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        急性痛風性關節(jié)炎的規(guī)范化治療

        2014-03-11 06:46:25袁艷平綜述李長貴審校
        醫(yī)學綜述 2014年21期
        關鍵詞:秋水仙堿痛風性痛風

        袁艷平(綜述),李長貴(審校)

        (1.成武縣人民醫(yī)院內分泌科,山東 成武274200; 2.青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院內分泌及代謝病科,山東 青島266003)

        急性痛風性關節(jié)炎是關節(jié)腔尿酸鹽濃度的急劇變化,導致尿酸鹽微晶體的形成,滑膜內皮細胞的活化,促使單核巨噬細胞的黏附和滲出,吞噬尿酸鹽微晶體后分泌炎性因子誘發(fā)的免疫反應[1]。典型發(fā)作一般多起病急驟,常于午夜足痛驚醒,其疼痛性質呈刀割、咬噬樣,關節(jié)及周圍組織紅、腫、熱、痛。其發(fā)病率呈逐年上升趨勢,并且與高血壓、高脂血癥、動脈硬化、肥胖、胰島素抵抗的發(fā)生密切相關[2]。痛風性關節(jié)炎的急性發(fā)作常常給患者帶來巨大的身心痛苦,而其慢性痛風性關節(jié)炎反復發(fā)作,常常導致骨和軟骨的破壞,急性痛風性關節(jié)炎的規(guī)范治療是改善預后的關鍵。

        1 一般治療

        1.1臥床休息 急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作時患者需絕對臥床休息,抬高患肢,以促進局部的血液循環(huán),另外還需關節(jié)制動,注意保暖。一般應休息72 h至關節(jié)疼痛緩解后才可開始活動。

        1.2去除誘因、堿化尿液 受累、受傷、受寒、暴飲暴食及情緒波動是誘發(fā)急性痛風發(fā)作的重要誘因,去除誘發(fā)因素,加強患者的心理疏導,對此病要有一個正確的態(tài)度和認識。同時堿化尿液,使患者尿液pH最好保持在6.5~6.8,這樣不僅可以防止尿酸結晶,而且可使已形成的尿酸鹽結石溶解。服用碳酸氫鈉需注意的是,在服用過程中要復查尿液pH,尿液pH>7.0易形成草酸鈣及其他類結石[3]??擅咳战o予碳酸氫鈉(小蘇打)3 g,分3次口服。

        1.3飲食治療 人體內尿酸由內源性和外源性兩種來源,外源性約占20%[4]??刂骑嬍持械泥堰屎浚詼p少外源性嘌呤的來源,飲食治療是痛風治療的基礎療法。2012年美國風濕病學會在痛風管理指南飲食建議中把食物分為避免食用、限制食用、鼓勵食用三類,避免食用是富含嘌呤的動物內臟、果糖含量高的甜食、飲料和汽水,痛風發(fā)作期間要避免飲酒,非發(fā)作期間也要嚴格限酒;限制食用牛肉、羊肉、豬肉、嘌呤含量高的海鮮(沙丁魚和貝殼類),食鹽和啤酒;鼓勵食用的是低脂乳類和蔬菜、水果。李鑫德等[5]研究發(fā)現,高嘌呤飲食和飲酒是急性痛風發(fā)作的前兩位誘因,戒除飲酒是飲食治療的關鍵。呂玉先[6]的研究中,給予50例痛風急性發(fā)作患者低熱量、低脂肪、低嘌呤、大量飲水的飲食譜,臨床癥狀得到控制和血尿酸水平顯著下降。正確飲食有利于急性痛風患者的治療,避免急性發(fā)作期的延長;減少抗尿酸藥的應用,從而減少其不良反應。

        2 鎮(zhèn)痛抗炎藥物的使用

        急性痛風發(fā)作24 h內開始藥物治療,用藥方案要根據患者病情嚴重程度及累及關節(jié)的部位及數量而變化。對于慢性痛風患者,降尿酸藥物需要持續(xù)服用,非甾體消炎藥(non-steroid antiinflammatory drug,NSAID)、糖皮質激素和秋水仙堿是痛風急性發(fā)作期的一線推薦用藥[7]。

        2.1秋水仙堿 秋水仙堿為治療急性痛風性關節(jié)炎的特效藥物,通過與微管蛋白結合,阻止微管形成,還能抑制酪氨酸的磷酸化和白三烯B4的產生,從而達到消炎止痛目的。該藥不能降低血尿酸水平,也不增加尿酸排泄[8],應及早使用,大部分患者于用藥后24 h內疼痛可明顯緩解。需要指出的是秋水仙堿治療劑量與中毒劑量十分接近,除胃腸道反應外,可有白細胞減少、再生障礙性貧血、肝細胞損害、脫發(fā)等不良反應,有肝、腎功能不全者慎用。傳統(tǒng)的大劑量秋水仙堿(12 h內給藥劑量>4 mg)給藥,由于該藥的毒性作用患者往往不能耐受。Terkeltaub等[9]研究發(fā)現,口服大小不同劑量的秋水仙堿兩組患者在服后4~6 h最高血藥濃度相近,均>6 μg/L,并發(fā)現當血藥濃度達6 μg/L時能明顯減少早期痛風患者關節(jié)的疼痛,再增加秋水仙堿的劑量,只能增加其不良反應而治療作用不增加。采取小劑量秋水仙堿也能取得較好的療效[10]。施桂英[11]指出,以秋水仙堿治療急性痛風發(fā)作時劑量為0.5 mg,每日3次,對許多患者有效,特別是有腎臟損傷者,當腎小球濾過率<10 mL/min時,肝功能不全或膽管阻塞者應避免應用該品。

        2.2NSAID 這類藥物是治療急性痛風的有效藥物,其作用機制主要是抑制環(huán)加氧酶活性而發(fā)揮抗炎作用,抗炎作用主要是抑制環(huán)加氧酶2實現,而抑制環(huán)加氧酶1則出現胃腸道等不良反應。近年來研制出選擇性NSAID,可明顯減少不良反應。對于無并發(fā)癥的輕型急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作的患者可首選NSAID,特別是不能耐受秋水仙堿的患者尤為適用。Schlesinger等[12]指出,痛風發(fā)作時要盡快選用一種NSAID治療,開始應用最大劑量持續(xù)2~3 d,癥狀緩解就減少劑量,超過90%的患者開始治療5~8 d后可達到完全恢復。常用的藥物有雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、塞來昔布等藥,但傳統(tǒng)的NSAID具有胃腸道毒性、肝腎功能損傷的不良反應,大大地降低了患者的依從性。選擇性NSAID胃腸道不良反應降低了50%[13],臨床療效不亞于非選擇性NSAID。其代表藥是依托考昔,由于其止痛效果好,是目前唯一已經被證實能有效治療痛風性關節(jié)炎的環(huán)加氧酶2抑制劑,在許多國家代替了傳統(tǒng)的NSAID[14]。近年來還發(fā)現,一些新的選擇性NSAID(如環(huán)加氧酶2抑制劑)具有明顯的心血管不良反應,這一點也是廣大醫(yī)師應該密切關注的[15]。NSAID與秋水仙堿合用可增強止痛效果。環(huán)加氧酶2聯(lián)合小劑量秋水仙堿治療痛風性關節(jié)炎的療效與單用大劑量秋水仙堿療效相當,且優(yōu)于單用環(huán)加氧酶2抑制劑治療,且不良反應明顯降低,大大地提高了患者的依從性[16]。

        2.3糖皮質激素 該類藥物在痛風性關節(jié)炎的急性炎癥早期可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應等,從而可迅速改善紅、腫、熱、痛等癥狀,但如果長期使用會降低機體的防御能力,可誘發(fā)感染或致感染擴散,加重骨質疏松、血壓升高、糖耐量降低。對單個或兩個關節(jié)受累的急性痛風患者,關節(jié)腔內注射皮質類固醇可緩解癥狀,但口服用藥一般只用于不能耐受秋水仙堿和NSAID或有相對禁忌證的多關節(jié)炎患者[17]。不推薦NSAID和糖皮質激素聯(lián)合應用,因為這兩類藥物聯(lián)合應用,胃腸道風險會疊加[7]。大量研究證實,口服小劑量潑尼松(10~20 mg/d)可以使90%的患者在24~48 h內癥狀緩解。3~7 d后減量或停用,療程不超過2周,過快減量易致反跳[18]。注射用劑型并不能提供更多益處,除非患者不能接受口服藥物。臨床上主要以該類藥物行關節(jié)腔局部治療,關節(jié)腔內注射甲潑尼龍,每個關節(jié)5~25 mg[19]。

        2.4其他藥物 多數痛風患者經上述藥物治療后能控制痛風的急性發(fā)作,但有部分晚期患者經上述治療仍無法控制發(fā)作,這時考慮生物制劑如抗腫瘤壞死因子α或抗白細胞介素1生物制劑,但使用前需排除感染(尤其是結核)、腫瘤和充血性心力衰竭等。2004年Tausche等[20]應用腫瘤壞死因子α受體融合蛋白(etanercept)成功治療1例復發(fā)性難治性嚴重痛風關節(jié)炎合并多發(fā)性痛風石患者。Fiehn等[21]對1例慢性痛風石性痛風伴腎淀粉樣變性腎功能不全及持續(xù)性關節(jié)炎患者,經常規(guī)治療無效后,改用英夫利昔(infliximab)治療,關節(jié)炎迅速得到控制。最近,Ghosh等[22]回顧性分析自2007年來對經標準抗炎止痛治療無效或不能耐受的26例難治性的痛風患者應用白細胞介素1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra)治療,67%的患者在24 h內癥狀能緩解,發(fā)病的第5日72.5%的患者關節(jié)疼痛消失,1例患者對此藥無反應,未發(fā)現不良反應。這說明應用白細胞介素1受體拮抗劑阿那白滯素治療難治性、病情復雜的急性痛風性關節(jié)炎是有效的、安全的。

        3 關節(jié)鏡的治療

        對于個別以大關節(jié)首發(fā)的痛風性關節(jié)炎早期準確診斷較困難。關節(jié)鏡在治療急性痛風性關節(jié)炎方面有著獨特的優(yōu)勢——能早期明確診斷[23]。關節(jié)鏡治療急性痛風性膝關節(jié)炎,臨床已證實有較好的療效且有確診的價值。其治療的主要機制是切除關節(jié)內反應增生的滑膜,通過大量鹽水的沖洗,清除關節(jié)內尿酸鹽結晶、炎性細胞和介質、關節(jié)軟骨磨損的碎屑等致痛因子,減輕關節(jié)內炎性反應,緩解疼痛,消除尿酸鹽結晶對關節(jié)軟骨的侵蝕和機械磨損,預防骨性關節(jié)炎的發(fā)生,起到藥物無法達到的治療效果[24]。但是,痛風性關節(jié)炎是一種全身性疾病,關節(jié)鏡手術雖然在急性期治療有很好的療效,但作為局部治療仍具有局限性,術后一定要配合系統(tǒng)規(guī)范的藥物治療和嚴格的飲食控制,有效降低血尿酸水平,才能獲得滿意的遠期效果[25]。

        4 中醫(yī)中藥

        近10年來,中醫(yī)藥治療痛風的報道越來越多,并取得一定的療效。如白虎加桂枝湯、白艾痛風靈顆粒、當歸拈痛湯等。外用藥方面如屬風濕熱型可以用如意金黃散、四黃消腫軟膏、雙柏膏等外敷;屬風寒濕型可以用武力拔寒散外敷;屬瘀血型則可以用化瘀散外敷[26]。

        5 控制血尿酸水平

        凡是每年發(fā)作兩次以上的急性痛風患者,在間歇期開始用降尿酸藥物治療最為經濟、合理。此外,痛風石痛風、影像學顯示侵蝕性關節(jié)炎、尿酸性腎病(尿酸鹽腎病、尿酸性腎病和尿酸結石)的患者都要降尿酸治療[27]。對于急性發(fā)作的痛風患者應用NSAID等控制癥狀治療2~3周后才開始加降尿酸藥治療,已服用降尿酸藥者出現急性痛風發(fā)作時不必停藥[28]。治療目標是將血尿酸降至357 μmol/L以下,降至297.5 μmol/L最為理想。小劑量別嘌醇(100 mg/d)為一線降尿酸藥,每2~5周增加一次劑量,直至尿酸達到治療水平[7]。臨床上采用小劑量遞增法,可避免大量尿酸鹽在腎小管及間質沉積引起急性尿酸性腎病,又可避免血尿酸水平急劇下降而誘發(fā)痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作,并有利于發(fā)現藥物的不良反應。新型降尿酸藥黃嘌呤氧化酶抑制劑非布索他對黃嘌呤氧化酶具有比別嘌呤更強的特異性抑制作用,適用于對別嘌呤過敏、耐受性差的患者、不宜使用促尿酸排泄藥物者或難治性痛風者[29]。如果尿酸水平頑固性增高,則可以考慮聯(lián)用黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌醇或非布索坦)和促進尿酸排泄的藥物(如丙磺舒)[30]。用藥期間應服用碳酸氫鈉堿化尿液,維持尿pH在6.5~6.8,特別是腎結石患者。在開始的降尿酸過程中,快速的尿酸下降,尿酸鹽重新分布,增加痛風的發(fā)作概率[31]。研究表明在降尿酸中痛風的第二次發(fā)作,可導致患者治療的不依從性[32]。為預防痛風發(fā)作降尿酸治療的同時使用小劑量NIASD或小劑量秋水仙堿(0.5 mg每日服用1次或2次),這兩種藥作為預防一線藥[33],治療目標為血尿酸水平降至357 μmol/L以下且患者無痛風發(fā)作后3~6個月[26]。

        6 急性痛風合并其他疾病的治療

        6.1痛風合并高血壓的治療 在痛風患者中高血壓的患病率為50%~60%,高尿酸血癥可導致血壓升高,高血壓又加重高尿酸血癥,因此在降壓藥的選擇上應考慮以下幾個方面:降壓效果、對痛風的影響、價格,綜合三方面的因素降壓藥選擇如下,首選氯沙坦類或氨氯地平類,因為氯沙坦通過抑制腎曲小管參與尿酸重吸收的陰離子交換的途徑來干擾尿酸鹽的轉運,小管液中尿酸重吸收減少,排泄增加。此外,氯沙坦還能堿化尿液增加尿酸在腎小管的分泌[34];5~10 mg/d的氨氯地平能明顯地降低腎移植后用環(huán)孢素誘發(fā)的高尿酸血癥的尿酸水平,這可能與其逆轉環(huán)孢素引起的腎血管收縮,增加腎小球濾過率有關[35]。次選血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物,盡量不選β受體拮抗藥,避免選用利尿劑。

        6.2痛風合并高血脂的治療 痛風患者中的高血脂患病率為75%~80%,如果患者是單純高甘油血脂癥,2007年歐洲風濕病聯(lián)盟對痛風治療的建議首選非諾貝特類,如非諾貝特、吉非貝特等,這類藥有降尿酸的作用[36];單純高膽固醇血癥,首選辛伐他汀類(如辛伐他汀片)[37],盡量不選用洛伐他汀類(如普伐他汀),這類藥可引起尿酸升高,可以選用阿托伐他汀。

        6.3痛風合并糖尿病的治療 在痛風患者中糖尿病的患病率可達20%~30%,而且痛風病史越長,糖尿病患病率越高。研究顯示,尿酸鹽主要通過尿酸鹽晶體在胰島沉積,損傷胰島β細胞,減少胰島素的分泌及外周組織胰島素抵抗來干擾糖代謝。理論上,在治療中應補充胰島素或增加周圍組織對胰島素的敏感性,但胰島素制劑和胰島素促泌劑均有升高血尿酸作用,胰島素能刺激腎臟對尿酸的重吸收,使尿尿酸排泄減少[38]。血尿酸升高動物研究結果顯示,胰島素增敏劑羅格列酮有明顯降尿酸作用及保護腎臟的作用[39],因此痛風合并糖尿病患者降糖治療應遵循以下原則:如果沒有禁忌證,首選胰島素增敏劑,次選雙胍類藥物,可選α糖苷酶抑制劑,盡量不選用胰島素促泌劑或胰島素。若選擇胰島素促泌劑可選擇格列美脲,該藥是所有促泌劑中胰外作用最強的,能明顯改善外周胰島素抵抗,降低內源性的胰島素的用量,間接降低血尿酸水平。該藥最好和雙胍類及增敏劑聯(lián)用[40],若選擇外源性胰島素,最好聯(lián)用雙胍類和胰島素增敏劑或α糖苷酶抑制劑,以減少胰島素的用量。

        6.4急性痛風合并腎病 痛風病史在10年以上的患者幾乎100%的腎臟受累,并逐漸進入慢性腎功能不全期。由于抗痛風的藥物對腎功能有損傷作用,在選擇藥物時,根據腎病分期及藥物作用特點進行用藥,腎功能不全的患者發(fā)作急性痛風時,不宜選用秋水仙堿或NSAID,以免加快腎功能惡化,而應選用糖皮質激素或促皮質激素[7]。

        急性痛風性關節(jié)炎的發(fā)作、痛風石沉積、慢性關節(jié)炎和關節(jié)畸形,及功能障礙、腎實質退行性病變甚至尿毒癥,給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔,在應用藥物治療的同時,要做好痛風急性發(fā)作預防工作。而且要防治與痛風相關的疾病,如肥胖癥、高脂血癥、高血壓、糖尿病,動脈硬化、冠心病、尿路感染、腎衰竭等。

        7 結 語

        目前痛風仍是全球難以根治的疾病之一,基于對痛風發(fā)病機制和各種藥物了解的局限性,必須尋求一種更理想的治療方案,治療痛風急性發(fā)作的藥物比較多,根據患者臨床特點、合并癥及經濟狀況進行選擇,從多個環(huán)節(jié)對急性痛風性關節(jié)炎進行預防和治療,因人施治,正確規(guī)范的治療,改善患者病情,減輕身心痛苦,達到滿意效果。

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