制、腦缺血所致炎癥通路與其他病理生理通路的關聯(lián)以及炎癥標記物在缺血性中風預后評價中的應用作一綜述。

1 腦缺血引發(fā)的炎癥機制

1.1 炎癥發(fā)生發(fā)展過程

腦缺血觸發(fā)的炎癥級聯(lián)反應是一個極為復雜的過程，涉及多條炎癥途徑以及多種炎性細胞和炎癥介質。腦缺血引起的急性炎癥反應是以腦組織內(nèi)小膠質細胞和星形膠質細胞的激活以及外周血白細胞，包括中性粒細胞、單核細胞與淋巴細胞浸潤腦實質為特征[5]。

腦缺血后，腦部出現(xiàn)能量代謝障礙、鈣超載及細胞線粒體功能受損而誘發(fā)大量自由基產(chǎn)生，活性氧簇（ROS）則能激活小膠質細胞和星形膠質細胞。星形膠質細胞可分泌一系列炎癥因子，包括細胞因子、趨化因子和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）。小膠質細胞是常駐腦內(nèi)的巨噬細胞，而且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也是常駐免疫活性成分，并發(fā)揮著吞噬細胞的作用。由缺血激活以后，小膠質細胞轉化成吞噬細胞，并釋放各種有細胞毒性或細胞保護作用的物質[6]。另外，ROS能刺激缺血細胞甚至缺血神經(jīng)元分泌促炎細胞因子[如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、IL-6等]和趨化因子[如單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等]，而促炎細胞因子和趨化因子能上調(diào)黏附分子[如細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）]的表達，IL-6還能促使肝臟細胞分泌急性期蛋白，如C-反應蛋白（CRP）和纖維蛋白原等，CRP和纖維蛋白原則可激活體內(nèi)的凝血途徑，此外，CRP還可激活補體途徑，以促進炎癥發(fā)展。在上述因素的共同作用下，大量外周血白細胞被激活，并于內(nèi)皮細胞上滾動黏附，遷移至缺血區(qū)[7]。激活的炎癥細胞可釋放一系列細胞毒性物質，包括更多的細胞因子、趨化因子、蛋白水解酶[如基質金屬蛋白酶（MMP）]、iNOS、一氧化氮（NO）、自由基等，直接損傷血管內(nèi)皮細胞，導致血腦屏障破壞，繼發(fā)腦水腫、腦出血及神經(jīng)元損傷，最終造成組織壞死（見圖1）。同時，白細胞在腦部微血管內(nèi)聚集，釋放炎性介質和細胞因子，又募集更多的白細胞聚集、浸潤，加重炎癥反應，形成惡性循環(huán)。募集的白細胞和內(nèi)皮細胞相互作用，致使白細胞黏附于血管內(nèi)皮細胞，阻塞微血管，引發(fā)“無復流”現(xiàn)象。在腦缺血誘發(fā)的炎癥過程中，炎癥細胞、黏附分子、炎癥介質、趨化因子等相互作用，形成所謂的炎癥級聯(lián)反應。

圖1 腦缺血后的炎癥反應及相關生物標記物Figure 1 Inflammation following ischemic stroke and the involved biomarkers

1.2 腦缺血相關炎癥介質

1.2.1 促炎細胞因子

1.2.1.1 IL-1β IL-1β是一種腦缺血后炎癥反應的始動細胞因子[8]。研究表明，IL-1β水平的升高與腦缺血后梗死的惡化程度相關。IL-1β在腦缺血過程中造成損傷的可能機制如下：1）促進其他細胞因子（如IL-6）的合成，加速炎癥反應；2）激活磷脂酶A2，啟動花生

四烯酸代謝級聯(lián)反應；3）參與白細胞和小膠質細胞的激活，誘導腦微血管內(nèi)皮細胞中黏附分子及化學趨化細胞因子的表達，促進白細胞浸潤。

1.2.1.2 IL-6 研究表明，血清IL-6 水平是腦缺血早期臨床癥狀加重的獨立因素，且其高水平與急性腦?；颊叩牟涣碱A后密切相關，故IL-6可作為臨床上預測中風和評價其預后的生物標記物[9]。而另有研究顯示，大鼠的IL-6基因敲除后，其腦缺血性炎癥反應增強，炎性細胞浸潤加劇，梗死體積加大。提示，IL-6 可能是一種神經(jīng)元死亡抑制劑。IL-6發(fā)揮神經(jīng)保護作用的機制可能與刺激內(nèi)源性IL-1ra等缺血保護因子的產(chǎn)生有關[10]；此外，IL-6可通過負反饋機制抑制IL-1及TNF-α的合成，并促進可溶性IL-1和TNF-α受體拮抗劑的產(chǎn)生，促皮質激素的分泌，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

1.2.2 趨化因子

1.2.2.1 MCP-1 MCP-1是最重要的趨化因子之一，腦缺氧后可由神經(jīng)元、小膠質細胞和內(nèi)皮細胞合成分泌，并趨化單核細胞、噬中性粒細胞和巨噬細胞至梗死區(qū)。據(jù)報道，MCP-1基因敲除的小鼠在發(fā)生腦缺血后，只呈現(xiàn)較小的梗死面積，且白細胞的浸潤過程受阻，一些炎癥分子（如IL-6、IL-1β等）的表達水平整體下調(diào)。而研究發(fā)現(xiàn)MCP-1與血腦屏障的破壞有關[11]，這可能是由于MCP-1參與調(diào)控通過血腦屏障的水泡的形成及運輸，進一步破壞血腦屏障，造成繼發(fā)性腦水腫[12]。

1.2.2.2 MIP-1 MIP-1為巨噬細胞炎性蛋白，其中MIP-1α可通過趨化和激活單核細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞及中性粒細胞，促使其聚集并產(chǎn)生TNF-α、IL-1和IL-6，釋放活性氧、蛋白水解酶等，間接引起中性白細胞聚集。此外，MIP-1α可作為內(nèi)生致熱源而引起發(fā)熱，加重卒中后腦損傷[13-14]。

1.2.3 黏附分子

1.2.3.1 選擇素 選擇素在白血球與缺血性腦微血管內(nèi)皮細胞相互作用的早期（滾動黏附階段）發(fā)揮重要作用，其有3種類型：L-選擇素、P-選擇素和 E-選擇素，不同類型的選擇素在此階段發(fā)揮不同的作用。在缺氧缺血性腦病患者中進行的實驗研究顯示，給予抗E-選擇素單克隆抗體后，對中性粒細胞招募至腦實質無顯著影響，但阻斷P-選擇素產(chǎn)生時，白細胞募集程度被抑制了85%，表明E-選擇素的作用弱于另外兩種選擇素[15]。1.2.3.2 免疫球蛋白超家族 在免疫球蛋白超家族中，與缺血性腦血管病關系密切且研究最多的主要有ICAM-1和VCAM-1。在體內(nèi)，正常情況下，ICAM-1很少表達或不表達，但在一些病理情況下，其在內(nèi)皮細胞中的表達上調(diào)，且一旦發(fā)生缺血，ICAM-1的表達會在數(shù)小時內(nèi)升高。相比于健康人，急性缺血性中風患者體內(nèi)有較高水平的可溶性ICAM-1，并且，死亡患者體內(nèi)的可溶性ICAM-1水平更是顯著高于存活患者[16]。

1.2.3.3 整合素 白細胞移行完成后，為了與內(nèi)皮達到穩(wěn)固的黏附，需要激活白細胞分泌的整合素和內(nèi)皮細胞黏附分子之間的相互結合，且整合素必須結合到發(fā)炎的內(nèi)皮細胞中表達的免疫球蛋白超家族受體上，包括ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1以及晚期糖基化終產(chǎn)物的受體上。

以上炎癥介質在腦缺血引發(fā)的炎癥過程中發(fā)揮著不同的作用，它們能啟動或增強不同的炎癥通路，共同促進炎癥的發(fā)展。由圖1可知，不同炎癥因子的作用不是孤立的，它們之間通過直接或間接的關系相互影響。

2 腦缺血所致炎癥通路與其他病理生理通路的關聯(lián)

腦缺血導致腦組織壞死的機制是一個復雜的病理生理過程。腦血流中斷可造成腦組織缺血缺氧，同時又可能存在著血流對腦組織的再灌注，這均會使腦組織細胞產(chǎn)生損傷級聯(lián)反應，包括能量代謝障礙、梗死周圍缺氧去極化、鈣超載、興奮性氨基酸毒性、氧化應激損傷、炎癥反應及細胞凋亡等，這些損傷級聯(lián)反應發(fā)生在腦組織損傷的不同時期，卻又彼此重疊，并相互聯(lián)系，相互作用，且各自造成的腦損害互為因果，形成惡性循環(huán)，最終累加而造成腦組織的不可逆損傷。前面探討了炎癥在缺血后的發(fā)展過程以及不同炎癥因子所發(fā)揮的作用，但是，炎癥在腦缺血過程中不是孤立的存在與發(fā)展的，它會受到其他各種病理生理通路的影響，同時炎癥的發(fā)生發(fā)展過程也會相應地影響到這些通路。

2.1 炎癥與氧化應激

氧化應激是指機體在受到各種有害刺激時，體內(nèi)會產(chǎn)生大量的高活性分子，如ROS和活性氮自由基（RNS），其產(chǎn)生速度超過了氧化物的清除速度，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，導致組織損傷[17]。大量研究表明，氧化應激是腦缺血損傷發(fā)生發(fā)展和引起缺血級聯(lián)反應的重要原因之一，其促進缺血半暗帶發(fā)展，是造成腦缺血后不可逆損傷的主要因素。

ROS/RNS能誘導細胞和血管結構的過氧化、蛋白質氧化、DNA斷裂和線粒體電子傳遞鏈損傷等[18]。ROS可通過直接下調(diào)緊密連接蛋白的表達，間接激活MMP，從而破壞血腦屏障。而氧化應激激活的MMP和水通道蛋白能水解位于血管上和血管周圍的蛋白，促進血管或細胞水腫，使血腦屏障的破壞進一步加劇[19]。血腦屏障的破壞則能加速免疫細胞在腦實質的滲透和累積，導致炎癥反應的發(fā)展。ROS還可通過誘導絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核轉錄因子-κB （NF-κB）活化，調(diào)節(jié)多種促炎蛋白的表達[20]。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應激水平升高時，NF-κB在神經(jīng)元細胞中的表達增加，并伴有明顯的神經(jīng)損傷。說明，氧化應激可通過啟動NF-κB介導的信號通路而發(fā)揮神經(jīng)損傷作用[21]。NF-κB是調(diào)節(jié)炎癥反應的中樞環(huán)節(jié)，也是細胞內(nèi)信號轉導途徑的中間樞紐，其被激活后，可誘導細胞因子、黏附因子、MMP、iNOS、環(huán)氧化酶-2（COX-2）等的表達，促進炎癥發(fā)展[22]。

在炎癥發(fā)生發(fā)展的過程中，激活的小膠質細胞和星形膠質細胞是通過釋放由NADPH氧化酶催化產(chǎn)生的ROS、細胞因子等細胞毒性物質來發(fā)揮腦損傷作用的。經(jīng)研究證實，腦缺血后產(chǎn)生的炎癥因子是膠質細胞表達iNOS的強烈刺激因素，而由此產(chǎn)生的大量NO則通過與超氧化物結合產(chǎn)生過氧化亞硝酸根離子（ONOO-）而發(fā)揮腦損傷作用。說明，炎癥發(fā)展的同時，會促使氧化應激水平也隨之升高。外周血白細胞進入并浸潤腦部，被激活后可生成和釋放大量的細胞毒性物質，其中包括iNOS、NO、自由基等。另外，花生四烯酸代謝為經(jīng)典的炎癥損傷通路之一，其主要代謝產(chǎn)物為炎性介質和過氧化物，其中COX能催化產(chǎn)生大量的過氧化物，而花生四烯酸的重要代謝產(chǎn)物前列腺素和白細胞三烯（白三烯）類物質則可引發(fā)炎癥反應和啟動凝血過程。體內(nèi)的另一種物質——髓過氧化物酶（MPO）為具有促炎作用的氧化酶，在發(fā)炎組織中由激活的中性粒細胞和單核細胞分泌，在細胞化學上，一般將這種酶作為中性粒細胞浸潤的指標，其功能為將過氧化氫轉變?yōu)榇温人?，且在炎癥狀態(tài)下，其被釋放進入細胞外液，參與低密度脂蛋白（LDL）的脂類氧化[23]。

綜上可見，在腦缺血性疾病的進程中，炎癥和氧化應激是密切相關并相互影響的，共同導致了腦損傷的加劇。

2.2 炎癥與細胞凋亡

腦缺血發(fā)生后，缺血中心區(qū)神經(jīng)細胞的死亡形式以壞死為主，而缺血半暗帶神經(jīng)細胞仍然具有代謝活力，其后續(xù)的死亡形式以凋亡為主。腦缺血后細胞的凋亡通路主要有3條：線粒體介導的凋亡通路、死亡受體介導的凋亡通路和非caspase依賴性凋亡通路—— PARP-1/AIF通路。

腦缺血后引發(fā)的炎癥和細胞凋亡是相互關聯(lián)及相互依存的[24]。炎癥反應能導致細胞凋亡的發(fā)生，據(jù)報道，用黏附分子的抗體進行干預，能減弱缺血后炎癥，并能減少細胞凋亡，說明，炎癥的發(fā)展可誘導細胞凋亡(Dirnagl等, Trends Neurosci, 1999年)。眾所周知，caspase家族包括具有不同作用機制的兩個主要子族，一個可參與炎癥的發(fā)展，另一個則參與細胞凋亡，而caspase-1、caspase-11和caspase-12則在兩種機制中都發(fā)揮重要作用。caspase-1主要是通過對pro-IL-1β加工處理使之成為成熟的IL-1β而發(fā)揮促炎作用[25]，且經(jīng)證實，caspase-1 也直接參與神經(jīng)細胞的死亡過程。據(jù)報道，抗炎藥齊留通（Zileuton）能通過減弱NF-κB的激活、iNOS的表達以及細胞因子的釋放，抑制缺血后的炎癥反應，并主要通過抑制caspase-1和caspase-3的表達，實現(xiàn)對神經(jīng)細胞凋亡的抑制作用，由此可見，齊留通可能通過抑制炎癥反應而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，且根據(jù)caspase-1和炎癥的關系，它也可能是通過下調(diào)caspase-1來抑制炎癥反應[26]。

上述研究表明，NF-κB在炎癥反應和細胞凋亡過程中均發(fā)揮重要作用，其參與多種凋亡相關基因的轉錄調(diào)節(jié)，具有抑制和促進細胞凋亡的雙向作用[27]。缺血發(fā)生后，NF-κB被各種刺激因素激活，同時在炎癥及細胞凋亡過程中發(fā)揮不同的作用，而炎癥與細胞凋亡也通過關鍵性調(diào)節(jié)因子NF-κB，相互影響，相互作用。炎癥反應是先天性免疫的一部分，能將壞死組織從缺血區(qū)移除。據(jù)報道稱，由缺血再灌注引起的細胞凋亡反應能導致炎癥細胞在缺血組織內(nèi)聚集，促使缺血后炎癥反應的發(fā)展[28]。凋亡細胞的清除是通過抗炎途徑完成，而細胞凋亡后會產(chǎn)生某種信號并傳遞給吞噬細胞，引起炎癥反應。另外，發(fā)炎組織內(nèi)浸潤的中性粒細胞及其釋放的細胞毒性物質主要是通過凋亡途徑而被激活的巨噬細胞所吞噬，促進中性粒細胞凋亡，則可緩解炎癥反應所帶來的神經(jīng)毒性及腦損傷作用[29]。

2.3 炎癥與興奮性毒性

腦缺血后，在多種刺激的共同作用下，谷氨酸大量釋放，釋放的谷氨酸結合到相應受體上，致使鈣通道打開，而在不同的谷氨酸受體中，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體在興奮性毒性中發(fā)揮最重要的作用。鈣離子內(nèi)流進入神經(jīng)元，引起遲發(fā)興奮性毒性。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或炎癥能刺激谷氨酸大量持續(xù)的釋放，導致神經(jīng)元細胞內(nèi)鈣離子水平升高，產(chǎn)生遲發(fā)興奮性毒性[30]。另外，腦缺血所致鈣超載的危害是多方面的，其中誘發(fā)炎癥反應和細胞凋亡是主要方面，鈣超載會刺激星形膠質細胞分泌炎性細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α等，加重炎癥反應。鈣離子內(nèi)流可能通過鈣離子依賴性蛋白激酶C而引發(fā)基因表達的改變，導致激活壓力調(diào)節(jié)蛋白激酶(SAPK)和NF-κB。而且，鈣超載能激活磷脂酶A和C，使膜磷脂降解，產(chǎn)生大量游離的脂肪酸，并導致花生四烯酸代謝加劇，產(chǎn)生大量氧自由基和炎性介質，加重細胞損害，且生成的血栓素和白三烯還可激活血小板，在缺血區(qū)形成微循環(huán)障礙，擴大梗死范圍，加重腦損害。

綜上所述，腦缺血過程中炎癥的發(fā)生發(fā)展并不是孤立的，它與氧化應激、細胞凋亡和興奮性毒性密切相關，尤其與氧化應激的關系最為密切，炎癥和氧化應激兩條通路相互影響，相互促進，共同導致腦缺血不可逆損傷。因此，對腦缺血炎癥的研究不應局限于單純的炎癥通路，更應結合其他關聯(lián)通路，用整體的思路開展研究。

3 炎癥標記物在缺血性中風預后評價中的應用

以上介紹了腦缺血后炎癥的發(fā)生機制及炎癥通路和其他病理生理通路的相互作用，可見腦缺血后的炎癥反應是導致腦缺血繼發(fā)性損傷的關鍵機制之一。例如，腦缺血發(fā)生后，迅速發(fā)展的炎癥反應會導致繼發(fā)性腦水腫，嚴重威脅患者的生命安全[31]。炎癥不僅直接參與腦損傷，而且與其他損傷通路相互關聯(lián)，相互促進，共同導致不可逆轉的腦組織損傷。因此，在腦缺血發(fā)生以后，采用炎癥標記物對病情進行評價，不僅可為臨床診療提供依據(jù)，還可提供一些預測及預后信息，具有重要的臨床意義。

3.1 單炎癥標記物的獨立應用

目前，炎癥標記物已作為缺血后中風的有效預測指標而廣泛應用于臨床診斷，其中TNF、IL-1和IL-6是眾多炎癥因子中研究較多的，它們也是未來治療中風的潛在靶點。這3種細胞因子能調(diào)節(jié)嚙齒類動物腦缺血后的梗死面積，在中風患者血液和腦脊液中的水平也會升高[32-33]。血漿IL-6的峰濃度與急性缺血性中風早期的嚴重程度顯著相關，可作為腦缺血早期對疾病神經(jīng)學功能評價的獨立因素[34]。IL-6作為促炎細胞因子，能促進肝臟細胞分泌急性期蛋白，如CRP和纖維蛋白原。據(jù)報道，循環(huán)系統(tǒng)中CRP濃度的升高和急性缺血性中風患者的腦梗死程度顯著相關。研究顯示，血清CRP水平可獨立用于預測中風發(fā)生后的復發(fā)性血管事件和死亡率[35-36]。纖維蛋白原及其降解產(chǎn)物能調(diào)節(jié)炎癥反應，纖維蛋白原通過CD11b/CD18能激活促炎細胞因子（如NF-κB）通路， 而NF-κB通路的激活又能導致一系列炎癥因子的產(chǎn)生，如TNF-α和 IL-1β。血漿中纖維蛋白原水平的持續(xù)升高與腦缺血發(fā)生后的不良預后顯著相關[37]。

3.2 多炎癥標記物的聯(lián)合應用

腦缺血觸發(fā)的炎癥反應是一個十分復雜的生理病理過程，炎癥的發(fā)生發(fā)展涉及到多條生理病理通路的變化，可引起體內(nèi)多種炎癥生物標記物水平的改變。同時，不同的炎癥標記物也發(fā)揮不同生理功能，它們能啟動或增強不同的炎癥通路，共同促進炎癥的發(fā)展。臨床上對于復雜性疾病的診斷與預測通常采用“多標記物法”。例如，Kliper等[38]對368名首次發(fā)生輕微中風的患者進行研究時，通過同時測定患者的紅細胞沉降速率（ESR）、CRP、纖維蛋白原、白細胞計數(shù)等炎癥標記物，對患者腦缺血后的認知功能和海馬區(qū)體積進行預測與評價。Whiteley等[39]對817名急性腦梗患者進行研究時，也選擇炎癥因子IL-6、CRP和纖維蛋白原以及白細胞計數(shù)等為炎癥標記物，考察其與復發(fā)性血管事件的關聯(lián)性。結果表明，應用IL-6、CRP與纖維蛋白原共同評價和預測中風后復發(fā)性血管事件的效果較好。

3.3 炎癥標記物與其他病理生理通路標記物的聯(lián)合應用

臨床上，炎癥標記物不僅可單獨使用還可與其他病理生理通路的代表性標記物聯(lián)合使用，用于評價或預測腦缺血性疾病的發(fā)生發(fā)展。Whiteley等[40]對270名急性缺血性腦血管病患者進行了研究，這些患者均在癥狀出現(xiàn)24 h內(nèi)被招募，其間所監(jiān)測的血漿標記物涉及4個方面：1）炎癥標記物：脂聯(lián)素（adiponectin）、CRP、IL-6、IL-10、MMP-9、TNF、血管假性血友病因子(von Willebrand factor)和白細胞計數(shù)；2)血栓形成標記物：D-二聚體、纖維蛋白原和組織型纖溶酶原激活物(t-PA)；3）心肌應變標記物：N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）和肌鈣蛋白I (TnI)；4）腦損傷標記物：tau蛋白、S100β和肌酐。該項研究將這些標記物與3個月后的預后結果進行多元線性回歸分析，分析不同標記物與預后結果的相關性。

總之，上述大量研究實例表明，炎癥標記物用于腦缺血預后的評價，具有重要的臨床價值。單個炎癥標記物可以作為獨立評價指標應用于臨床，而多個炎癥標記物聯(lián)合應用比單標記物法更具明顯優(yōu)勢，它能對疾病提供足夠有效的預測及預后信息，提高評價的準確性。因此，多炎癥標記物法的使用將為腦缺血預后的評價提供新的思路。目前，臨床上常用的炎癥標記物主要包括CRP、TNF-α、IL-6、IL-1、纖維蛋白原和白細胞計數(shù)等，至于何種標記物能夠對疾病的預后進行最準確的評價，不僅需要考慮中風后的不同時期，還需通過有效的數(shù)據(jù)分析手段篩選出最具臨床價值的炎癥標記物組合。

3.4 炎癥標記物的選擇

用于腦缺血預后評價的炎癥標記物很多，但是由于不同的炎癥分子在腦缺血的發(fā)生發(fā)展過程中所發(fā)揮的病理作用不同，所以炎癥標記物的選擇并不是隨機的，與評價所涉及的缺血后不同時期有關。如前述Kliper等[38]對首次發(fā)生輕微中風的患者進行連續(xù)分析評價，分別于入院時（作為基準）、6個月后和1年后對患者的ESR、CRP、纖維蛋白原和白細胞計數(shù)進行測定，同時檢測認知功能和海馬區(qū)體積。結果發(fā)現(xiàn)，患者的CRP水平在剛入院時顯著高于6個月及1年后的水平，而ESR水平在入院后的1年內(nèi)無明顯變化，這反映了慢性的炎癥過程。且相關性分析顯示，只有ESR水平和減小的海馬區(qū)體積及認知功能顯著相關。另外，炎癥標記物的選擇與中風后所導致的不良事件有關。如上述Whiteley等[39]選擇4種炎癥標記物——IL-6、CRP、纖維蛋白原和白細胞計數(shù)，對急性腦梗患者進行了長達4年的研究，其間還統(tǒng)計了患者中風后的復發(fā)性血管事件、死亡數(shù)（包括復發(fā)后血管性死亡、首次中風死亡及其他原因死亡）。結果顯示，IL-6、CRP和纖維蛋白原與患者死亡數(shù)的相關性比與復發(fā)性血管事件的相關性更強，而白細胞計數(shù)則與復發(fā)性血管事件有更強的相關性。

可見，如果對中風后短期預后進行評價，應選擇急性期炎癥因子（如CPR、IL-6等）作為標記物；若對中風進行長期預后評價，則應選擇慢性炎癥標記物，如ESR等。但是，對不同的腦缺血后事件進行預后評價時，如何選擇炎癥標記物作為腦缺血預后的評價指標，目前尚無定論，只有根據(jù)腦缺血后病情的具體發(fā)展過程，運用合適的數(shù)據(jù)分析方法篩選出與疾病發(fā)展及腦缺血損傷最為相關的炎癥標記物作為評價指標，才能對相應腦缺血預后作出準確的評估。臨床考察中通常利用回歸模型來篩選與疾病顯著性相關的炎癥標記物或標記物組合，用于腦缺血的預后評價，其中最為常用的回歸模型為逐步回歸（stepwise regression ）[41-43]、多元回歸（multivariable regression）[40,44]、Logistic 回歸與Cox回歸等[45]。

4 結語

臨床研究表明，腦缺血誘導的炎癥級聯(lián)反應是一個非常復雜的病理生理過程，其發(fā)生發(fā)展涉及多條炎癥途徑及不同的炎性細胞和炎性介質，是導致腦缺血繼發(fā)性損傷的關鍵性機制之一；炎癥不僅直接參與腦損傷，而且與其他損傷機制相互聯(lián)系，相互促進，共同導致不可逆轉的腦組織損傷。且大量臨床研究顯示，炎癥標記物在缺血性中風的診斷和預后評價中可提供重要信息，而多炎癥標記物評價法較單炎癥標記物評價法更具有明顯優(yōu)勢，腦缺血發(fā)生以后，采用多個炎癥標記物對缺血損傷進行評價，不僅可為臨床診療提供依據(jù)，還可對缺血預后進行較為準確的評估。然而，目前在對缺血后的腦損傷程度進行預測和評價時，面對大量的炎癥標記物，如何選用合適的炎癥標記物或其組合作為指標，仍有待進一步的臨床研究和探索。

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Infammatory Markers and Prognosis Evaluation of Ischemic Stroke

WANG Yixuan, RAN Guimei, YAN Yidan, JIANG Huiyong, HE Hua, LIU Xiaoquan
( Center of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Infammatory cascade triggered by ischemic stroke can not only cause secondary ischemic brain damage directly, but also interact with other pathophysiological pathways, resulting in irreversible brain damage. Therefore the infammatory markers used in the evaluation of cerebral ischemic injury and its prognosis have important clinical significance. In clinical studies it has been suggested that the assessment with multiinfammatory markers can provide more suffcient and more accurate information on the diagnosis and prognosis of ischemic stroke than singleinfammatory marker, and thus has greater advantages. The infammatory mechanism caused by cerebral ischemia, the association of the infammatory pathway induced by cerebral ischemia with other pathophysiological pathways such as oxidative stress, apoptosis and excitatory toxicity, and the application of infammatory biomarkers in prognostic evaluation of ischemic stroke were reviewed.

ischemic stroke; infammatory mechanism; infammatory marker; prognostic evaluation

R743.31

A

1001-5094（2014）12-0897-08

接受日期：2014-11-17

*通訊作者：何華，講師；

研究方向：藥物代謝動力學；

Tel：025-83271260；E-mail：huahe827@163.com

**通訊作者：柳曉泉，教授；

研究方向：藥物代謝動力學；

Tel：025-83271260；E-mail：lxq@cpu.edu.cn