孫麗新，梅慧芳，李菡，張陸勇*

（1.中國(guó)藥科大學(xué)江蘇省新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 江蘇 南京210009；2.中國(guó)藥科大學(xué)江蘇省藥效研究與評(píng)價(jià)服務(wù)中心,江蘇 南京 210009；3.中國(guó)藥科大學(xué)藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 江蘇 南京 210009）

·綜述與專論·
REVIEW AND MONOGRAPH

S1P信號(hào)通路：心血管疾病治療的新靶點(diǎn)

孫麗新1,3，梅慧芳1,2，李菡1,2，張陸勇1,3*

（1.中國(guó)藥科大學(xué)江蘇省新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 江蘇 南京210009；2.中國(guó)藥科大學(xué)江蘇省藥效研究與評(píng)價(jià)服務(wù)中心,江蘇 南京 210009；3.中國(guó)藥科大學(xué)藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 江蘇 南京 210009）

1-磷酸鞘氨醇是一種有生物活性的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、再生、遷移，細(xì)胞內(nèi)鈣離子移動(dòng)，黏附分子表達(dá)以及激活單核細(xì)胞黏附內(nèi)皮細(xì)胞等功效，在血管生理性再生及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。1-磷酸鞘氨醇在高密度脂蛋白中含量在所有脂蛋白中最高，其參與調(diào)節(jié)高密度脂蛋白的抗氧化、抗血栓、抗炎等效應(yīng)，而這些反應(yīng)與1-磷酸鞘氨醇的生物學(xué)功能如血管發(fā)生、內(nèi)皮保護(hù)、抑制平滑肌細(xì)胞遷移、心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)等密切相關(guān)。對(duì)1-磷酸鞘氨醇信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)中的作用及以該通路為靶點(diǎn)的相關(guān)藥物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為今后研究提供參考。

1-磷酸鞘氨醇；心血管疾病；磷酸鞘氨醇受體；FTY720`

1-磷酸鞘氨醇（sphingosine l-phospate，S1P）是一種屬于溶血磷脂（lysophospholipid，LP）的兩性生物信號(hào)分子，廣泛存在于血液、淋巴液、紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板等體液和細(xì)胞中，既可分泌到細(xì)胞外，結(jié)合并激活其細(xì)胞膜表面受體發(fā)揮作用，又可作為細(xì)胞內(nèi)第二信使直接調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)行為，在細(xì)胞增殖、遷移、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)方面都有著重要作用，已成為癌癥、心血管疾病等領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。在心血管系統(tǒng)中S1P信號(hào)主要參與了血管生長(zhǎng)和緊張度調(diào)節(jié)等重要功能，另外在抑制動(dòng)脈粥樣斑塊生長(zhǎng)、治療心肌梗死、調(diào)節(jié)心肌肥大與心臟功能中發(fā)揮重要作用。本文對(duì)S1P信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)中的作用及以S1P信號(hào)通路為靶點(diǎn)的相關(guān)藥物研究進(jìn)展進(jìn)行了歸納和總結(jié)，以期為今后的研究提供參考。

1 S1P對(duì)心血管系統(tǒng)的作用方式

S1P在血液中濃度高達(dá)0.2～0.9μmol·L-1，在血漿中S1P主要與高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）[1]、血清白蛋白或脂蛋白等以結(jié)合形式存在，其中S1P與HDL具有非常高的親和性，因此在血漿中HDL是S1P的主要載體。血漿中S1P主要來源于血小板、紅細(xì)胞、單核細(xì)胞等，其中血小板中由于缺乏S1P裂解酶，儲(chǔ)存有豐富的S1P，是細(xì)胞外特別是血漿與血清中S1P的主要來源。S1P參與調(diào)節(jié)HDL的抗氧化、抗血栓、抗炎等效應(yīng)，而這些反應(yīng)與S1P的生物學(xué)功能如血管發(fā)生、內(nèi)皮保護(hù)、抑制平滑肌細(xì)胞遷移、心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)、抑制黏附分子表達(dá)、調(diào)節(jié)免疫功能等密切相關(guān)[2-3]。S1P合成的關(guān)鍵酶是鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，SPK），鞘氨醇在SPK催化下與磷酸通過磷酸酯鍵相連生成S1P，SPK是限速酶，調(diào)節(jié)S1P的體內(nèi)平衡[4]。在哺乳動(dòng)物中，SPK有SPKl[5-6]和SPK2[7-8]這2種亞型。S1P受體（S1P receptor，S1PR）是G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）家族成員之一，包括S1PR1～S1PR5，與G蛋白偶聯(lián)發(fā)揮作用（見表1）。

表1 S1P 受體亞型介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)及其生理功能Table 1 The signaling pathways mediated by S1P receptors and their physiological functions

1.1 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞

S1PR1、S1PR2和S1PR3在血管內(nèi)皮細(xì)胞均有表達(dá)，其中S1PR1表達(dá)最為豐富[9]。S1P與血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的S1PR相互作用，對(duì)血管內(nèi)皮具有重要的保護(hù)功能，S1P引起的這種效應(yīng)多由S1PR1或S1PR3介導(dǎo)。S1P作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過S1PR1介導(dǎo)激活Gi，或通過S1PR3介導(dǎo)激活G12/13和Gq，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞遷移、血管反應(yīng)和黏附連接等生物學(xué)效應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮完整性，穩(wěn)定新生血管。Kimura等[10]研究顯示，S1P通過S1PR1和S1PR3途徑促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和存活，通過激活PI3K-Akt和Rac信號(hào)通路進(jìn)而激活eNOS產(chǎn)生NO，從而調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的存活。S1PR1/Gi/ERK途徑也參與調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞存活。他汀類藥物通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞S1PR1表達(dá)，激活eNOS，提高內(nèi)皮細(xì)胞NO產(chǎn)生水平，從而起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用[11]。

研究發(fā)現(xiàn)，S1P可增強(qiáng)體外培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞的屏障保護(hù)功能、降低病理?xiàng)l件下的內(nèi)皮細(xì)胞通透性[12]。S1P主要通過調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白功能和加強(qiáng)細(xì)胞間連接，減少細(xì)胞間隙，從而增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞屏障的保護(hù)功能，降低血管滲透性。在正常生理狀況下，S1P受體S1PR1、S1PR2和S1PR3協(xié)調(diào)地維持完整的血管通透性。S1P與S1PR1結(jié)合后激活了依賴Gi蛋白的PI3K、Tiam1和Rac1，以Gi-PI3K-Tiam1依賴模式激活Rac1。另外，S1P與S1PR1結(jié)合后也可通過Gi-PLC途徑增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而激活Rac1。Rac1的激活引起多種效應(yīng)（如黏附連接和緊密連接聚集、細(xì)胞骨架重排以及局部黏附的形成）從而增強(qiáng)內(nèi)皮屏障功能[13]。S1P在對(duì)細(xì)胞骨架的作用機(jī)制方面主要是通過特定的細(xì)胞骨架重組加強(qiáng)內(nèi)皮屏障保護(hù)功能，包括一些重要的肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白的異位如cortactin和肌球蛋白輕鏈蛋白激酶（myosin light-chain k inase，MLCK）重新分布至細(xì)胞周邊，形成牢固的肌動(dòng)蛋白環(huán)[14-15]。在人內(nèi)皮細(xì)胞中，用RNA干擾技術(shù)下調(diào)了S1PR1的表達(dá)水平后，肌動(dòng)蛋白的重組消失，同時(shí)黏附分子VE-cadherin和血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1（PECAM-1）的表達(dá)也降低[16]。血管內(nèi)皮是最常見的單層上皮系統(tǒng)，S1P信號(hào)通路除了與血管內(nèi)皮的屏障功能有關(guān)外，與腸上皮、肺上皮的完整性也密切相關(guān)[17]。

1.2 對(duì)血管舒張功能的調(diào)節(jié)

S1PR對(duì)血管舒縮功能的影響主要發(fā)生在血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞。S1P可以調(diào)節(jié)血管緊張度與血流灌注，例如心、腎、大腦等，不僅可以調(diào)節(jié)其血管舒張功能，還可調(diào)節(jié)血管的收縮功能，并且這種效應(yīng)程度與不同部位血管的受體亞型分布有關(guān)。

S1P是eNOS的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，能激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致NO的生成，引起血管舒張。Igarashi等[18]發(fā)現(xiàn)S1P可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生成NO，從而舒張血管，調(diào)節(jié)血管張力。S1PR1/3激動(dòng)劑FTY720通過激活S1PR3受體，經(jīng)由蛋白激酶B/eNOS/NO途徑在小鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)舒張反應(yīng)，在S1PR3敲除小鼠上，舒張反應(yīng)消失[19]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)TY720可以強(qiáng)烈促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO的釋放。

在血管平滑肌細(xì)胞，S1PR1-3均有表達(dá)，但是在成年期機(jī)體的血管平滑肌細(xì)胞中S1PR1的表達(dá)明顯減少，以致S1PR2和S1PR3的作用變得突出。S1P在平滑肌細(xì)胞與其受體S1PR3作用，可以激活Rho信號(hào)途徑，促進(jìn)肌球蛋白輕鏈磷酸化，從而引起血管收縮；與S1PR2作用，可能起不到收縮血管的作用[20]。

有研究表明S1P可刺激大腦中動(dòng)脈、腎血管及冠脈血管引起收縮[21]。不同部位的血管壁對(duì)S1P的反應(yīng)不同，可能與血管壁上的受體分布不同有關(guān)，故其生理學(xué)作用有待于進(jìn)一步深入研究。

1.3 S1P對(duì)血管慢性炎癥的作用

S1P可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響炎性因子的合成與釋放。有研究認(rèn)為，S1P對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)具有劑量依賴效應(yīng)，小劑量具有抑制炎性作用，大劑量具有促進(jìn)炎性作用。外源性S1P可抑制TNF-α引起的內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)的增高，進(jìn)而抑制IL-8與MCP-1的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮中S1PR2顯著高表達(dá)，且S1PR2介導(dǎo)了促炎反應(yīng)信號(hào)通路，在此過程中S1PR2介導(dǎo)激活G12/13蛋白，通過NF-κB途徑刺激VCAM-1和ICAM-1表達(dá)[22]。另外，巨噬細(xì)胞主要表達(dá)S1PR1和S1PR2，S1P顯著上調(diào)Arg I的表達(dá)水平；而下調(diào)iNOS表達(dá)水平，減少LPS誘導(dǎo)的TNF-α、MCP-1和IL-12的表達(dá)水平，這一作用主要由S1PR1介導(dǎo)[23]。S1PR1通過PI3K/Akt/eNOS信號(hào)通路抑制白細(xì)胞黏附聚集到內(nèi)皮，進(jìn)而抑制血管炎癥反應(yīng)、平滑肌細(xì)胞增殖等，提示S1PR1在抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[24]。

1.4 心肌保護(hù)和血管發(fā)生作用

心肌缺血/再灌注損傷是臨床上缺血性心臟病、休克、心臟移植及體外循環(huán)心血管手術(shù)等各種疾病和治療過程中常見的病理?yè)p傷。在缺血低氧環(huán)境下，心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡是心肌缺血缺氧損傷的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧環(huán)境心肌細(xì)胞中加入S1P后可增加心肌細(xì)胞的存活，S1P可通過激活蛋白激酶C（PKC）及線粒體上KATP離子通道途徑發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用[25]。心臟S1P水平與心臟保護(hù)作用密切相關(guān)，應(yīng)用S1PR1激動(dòng)劑SEW2871和S1PR1/3激動(dòng)劑FTY720在心肌缺血-再灌注損傷過程中，對(duì)缺血心肌發(fā)揮不同的保護(hù)作用[26]。腫瘤壞死因子α（TNF-α）預(yù)處理在心肌缺血預(yù)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭杏行呐K保護(hù)作用，可減少心肌梗死面積和改善心肌梗死后心肌收縮功能，近來研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α是通過提高SPK活性，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)S1P增加而實(shí)現(xiàn)其心臟保護(hù)作用。在大鼠缺血/再灌注損傷實(shí)驗(yàn)中，外源性S1P可改善大鼠心臟功能，降低心肌損傷[27]。S1P保護(hù)心肌和增加血流的作用有望成為治療心肌梗死或缺血的新靶點(diǎn)。

血管發(fā)生在個(gè)體發(fā)育、心肌缺血/再灌注損傷及腫瘤生長(zhǎng)等病理過程中具有十分重要的意義。血管形成是由多種細(xì)胞因子、細(xì)胞參與的復(fù)雜過程，其中心環(huán)節(jié)是血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、黏附、分化及管腔形成。研究證明S1P直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)與微血管的形成。S1P參與了血管壁細(xì)胞的增殖，促成了血管壁的增厚，是內(nèi)皮細(xì)胞的全能趨化因子，其促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的能力甚至比血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子還要強(qiáng)。研究顯示，S1P通過激活內(nèi)皮細(xì)胞S1PR1和S1PR3調(diào)節(jié)血管發(fā)生，并通過Ras/ Raf/ERK信號(hào)通路誘導(dǎo)人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（HCEC）管腔形成[28]。

2 S1P信號(hào)通路相關(guān)藥物的研發(fā)

根據(jù)S1P的體內(nèi)合成及作用方式，主要有3種調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外S1P水平的策略：一是對(duì)S1P的受體進(jìn)行調(diào)控，如開發(fā)各S1P受體亞型的配體；二是在SPK1或SPK2層面對(duì)S1P水平進(jìn)行調(diào)控，如SPK1或SPK2的抑制劑開發(fā)[29]；還有就是開發(fā)直接靶向S1P的抗體。目前已有很多靶向于S1P信號(hào)通路的小分子化合物處在藥物研發(fā)的各個(gè)階段，目前研究比較深入的是S1PR1/3激動(dòng)劑FTY720。

2.1 S1PR選擇性配體

1990年，F(xiàn)ujita等[30]從中藥冬蟲夏草培養(yǎng)液中提取分離出一種鞘胺醇樣物質(zhì)——多球殼菌素，通過小鼠異源性混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)實(shí)驗(yàn)證明其具有免疫抑制活性，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾后得到化合物FTY720[31]。此后，研究人員發(fā)現(xiàn)FTY720是氨基醇類前藥，在體內(nèi)被鞘胺醇激酶2（SPK2）磷酸化生成活性磷酸酯[(S)-FTY720-P]。(S)-FTY720-P可通過激活S1PR1引發(fā)外周淋巴細(xì)胞發(fā)生歸巢作用而產(chǎn)生免疫抑制[32]。通過諾華制藥和田辺三菱制藥株式會(huì)社共同開發(fā)，F(xiàn)TY720已完成臨床研究，于2010年9月上市，用于治療多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS），成為新一代免疫抑制藥物[33]。研究發(fā)現(xiàn)FTY720能夠通過降低缺氧-復(fù)氧造成的心肌細(xì)胞凋亡[32]，從而起到心肌保護(hù)作用，這種作用由S1PR1、S1PR3及Gi蛋白共同介導(dǎo)[34]。FTY720能夠降低高血脂癥引起的動(dòng)脈粥樣硬化，在Apoe-/-小鼠模型中連續(xù)進(jìn)行FTY720給藥4周后，能夠顯著降低高脂飼料造成的動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣病變面積、單核細(xì)胞趨化蛋白水平顯著降低[35]。Nofer等[36]對(duì)低密度脂蛋白受體敲除（LDLR-/-）小鼠每周腹腔給予3次FTY720，發(fā)現(xiàn)血漿中40%的FTY720與HDL相結(jié)合，能夠有效降低高脂飼料導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化形成和壞死。

由于對(duì)S1P受體認(rèn)識(shí)不夠深入，早期人們主要致力于S1PR全激動(dòng)劑的研究，隨著對(duì)天然配體S1P的深入探索，研究人員逐漸發(fā)現(xiàn)S1PR全激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致很多副作用。各S1PR亞型的生物學(xué)功能進(jìn)一步引起了人們的興趣。尋找S1PR各亞型選擇性化合物，研究其與S1P受體的相互作用成為目前研究的熱點(diǎn)，針對(duì)不同亞型受體激動(dòng)劑的研究不僅有利于幫助人們更深入認(rèn)識(shí)該受體的生物學(xué)功能，也能為相關(guān)疾病提供新的治療策略，有助于提高療效，降低副作用。

2004年，研究人員通過FLIPR高通量篩選設(shè)備和鈣流檢測(cè)試劑盒對(duì)化合物庫(kù)進(jìn)行篩選，獲得了S1PR1選擇性激動(dòng)劑SEW2871。在動(dòng)物模型中進(jìn)行的研究表明，SEW2871能夠保護(hù)腎臟因缺血再灌注造成的損傷[37]，減少中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和急性腎小管壞死[38]。S1PR2選擇性拮抗劑JTE013能夠抑制基底動(dòng)脈血管收縮，增強(qiáng)糖尿病小鼠的皮膚愈合能力[39]。

2.2 SPK1或SPK2的抑制劑開發(fā)

SPK1在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中有著十分重要的作用，臨床發(fā)現(xiàn)其在許多腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，包括肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、子宮癌、腎癌等[40]。最常使用的SPK抑制劑是鞘氨醇類似物，包括二甲基鞘氨醇（DMS）和二氫鞘氨醇（DHS）。這2種物質(zhì)可以有效抑制SPKl和SPK2。兩者均能抑制多種人類腫瘤（包括結(jié)腸癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌和肺癌）的生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。臨床前研究表明，DHS和DMS對(duì)腫瘤模型動(dòng)物均有顯著治療作用。由于SPKl與癌癥的密切關(guān)系，許多針對(duì)SPK1及其調(diào)節(jié)機(jī)制的藥物也隨之被發(fā)現(xiàn)，例如French等[41]發(fā)現(xiàn)了3種高選擇性的SPK1抑制劑，其可促使腫瘤細(xì)胞凋亡，在應(yīng)用化療藥物治療結(jié)腸癌的同時(shí)，加入SPK1抑制劑，可能會(huì)提高化療效果。另外，抑制SPK1的磷酸化及其向細(xì)胞膜的易位作用，可能是對(duì)抗惡性腫瘤的一種新手段。隨著對(duì)于SPK1的研究不斷深入，必將有越來越多針對(duì)SPK1的藥物出現(xiàn)。

2.3 靶向S1P的抗體

Sonepcizumab與Sphingomab是S1P抗體[42]，可調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，是強(qiáng)效的促血管新生因子，可調(diào)控血管滲透性，促進(jìn)炎性及趨化因子MCP-1、IL-6、IL-8等的分泌，促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖作用和組織纖維化作用，用于進(jìn)展性非新生血管性老年性黃斑變性的治療和補(bǔ)充治療。

3 結(jié)語

盡管S1P的生物學(xué)功能及其作用機(jī)制已經(jīng)部分得到證實(shí)，但其在人類健康與疾病方面作用的研究尚處于起步階段。S1P在不同細(xì)胞類型和病理生理狀態(tài)下通過哪些受體發(fā)揮疾病治療作用，在不同生理、病理狀態(tài)下發(fā)揮作用的S1P受體及信號(hào)通路是否變化，同一S1P受體功能是否存在多樣性，對(duì)于這些問題的探索和研究將使人們對(duì)S1P生物學(xué)意義及其致病機(jī)制有更深了解，將為人類防治疾病提供新思路和契機(jī)?？傊?，我們對(duì)S1P的探索還需要進(jìn)一步深入，但可以相信，隨著研究的推進(jìn)，人們將會(huì)更加全面準(zhǔn)確地認(rèn)識(shí)到S1P信號(hào)通路的復(fù)雜性和多樣性，為人類健康的促進(jìn)和疾病的預(yù)防診療提供新的靶點(diǎn)和治療策略。

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Sphingosine-1-phosphate Signaling Pathway: a Novel Therapeutic Target for Cardiovascular Diseases

SUN Lixin1,3, MEI Huifang1,2, LI Han1,2, ZHANG Luyong1,3
( 1. Jiangsu Key Laboratory of Drug Screening, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Jiangsu Center for Pharmacodynamics Research and Evaluation, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 3. Key Laboratory of Drug Quality Control and Pharmacovigilance, China Pharmaceutical University, Ministry of Education, Nanjing 210009, China)

Sphingosine-1-phosphate (S1P) is a pleiotropic lipid metabolite that has been shown to regulate proliferation, regeneration and migration of cells, moving of intracellular calcium ions, expression of adhesion molecules, as well as activation of mononuclear cell adhering to endothelial cells. It plays important roles in vascular physiological regeneration and atherosclerotic plaque development. The level of S1P in highdensity lipoproteins (HDL) is the highest of those in all lipoproteins. S1P can participate in regulating the effects of anti-oxidation, antithrombotic and anti-infammatory for HDL, which is closely related to S1P biofunctions such as angiogenesis, endothelial protection, inhibition of smooth muscle cell migration, and the protection of myocardial ischemia-reperfusion injury. The research progress in roles of S1P signaling pathway in the cardiovascular system and the related drugs targeting S1P pathway has been reviewed in this paper, so as to provide references for future research.

sphingosine-1-phosphate; cardiovascular diseases; S1P receptor; FTY720

R966

A

1001-5094（2014）12-0886-06

接受日期：2014-10-02

項(xiàng)目資助：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.81274146，No.81102887）

*通訊作者：張陸勇，教授，博士生導(dǎo)師；

研究方向：藥物篩選，分子毒理學(xué)與藥理學(xué)；

Tel：025-83271023；E-mail：lyzhang@cpu.edu.cn